ТЕЗИСЫ
МАТЕРИАЛЫ XI ВСЕРОССИЙСКОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ..
11
А.Ю. Вигоров, А.А. Меньшикова, Д.А. Груздев, Г.Л. Левит, В.П. Краснов СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ С(6)-ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОПУРИНА,
СОДЕРЖАЩИХ В СВОЕЙ СТРУКТУРЕ АМИНОКИСЛОТНЫЙ ФРАГМЕНТ -ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ И ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ
Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, Екатеринбург
В настоящее время большое внимание уделяется синтезу и исследованию аналогов нуклеозидов, среди которых найдены соединения, проявляющие противовирусную и противоопухолевую активность. Так, неларабин (2-амино-9-Р-Б-арабинофуранозил-6-метокси-9Н-пурин) применяется для лечения острых лимфобластных лейкозов - самых распространенных лейкозов в детском и юношеском возрасте.
Задача исследования. Разработка метода синтеза аналогов пуринового фрагмента неларабина, а именно С(6)-производных 2-амино-9Н-пурина, содержащих фрагменты аминокислот, присоединенных к атому С(6) остатка пурина через атом азота.
Материалы и методы. В качестве исходного соединения выбран коммерчески доступный 2-амино-6-хлорпурин. В предварительных экспериментах нами было установлено, что данное соединение в реакции с трет-бутиловым эфиром Б-валина не дает целевого продукта нуклеофильного замещения хлора, поэтому была осуществлена предварительная защита аминогруппы путем ацетилирования. Показано, что использование в качестве ^-нуклеофилов метиловых эфиров аминокислот (на примере метилового эфира Ь-фенилаланина) сопровождается образованием дикетопиперазина, поэтому были использованы трет-бутиловые эфиры аминокислот. Взаимодействие 2-ацетамидо-6-хлорпурина с трет-бутиловыми эфирами Б-валина, глицина, Ь-аланина, Ь-фенилаланина и Ь-пролина при нагревании в диметилацетамиде в присутствии триэтиламина при 100 °С в течение 12 ч приводило к соответствующим трет-бутиловым эфирам N-(2-ацетамидо-9Н-пурин-6-ил)аминокислот. Последующий щелочной гидролиз действием 1 М №ОН при нагревании приводил к удалению С- и ^-защитных групп.
Результаты и выводы. Разработаны методы синтеза и впервые получены ^-(2-амино-9Я-пурин-6-ил)аминокислоты - новые С(6)-производные 2-аминопурина, которые далее предполагается использовать для синтеза аналогов противоопухолевого препарата неларабин.
Работа выполнена при финансовой поддержке УрО РАН (проект 12-П-3-1030), а также в рамках Государственной программы поддержки ведущих научных школ (грант НШ 5505.2012.3).
Е.В. Возняковская, И.Д. Трещалин, Д.А. Бодягин, Л.Н. Лысенкова, М.Н. Преображенская, Э.Р. Переверзева ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ И ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ АЗИДООЛИГОМИЦИНА -НОВОГО ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДНОГО МАКРОЛИДНОГО АНТИБИОТИКА ОЛИГОМИЦИНА А
ФГБУ «НИИНА» РАМН, Москва
Задачи исследования. В настоящее время наиболее эффективным направлением поиска новых подходов к химиотерапии онкологических заболеваний признано блокирование мишеней, жизненно важных для опухолевых клеток. В ФГБУ «НИИНА» РАМН было синтезировано новое соединение азидоолигоми-цин, мишенью которого является FqFj АТФсинтаза митохондрий. Задачей настоящего исследования явилось изучение его острой токсичности и противоопухолевой активности in vivo.
Материалы и методы. Опыты проведены на мышах B6D2Fj самцах массой тела 20 - 22 грамма. При изучении острой токсичности по методу Литчфилда и Уилкоксона соединение в виде 10% раствора (растворитель 0,9% р-р хлорида натрия, содержащий 4,5% TWEEN 80) вводили внутривенно в различных дозах. Дозы, характеризующие токсичность рассчитывали при помощи компьютерной программы «StatPlus 2006». Лимфолейкоз Р388 перевивали внутрибрюшинно по 1 млн клеток на мышь. Меланому В -16 перевивали под кожу бока по 1 млн клеток на мышь. Препарат вводили мышам однократно внутривенно в дозах 0,25 и 0,5 мг/кг или внутрибрюшинно пятикратно ежедневно в дозах 0,1 и 0,2 мг/кг. Противоопухолевый эффект оценивали по увеличению продолжительности жизни животных (УПЖ%) или по торможению роста опухоли (ТРО%).
Результаты. Расчётные дозы соединения, характеризующие токсичность, составили: ЛД^0 = 1,39 (1,0^1,79) мг/кг; МПД = 0,68 (0,62^0,75) мг/кг. Показано, что соединение, примененное внутривенно однократно в дозах 0,25 и 0,5 мг/кг, вызывает достоверное увеличение продолжительности жизни животных с лимфолейкозом Р388 (УПЖ = 31%). При ежедневном пятикратном применении соединения в разовых дозах 0,1 и 0,2 мг/кг УПЖ составило соответственно 35% и 67%. Достоверное торможение роста меланомы мышей В-16 было получено при введении соединения в дозе 0,1 мг/кг пятикратно с интервалом 24 ч. ТРО составляло от 54 до б6%.
Выводы. Азидоолигомицин обладает противоопухолевой активностью в отношении как асцитной, так и солидной опухолей. Выявленная противоопухолевая активность позволяет передать препарат на дальнейшие этапы предклинического изучения.
№ 2/том 11/2012
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ