N-(2-аминопурин-6-ил)-производные аминокислот - синтетическая платформа для создания новых противоопухолевых препаратов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



I16 ТЕЗИСЫ МАТЕРИАЛЫ БЕЛОРУССКО-РОССИЙСКОЙ...

А.А. Вартанян

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ВАСКУЛОГЕННОЙ МИМИКРИИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Задачи исследования. Формирование высокоструктурированных васкулярных каналов из опухолевых клеток в отсутствие эндотелиальных клеток и фибробластов, ограниченных базальной мембраной, или васкулогенная мимикрия, сегодня рассматривается как дополнительная система кровоснабжения опухоли. Васкулогенная мимикрия присутствует практически во всех злокачественных новообразованиях, и ее наличие коррелирует с риском метастазирования и плохим клиническим прогнозом. Целью данной работы явилось исследование механизмов феномена васкулогенной мимикрии.

Материалы и методы. В работе использованы следующие методы: анализ динамики роста ксенографтов в бестимусных мышах, иммуногистохимический анализ срезов опухолевых тканей, определение сосудистой плотности опухоли, иммуноцитохимический анализ, тест на миграцию опухолевых клеток, качественное и количественное определение апоптотических клеток, определение концентрации активных форм кислорода, электрофорез, вестерн блот, нокдаун гена с помощью трансфекции клеток siRNA

Результаты. Суммированы молекулярные характеристики опухолевой клетки, позволяющие ей формировать васкулярные каналы в опухоли и механизмы инициации формирования каналов васкулогенной мимикрии. Также представлены экспериментальные данные, подтверждающие статус васкулогенной мимикрии в условиях блокирования ангиогенеза. Обсуждается значение указанного феномена в диагностике опухолей и в прогнозировании безрецидивного течения болезни.

Выводы. Васкулогенная мимикрия является неблагоприятным прогностическим фактором и, видимо, может быть индуцирована самим терапевтическим воздействием. Для повышения эффективности лечения злокачественных новообразований необходимым становится комбинирование антиангиогенных препаратов с ингибиторами васкулогенной мимикрии.

А.Ю. Вигоров, Д.А. Груздев, А.А. Меньшикова, А.М. Дёмин, Г.Л. Левит, В.П. Краснов, В.Н. Чарушин ]Ч-(2-АМИНОПУРИН-6-ИЛ)-ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ - СИНТЕТИЧЕСКАЯ ПЛАТФОРМА ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ

Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, Екатеринбург ca@ios.uran.ru

Введение. Получение новых модифицированных нуклеозидов, обладающих хорошей биодоступностью, высокой специфичностью и селективной цитотоксичностью, является на сегодняшний день весьма актуальным. Важным методом модификации пуриновых нуклеозидов является замещение галогена в 6-галогензамещённых пуринах.

Задача исследования. Изучение взаимодействия N2-защищённых 2-амино-6-хлорпуринов с С-защищёнными аминокислотами: поиск оптимальных реагентов и условий синтеза новых пр6оизводных пурина, включающих аминокислотный фрагмент, присоединенный через атом азота к положению С6 пуриновой системы.

Материалы и методы. Исходя из коммерчески доступного 2-амино-6-хлорпурина, синтезированы

N2

-формил,

N2-ацетил, N2-трифторацетил, N2- и N -трет-бутилоксикарбонил-2-амино-6-хлорпурины. Кроме того, получены 6-(1-азониа-4-азабицикло[2.2.2]окт-1)-ил-замещённые производные 2-аминопурина и 2-ацетиламинопурина, а также 2-ацетиламино-6-тозилоксипурин. На примере взаимодействия трет -бутилового эфира L-фенилаланина с указанными соединениями показано, что 2-ацетиламино-6-хлорпурин является оптимальным субстратом для проведения реакций с N-нуклеофилами. Получены производные 2-ацетиламино-6-хлорпурина, несущие в положении 6 фрагменты трет-бутиловых эфиров глицина, L-аланина, L-пролина, L- и D-валина и L-аспарагиновой кислоты. Удаление защитных групп трет-бутиловых эфиров ^(2-ацетиламинопурин-6-ил)аминокислот приводило к свободным ^(2-аминопурин-6-ил)аминокислотам. Исследуется противоопухолевая активность полученных соединений в опытах in vitro.

Результаты и выводы. Разработаны методы синтеза и впервые получены ^(2-амино-9№пурин-6-ил)аминокислоты - перспективные субстраты для получения на их основе нуклеозидов, обладающих противоопухолевой активностью.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты 12-03-33029 молавед и 12-03-31614 мол_а), УрО РАН (проект 12-П-3-1030), а также в рамках Государственной программы поддержки ведущих научных школ (грант НШ 5505.2012.3).

№ 2/том 12/2013

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ