CC BY
10
50 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
полученных производных в водных средах. Кроме того, аминометильный заместитель с дополнительной аминогруппой существенно увеличивает аффинность производного гелиомицина к дуплексу ДНК.
О.Е. Насакин, В.В. Давыдова, М.А. Марьясов, Е.С. Илларионова, А.В. Еремкин, В.П. Шевердов, П.И. Федоров НОВАЯ ФАРМАКОФОРНАЯ ГРУППИРОВКА В СИНТЕЗЕ ЛЕКАРСТВ-ЦИТОСТАТИКОВ
ФГБОУВО ЧТУ им. И.Н. Ульянова, Чебоксары, Республика Чувашия, Россия
Введение. Известно, что каждый 3-й мужчина и каждая 4-я женщина из живущих на Земле в течение жизни заболеют раком (так, только в 2017 г. >17 млн заболели и 8 млн человек умерли). В связи с этим проблема этих заболеваний — вопрос выживания человечества в целом на планете.
Цель исследования. Существующие на сегодня лекарства имеют различные фармакофорные группы, треть из них ал-килирующие. Их объединяет то, что они чрезвычайно токсичны, многие канцеро- и тератогенны. Мы предлагаем аналоги природных соединений, содержащих цианогруппы (их синтезируют более 3000 растений), — цианогенные гли-козиды. Целью нашего исследования является создание ци-аноалкилаторов.
Материалы и методы. В качестве цианирующего агента наиболее удобным является хорошо изученный нами тетрацианоэтилен (ТЦЭ). Испытания цитостатической активности проводили в Национальном институте онкологии (NCI) (штат Мэриленд, США) на 66 чистых линиях клеток рака.
Результаты. ТЦЭ легко и быстро взаимодействует с разнообразными органическими соединениями и часто с высокими и количественными выходами позволяет получать полицианоорганические (часто с тетрацианоэтиле-ном) соединения. Таким образом, нами впервые получены цианосубстанции — аналоги природных: трициановинильные производные замещенных р-ментан-8-олов и о-цименолов, 3-(^-гидразогидразоно)метил)циклобутан-1,1,2,2-тетра-карбонитрилы, 3((2R-гидразоно)метил)-6-метилцикло-гес-4-ен-1,1,2,2-тетракарбонитрилы, 1,1,2,2-тетрациано-циклопентаны, 1,3,5-триарил-2,4-диазапентан-1,4-диены, трицианобициклоимины, цианопираны и цианотетраги-дропиридины. Испытания антипролиферативной активности соединений в концентрации 10-5 моль по программе One-Dose Screen проведены на клетках, полученных из опухолей легких, толстой кишки, мозга, яичников, почек, предстательной железы, молочной железы, а также лейкемии и меланомы человека. Среднее значение ингибирова-ния данных линий составляет 88,4 %, максимальное — 95,4 % (SR).
Заключение. Полицианоорганические фрагменты в органических молекулах являются принципиально новыми фармакофорами в химии лекарств-цитостатиков.
Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 15-13-10029.
О.Е. Насакин, В.В. Давыдова, М.А. Марьясов, Е.С. Илларионова, А.В. Еремкин, В.П. Шевердов, П.И. Федоров НАНОТРУБКИ И НАНОАЛМАЗЫ - ПЕРЕНОСЧИКИ ЦИАНООРГАНИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ
ФГБОУВО ЧТУ им. И.Н. Ульянова, Чебоксары, Республика Чувашия, Россия
Введение. Наша группа в Чувашском государственном университете занимается созданием принципиально новых противоопухолевых препаратов алкилирующего действия — цианоалкилирующих соединений. Существующие алкилаторы разрушают ДНК и здоровых клеток, угнетают работу ряда органов человека. Прототипами создаваемых препаратов являются цианоалкилирующие соединения.
Цель исследования. Создание циансодержащих (поли-цианосодержащих) субстанций, иммобилизованных на углеродных нанотрубках (НТ) и наноалмазах (НА) с целью снижения нагрузки.
Материалы и методы. В качестве цианирующего агента наиболее удобным является хорошо изученный нами тетрацианоэтилен (ТЦЭ). В качестве наноносителей использовали коммерчески доступные НТ и НА. Испытания цитостатической активности проводили в Национальном институте онкологии (NCI) (штат Мэриленд, США) на 66 чистых линиях клеток рака.
Результаты. Углеродные наноструктуры (УН) НТ и НА являются одними из основных претендентов на роль «идеальных» носителей для систем доставки лекарственных веществ (ЛВ), биологически активных веществ (БАВ), так как их поверхность можно направленно функционализи-ровать для ковалентной или адсорбционной иммобилизации БАВ и ЛВ. Они могут пассивно проникать через мембраны различных типов клеток. Закрепление препаратов составляет 6—10 % от массы носителей. Испытания на чистых линиях клеток опухолей проводили в NCI (США), некоторых образцов — в НОЦ фармацевтики Казанского федерального университета. Были испытаны следующие субстанции: замещенные 1,1,2,2-тетрацианоциклобутаны, 1,1,2,2-тетрацианоциклогексены, 1,1,2,2-тетрацианоцикло-пентаны, 1,3,5-триарил-2,4-диазапентан-1,4-диены, три-цианобициклоимины, цианопираны и цианотетрагидро-пиридины, трициановиниловые эфиры природных спиртов. Результаты испытаний показывают, что при иммобилизации 5—8 % на поверхности УН (снижение концентрации действующих веществ в 20 раз) активность субстанций увеличивается в 3 раза.
Заключение. Закрепление субстанций цитостатиков на УН — чрезвычайно перспективный прием, позволяющий снизить стоимость курсов лечения в 20 раз с пролонгированным увеличением эффективности цианоорганических субстанций.
Работа выполнена при поддержке гранта РНФ
№ 15-13-10029.
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
51
М.Е. Неганова, А.В. Семаков, Е.Ф. Шевцова, С.Г. Клочков СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ АНАЛОГОВ ПРИРОДНЫХ АЛАНТОЛАКТОНОВ С ТРАНСФОРМИРОВАННЫМ УГЛЕРОДНЫМ СКЕЛЕТОМ С ЦЕЛЬЮ ПОИСКА ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ АГЕНТОВ ФГБУНИФАВ РАН, Черноголовка, Московская область, Россия
Введение. По данным ВОЗ, с каждым годом увеличивается смертность от онкологических заболеваний. Сложность подбора способов адекватного лечения в данном случае определяется большим разнообразием патогенеза и этиологии опухолей, их развитием и симптоматикой. Поэтому в настоящее время поиск новых эффективных лекарственных препаратов для фармакологической коррекции онкологических заболеваний остается особо актуальной проблемой. Окислительный стресс и активация перекисного окисления играют важную роль в механизме элиминации опухолевых клеток, инициируя их гибель по механизму апоптоза. Для сесквитерпеновых лактонов характерен широкий спектр биологической активности, в том числе способность модулировать окислительно-восстановительные процессы в клетке.
Цель исследования. Синтез и изучение биологической активности аналогов природных алантолактонов с трансформированным углеродным скелетом, включая исследование влияния тестируемых соединений на процесс пере-кисного окисления липидов (ПОЛ) гомогената мозга крыс, с целью поиска потенциальных противоопухолевых агентов с проапоптотическим механизмом действия.
Материалы и методы. В качестве исходных сесквитер-пеновых лактонов для синтеза их аналогов использовали аланто- и изоалантолактоны, выделенные из растения девясил высокий (Inula helenium L.). Применяли методы кислотной изомеризации, перелактонизации, введения новых функциональных групп. Для приготовления гомогената мозга крыс в биологических экспериментах использовали самцов нелинейных беспородных крыс с массой тела 200— 220 г. Все манипуляции с животными проводились в соответствии с решениями комиссии по биоэтике ИФАВ РАН. Работа выполнялась на оборудовании Центра коллективного пользования ИФАВ РАН. Для оценки действия исследуемых веществ на ПОЛ гомогената мозга крыс, спонтанное и инициируемое ионами Fe (II), был применен модифицированный вариант ТБК-теста в плашечном формате. Измерения оптической плотности проводили на плашечном ридере Victor 3 (Perkin Elmer, Германия) при 540 нм.
Результаты. В ходе данной работы был синтезирован ряд аналогов природных алантолактонов с трансформированным углеродным скелетом (>30 соединений), включая соединения с диеноновой системой, перегруппированные эремофиланолиды и другие. При изучении влияния тестируемых соединений на ПОЛ гомогената мозга крыс, инициируемое ионами Fe (II), было показано, что лактоны SL-1, SL-7, SL-33 и SL-56a проявляют прооксидантный эффект, стимулируя ПОЛ более чем на 20 % относительно контроля. Схожая картина наблюдалась и при спонтанном ПОЛ. Активация окислительных процессов может рассматриваться как один
из механизмов цитотоксического действия эффективных онколитиков.
Заключение. Таким образом, исследованные сесквитер-пеновые лактоны, проявляющие прооксидантную, про-апоптотическую активность, могут быть использованы в качестве основы для создания потенциальных противоопухолевых препаратов.
Работа выполнена
при финансовой поддержке гранта РНФ№ 17-73-10461.
М.В. Нехорошев, Р.Г. Геворгиз, С.Н. Железнова СПИРУЛИНА - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ИСТОЧНИК ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
ФГБУНИМБИ, Севастополь, Крым, Россия
Введение. Спирулина — один из самых распространенных объектов современной альготехнологии. Ежегодно в различных странах мира получают урожай спирулины, исчисляемый тоннами. Особый интерес биомасса спирулины представляет как источник ряда биологически активных соединений. Так, показано, что при ежедневном употреблении 1 г сухой спирулины в течение 12 мес у больных раком гортани наблюдалась 45 % регрессия опухоли. Высокий терапевтический эффект, вероятно, связан с наличием таких соединений, как фикобилипротеины и кароти-ноиды.
Цель исследования. Разработка технологии получения порошка с высоким содержанием фикобилипротеинов, а также комплекса каротиноидов, состоящего из миксок-сантофилла и осцилоксантина.
Материалы и методы. Цианобактерии Arthrospira (Spi-rulina) platensis культивировали в интенсивном квазинепрерывном режиме на питательной среде Заррука. Спирулину выращивали в фотобиореакторе типа «бассейн», глубина суспензии 10—12 см, рабочий объем суспензии 550 л. Источник освещения — лампы ДРЛ700, которые на поверхности суспензии давали 7 клк (28 Вт/м2). Для извлечения фикобилипротеинов использовали метод горячей экстракции. Для получения комплекса каротиноидов липидный экстракт разбавляли водой и выдерживали 3 сут при t = 5 °C. После образования комплекса каротиноидов на границе фаз полученный комплекс фильтровали и промывали хлороформом. Каротиноиды идентифицировали методами HPLC, NMR и масс-спектрометрии.
Результаты. По результатам наших экспериментов была получена биомасса спирулины с 15 % содержанием фи-кобилипротеинов. При извлечении фикобилипротеинов был получен порошок синего цвета, содержащий 18 % С-фикоцианина. Выделенный нами каротиноидный комплекс состоял только из миксоксантофилла, осцилоксанти-на и белка. В комплексе миксоксантофилл и осцилоксантин находятся в соотношении 7 : 3. По данным японских исследователей, из 55 видов природных каротиноидов мик-соксантофилл и осцилоксантин входят в лидирующую группу каротиноидов с высокой цитотоксичностью по отношению к клеткам Raji.
Заключение. Разработанные нами методы позволяют в промышленных масштабах на базе существующих предприятий по производству спирулины получать продукты с высоким содержанием соединений, обладающих
