CC BY
27
Огляд
Review
НИРКИ
ПОЧКИ KIDNEYS
УДК 616.61-08-089.843:576.7 DOI: https://doi.org/10.22141/2307-1257.9A.2020.218239
Вороняк О.С. ©, Зограб'ян Р.О.
Нацюнальний нститутюрургп та трансплантологи 'мен О.О. Шалимова, м. Кив, Украна
Можливють використання стовбурових кл^ин при трансплантацм нирки: експериментальнi дослiдження (огляд л^ератури)
For citation: Pocki. 2020;9(4):240-248. doi: 10.22141/2307-1257.9.4.2020.218239
Резюме. Довгостроковi результати виживання ниркових трансплантат залишаються незадовльни-ми. Найбльш поширеною причиною втрати трансплантата е хронiчна дисфунк^я трансплантованоi нирки, що спонукае до активного дос^дження новихможливихпiдходiв до iмуносупресивно'iтерапИ. Проведенi дослдження використання стовбурових клтин на тваринних моделях з нирковою недо-статнстю показують кращi результати в пюляопера^йному перiодi i дають можливють для клЫчних дослджень у контекст створення альтернативноi ндуки1йно1' терапИ при трансплантацИ нирки. При проведеннi лтературного аналiзу доклiнiчноi ефективност застосування мезенюмальних стовбурових клтин при хронiчнiй нирковй недостатност й алотрансплантацИ нирки в лабораторних тварин виявили 1х ункальний потен^ал для покращення функцИ та вдновлення пошкодженоi нирки, а також наявнсть iмуносупресивних ефект, як включають приг^чення пролiферацii Т-клтин iдозрiвання ден-дритних клтин та ндукцю Т-регуляторних клтин. Вони можуть покращити ввален результати алотрансплантацИ нирки, проте це потребуе подальшихдосл^ень.
Ключовi слова: транспланта^я нирки; стовбуровi клтини; ндукцйна терапя; ниркова недостат-нсть; огляд
Вступ
Захворювання нирок посщають 12-те мюце у свт серед найпоширешших причин смерт й призводять до близько 1,1 млн смертей на рк: [1]. Поширенють хрошчно! хвороби нирок рiзного ступеня тяжкост серед населення в усьому свт становить майже 13 % [2], а щорiчна потреба пащенпв у донорських нирках в Укра!ш становить близько 5—6 тисяч, що робить дану проблему надзвичайно актуальною, оскшьки опти-мальним методом л^вання термшально! нирково! недостатност залишаеться трансплантащя нирки [3]. Але брак донорських оргашв, висока смертнють у пе-рiодi !х очкування, низька яысть життя пащенпв на дiалiзi дуже обмежують застосування цього методу ль кування.
Незважаючи на значний прогрес трансплантологи, появу нових медичних препарапв i хiрургiчних технiк, довгостроковi результати виживання ниркових трансплантат залишаються незадовiльними, оскшьки
протягом 10 роив втрачаеться до 50 % трансплантатав [4]. Сучаснi протоколи iмуносупресивно! терапи (1СТ) знижують частоту гострого вiдторгнення, проте 1СТ залишаеться нефротоксичною i сама може скорочувати час життя трансплантата. Оптимальна шдукцшна тера-пiя повинна запобiгати не тльки вiдстроченню функци трансплантата, але й розвитку гострого чи хрошчного вiдторгнення трансплантата в майбутньому з мМмаль-ною кiлькiстю побiчних ефеклв. Це змушуе вдоскона-лювати юнукш протоколи шдукцшно! 1СТ.
Останнiм часом з'явилося чимало дослiджень щодо використання мезенх1мальних стовбурових клiтин (МСК) у рiзних експериментальних моделях хрошчно! нирково! недостатност (ХНН), таких як дiабетична, гiпертонiчна нефропатiя i хронiчна нефропапя трансплантата [5], а також щодо можливост !х застосування при алотрансплантаци нирки (АТН).
Зростаюча кшьюсть дослiджень з оцiнки ефек-тивностi до- та клiнiчного застосування стовбурових
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденцИ: Вороняк Олекш Серпйович, л1кар-х1рург вщдшення трансплантацИ нирки, Державна установа «Нацюнальний шститут xipypni та трансплантологи iMeHi О.О. Шалiмо-ва» НАМН УкраТни, вул. ГероТв Севастополя, 30, м. КиТв, 03680, УкраТна; e-mail: dr.voroniak@gmail.com; контактний тел.: +38 (093) 2546474.
For correspondence: Oleksiy Voroniak, surgeon of kidney transplantation department, State Institution "0.0. Shalimov National Institute of Surgery and Transplantology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Heroyv Sevastopolya st., 30, Kyiv, 03680, Ukraine; e-mail: dr.voroniak@gmail.com; phone: +38 (093) 2546474. Full list of author information is available at the end of the article.
кштин при АТН вказуе на 1х потенцiйну перевагу по-рiвняно з традицiйними схемами 1СТ завдяки плейо-тропним ефектам i здатностi модулювати рiзнi ланки iмунноí системи або безпосередньо, або шляхом ви-вiльнення паракринних факторiв.
При проведеннi лiтературного аналiзу доктшчно! ефективностi застосування МСК при ХНН та АТН у лабораторних тварин виявили 1х унiкальний потенць ал щодо покращення функци i вщновлення пошко-джено! нирки, а також наявнють iмуносупресивних ефектiв, що включають пригнiчення пролiферацií Т-клiтин i дозрiвання дендритних клiтин та iндукцiю Т-регуляторних клгган [6]. Регенеративнi ефекти МСК спочатку були пов'язаш з 1х диференцiацiею, але останнiм часом набула популярност iдея про те, що МСК видтяють фактори росту, яы iндукують пролiфе-рацiю i диференцшвання бiльш вщдалених кттин-по-передникiв. У поеднанш iз запропонованою низькою iмуногеннiстю МСК здаються iдеальними кандидатами для кли-инно! терапи. Вплив МСК дослщжено в де-кiлькох доклшчних моделях гострого ураження нирок [7], i було доведено, що вони можуть послабити процес штерстищального фiброзу та атрофи ниркових каналь-щв (1Ф/КА), зменшити iнфiльтрацiю макрофагiв, екс-пресiю запального цитокiну й посилити протизапальнi фактори в моделi алотрансплантата нирок щурiв [6, 8].
Дослщження Prodromidi е! а1. [9] показали здатнють цих клiтин не лише до диференщаци, але й до продуку-вання паракринних факторiв. В експериментах на тва-ринах МСК завдяки таким цитоюнам, як ВМР-7 i HGF, зменшували фiброз у серщ, легенях, печiнцi й нирках [10, 11]. Також було доведено зменшення прогресу-вання 1Ф/КА, навпъ коли цей процес уже почався [8]. Крiм того, у тварин, яким уводили МСК, вiдмiчалося зменшення числа макрофапв, яю проникають у парен-хiму трансплантата, i зменшення експреси запальних цитокiнiв при одночасному збтьшенш експрес! про-тизапальних факторiв [8]. Зменшення пошкодження ендотелiю графту й вiдновлення мiкросудинного русла запобиае фiброзу тканини й покращуе роботу трансплантата [12]. У рiзних моделях було показано, що екзосоми, яю продукують МСК, мають функци, ана-логiчнi самим МСК, а саме: вщновлення пошкоджених тканин i моделювання iмунноí системи [13].
Незважаючи на те, що початковi випробування показали безпеку, можливiсть i доцтьшсть лiкування МСК при трансплантаци нирок, залишаеться мало-дослiдженою 1х здатнють запобiгати як довготривалому виживанню трансплантата, так i гострому вщторгнен-ню, а також е дискусшними термши, спосiб i частота введення, дозування препарапв, що може мати нега-тивний вплив на клiнiчне застосування МСК [14—17].
Вщносно доступними джерелами МСК при трансплантаци нирки можна вважати жирову тканину (ЖТ), кютковий мозок (КМ), пуповинну кров (ПК) i плацентарнi стовбуровi клггани (ПСК).
КМ мiстить 2 основш популяци стовбурових кль тин, а саме гемопоетичш стовбуровi клiтини (ГСК) i мезенхiмальнi стовбуровi клiтини [18]. ГСК можна
отримати шляхом асшраци КМ або з периферично! KpoBi завдяки лейкоферезу пiсля застосування грану-лоцитарного колонieстимупюючого фактора (G-CSF), завдяки якому збтьшуеться юлькють циркулюючих стовбурових клггин у периферичнш кровi.
Можливють застосування КМ-МСК показали у сво!й роботi S. Choi et al. [19]. У восьмитижневих щу-рiв Спрег-Доулi виконували нефректомiю справа, а лiву ниркову артерiю перетискали на 40 хв, тсля чого кровотак вiдновлювали. Щури були розподiленi на двi групи: тi, якi отримували МСК, i група контролю. МСК, добул зi стегново! i великогомшково! кiсток 6-тижневих щурiв-самцiв, у дозi 1 х 106 клiтин вводили у хвостову вену щуру-рецитенту через 1 день тсля операци. Аналiзи кровi й сечi збирали через 7 днiв i в кшщ кожного мiсяця пiсля операци. Щури були виве-денi з експерименту в рiзнi iнтервали часу (1, 2, 3, 4, 5 i 6 мюятв) вiдразу тсля 24-годинного збору сечi й забору кровi для аналiзiв. Нирки були видалеш для па-тогiстологiчного дослщження. Рiвнi цитокiну вимiрю-вали, використовуючи систему трансформаций фактора росту (TGF) Pj i фактора росту судинних ендотелiаль-них факторiв вiдповiдно до шструкцш виробника. По-передньо використовували фарбування Y-хромосоми з використанням флюоресцентно! пбридизаци для пiдтвердження наявностi чоловiчих МСК у нирках ре-цишенпв жшочо! статi. Через 1 мюяць пiсля початку експерименту рiвнi судинних ендотелiальних факто-рiв росту були значно вищими у тварин, яким вводили МСК. Шяко! особливо! рiзницi в концентрат! азоту сечовини й креатиншу кровi мiж дослiджуваною гру-пою i групою контролю не вiдмiчалося, проте через 4
9 8 7 6 5 4
3 2 1 0
Рiвень мтроальбумшурп
Ш Норма
■ Мишi iз ЦД I типу без введення МСК П Мишi iз ЦД I типу з введенням МСК
Рисунок 1. Рiвень м'шроальбум'нури в мишей з модельованим цукровим дiабетом I типу, яким вводили або не вводили МСК
мюящ вiдмiчалося вiрогiдне збiльшення ваги щурiв у груш, якш вводили МСК, i зменшення рiвня проте!ну-р11. Гiстологiчний анатз показав зменшення розвитку гломерулосклерозу у груш щурiв, яким вводили МСК. Крiм того, Y-хромосома була знайдена в нирках тва-рин, яким вводили МСК.
F. Ezquer et al. [20] моделювали диабет I типу шляхом введення стрептозотоцину в мишей C57BL/6, унаслiдок чого в мишей вiдмiчалися альбумiнурiя, гiперглiкемiя. Було показано, що навiть одна внутршньовенна доза КМ-МСК (0,5 х 106) приводила до регенерац!! бета-панкреатичних острГвщв пщшлунково! залози й запо-бiгала пошкодженню нирок при дiабетi I типу, сприяла зниженню гшергшкеми, глюкозури i альбумiнурi! до 3,5 мкг/мг ± 0,9 SE на 87-й день спостереження на в!д-мшу в!д групи мишей, яким не вводили МСК (рис. 1).
КрГм того, у мишей з дiабетичною нефропапею, яы отримували лшування МСК, при пстолопчному досль дженш вiдзначалася нормальна структура клубочыв, а в груш без МСК — наявнють гломерулярного палшозу й мезанпально! iнфiльтрацi! (рис. 2).
Як показують результати дослiдження Franquesa et al. [8], навпъ одне введення МСК е ефективним для довготривалого захисту ниркового алотрансплантата. Одинична доза КМ-МСК через 11 тижшв шсля трансплантацй нирки в щурГв зменшила iнтерстицiальний фГброз, атрофiю канальцiв, шфтьтрацш Т-кштин i макрофагiв та експресш прозапальних цитоышв. Зни-ження рГвня прозапальних i профГброзних цитоышв у тварин, яы отримували МСК, було пов'язане зГ збть-шенням протизапального цитоыну IL-10, хоча жодш ш'екцшш МСК не були виявлеш через 7 дшв шсля введення. Щ спостереження вказують на те, що пози-тивний вплив даних клпин на цей параметр пов'язаний перш за все з !х Гмуномодулюючими властивостями, а не з довгостроковим перебуванням самих стовбурових кштин в оргашзмь
W. Ge i J. Jiang et al. [21] вводили КМ-МСК у дозГ 1 х 106 внутршньовенно шсля ортототчно! трансплантацй нирки. Щури-рецишенти отримували толерант-
нють до алотрансплантата. У них вщзначалися тдви-щений piBeHb ынуреншу й бiльша частота толерогенних дендритних кттин. У них була значно слабша вiдповiдь CD4+ T-кпiтин, що включала знижену донор-специ-фiчну пролiферативну здатнiсть i Th2-домiнантний ци-тоыновий зсув. Крiм того, було виявлено високу частоту CD4+CD25+Foxp3+ регуляторних Т-кштин (Tregs) у селезiнцi рецишента й алотрансплантатi 3i зменшен-ням CD25+, що тдтверджуе важливу роль T-regs кш-тин у розвитку МСК-шдуковано! толерантностi. W. Ge i J. Jiang показали, що використання донорських МСК викликае толерантнiсть i зростання Т-регуляторних кштин шляхом шдукци експресй' iндолеамiну 2,3-дi-оксигенази.
S. Zonta et al. [22], De Martino et al. [23] показали, що алогенш МСК посилюють функцюнальне вщнов-лення й послаблюють прояви гострого вщторгнення шляхом зменшення кштинно! шфтьтраци, що було пiдтверджено гiстологiчно як для сингенно!, так i для алогенно! моделей трансплантацй' нирок.
Велика ыльысть робiт присвячена КМ-МСК, осыльки показано, що вони мають потенщал до проль ферацй' в культурi упродовж тривалого часу без втрати здатностi до диференцiювання.
В експериментах in vitro та in vivo було показано, що жирова тканина також е добрим джерелом МСК, яы можна легко видтити, сортувати й шдукувати певними факторами росту до диференцшвання в iншi кштини. Цей факт спонукав наукову сптьноту до активного до-слiдження 1х регенеративного потенцiалу на тваринних моделях з нирковою недостатнiстю i дав можливють проводити клiнiчнi дослiдження в контекста створення альтернативно! шдукцшно! терапи при трансплантацй' нирки. Жировим МСК притаманш антиапоптотичнi властивостi, здатнiсть до диференцшвання, хомшгу й реваскуляризацй' [24].
Щкавим е дослiдження Souza et al. [25], у якому авто-ри оцшювали вщновлення нирок у щурiв пiсля змоде-льовано!' шеми нирок з подальшим введенням жирових мезенммальних стовбурових клiтин. Гiстологiчно мен-
; -
rXV'V • M*\é1 *
WÑM\b
Ш ¡tai
ШШ1:
Ы
/ч; —i
Рисунок 2. Пстолопчна картина ниркових боптатв мишей з модельованим цукровим дабетом I типу: А — норма; Б — без введення МСК; В — з уведенням МСК
ший стушнь некрозу й бшьш висока васкуляризацiя ка-нальцiв спостерiгалися в групах, ят отримували жировi МСК, що показало ефективнють ïx трансплантацй' та сприяння замщенню некротично'1 тканини клiтинами ниркових канальщв, васкуляризацй' нирково!' паренхь ми та вщновленню функцй' органа. Жировi МСК порiв-няно 3i стовбуровими клiтинами, добутими з тстково-го мозку, демонструють нижчу iмуногеннiсть, оскшьки вони не експресують головний комплекс пстосушснос-т (ГКГС) II та експресують на низькому рiвнi ГКГС I. Бтьше того, у щурiв, яким вводили жировi МСК, не утворювалися донор-специфiчнi антитта (ДСА) в ранга термiни пiсля трансплантацй', а щури, якi отримували КМ-МСК, мали високий рiвень ДСА проти ГКГС I протягом першого тижня пiсля введення клiтин. За да-ними дослщження, жировi МСК запобкають дисфунк-цй' ниркового трансплантата. Ушх тварин спостерiгали протягом 24 тижшв пiсля трансплантацй'. Через тиждень пiсля лiкування не було рiзницi мiж функцiями нирок у щурiв, якi отримували КМ-МСК або жировi МСК. З 12-го тижня у тварин, яким не вводили стовбуровi кль тини, розвивалася прогресивна протеïнурiя i ниркова недостатнiсть. У щурiв, яким вводили КМ-МСК або жировi МСК, протеïнурiя не збiльшувалася i збериав-ся нормальний рiвень креатиншу сироватки кровi. Через 24 тижш спостереження гiстологiчне дослiдження трансплантата щурiв, якi не отримували МСК, показало велику тубулярну атрофiю зi значно поширеним штер-стицiальним фiброзом i помiрною дифузною штерсти-щальною iнфiльтрацieю. Хоча цi нирковi трансплантати вiдображали пошкодження рiзного ступеня, бшьшють з них мали найвище значення 1Ф/АК серед 3 груп щу-рiв. Графти з МСК показали нормальний пстолопчний рисунок з мИмальною трубчастою атрофieю, штерсти-цiальним фiброзом i клiтинною iнфiльтрацiю, унасль док цього 1Ф/АК в цiй груш був дуже низьким. Графти щурiв, якi отримали КМ-МСК, мають неоднорщш пс-тологiчнi пошкодження нирок за шкалою 1Ф/АК, при-чому значно вищ^ нiж у щурiв групи з жировими МСК, але нижш, нiж у щурiв, якi не отримували МСК. Незва-жаючи на те, що 3-тя група (група з жировими МСК) показала схожий початковий 1Ф/АК через 12 тижшв, лiкування МСК зменшило кiлькiсть шфшьтрацшних клiтин протягом першого тижня тсля терапй' порiвняно з iншими 2 трупами, i, що щкаво, КМ-МСК дещо збть-шили запалення в штерстицй', головним чином за ра-хунок макрофагiв ED1+. Варто зазначити, що iн'eкцiя жирових МСК запобтае iнфiльтрацiï запалення через 24 тижш й тдтримуе нижчi значення 1Ф/АК до кiнця дослiдження, що свщчить про профiлактичну, а не ко-рекцiйну роль цieï клiтинноï терапй'. Обидва види клггин знижують ураження судин через 24 тижш Автори вщ-мiчають, що клiтинна тератя також зупинила розвиток прогресуючого гломерулосклерозу.
1ншим легкодоступним i безпечним джерелом стовбурових кштин, яке становить особливий штерес, не пов'язане з порушенням етичних норм i юридичних аспектiв, мае високий пролiферативний i регенератив-ний потенщал i можливiсть негайного застосування «на
вимогу», е плацента людини. Плацента — це високо-спецiалiзований орган, що вiдiграe важливу роль у шд-триманнi нормально!' ваптносл й забезпечуе нормальний рют i розвиток плода. Плацента мае материнську й плодову частини. Компонент плода включае амнiон i хорюн, а також xорiонiчну мембрану, з яко'1 розширю-ються xорiонiчнi ворсини й тюно контактують з decidua матки пiд час вагiтностi; материнська частина плацен-ти — це decidua basalis, що походить з ендометрш. З рiз-них репошв плаценти можуть бути видiленi рiзнi типи клiтин: амнiотичнi епiтелiальнi кштини людини (human amniotic epithelial cells — hAECs), амнiотичнi мезен-xiмальнi стромальнi клiтини людини (human amniotic mesenchymal stromal cells — hAMSCs), хорюшчш мезен-xiмальнi стромальнi кштини людини (human chorionic mesenchymal stromal cells — hCMSCs), хорюшчш кшти-ни трофобласту людини (human chorionic trophoblastic cells — hCTCs) [26]. Кштини, отримаш з плаценти (МСК-Пл, рlacenta-derived stem cells — PDSCs), мають низку переваг перед шшими типами клiтин: тс-ля ïx застосування не зафiксовано жодного випадку утворення тератом або тератокарцином у людей [27]. Кштини, отримаш з плаценти, забезпечують винят-ковi можливосл для алогенно'1 трансплантацй' завдяки високому потенцiалу диференцiацi'i i пролiферацi'i та здатностi модулювати iмунну реакщю [28] завдяки вщ-сутностi експресй' ГКГС II i костимуляторних молекул [29]. Крiм того, цi кштини мають виражеш iмуносупре-сивнi властивосл й можуть iнгiбувати пролiферацiю та функщю основних популяцiй iмунокомпетентниx кль тин, до яких належать дендритш клiтини, Т-клiтини, В-клiтини й природш кiлери (NK), завдяки як мгжкль тиннiй взаемодй', так i вивтьненню розчинних факто-рiв, таких як 2,3-дюксигеназа, TGF-ß, IL-10 [30, 31]. Завдяки цим властивостям плацентарш клггани людини, трансплантованi iмунокомпетентним тваринам (крол^ мавпи, мурчаки), виживали в органiзмi тварин, не вiд-бувалось гх iмунологiчного вiдторгнення [32—35].
Даш докшшчних дослiджень свiдчать про здатшсть до мiграцi'i, або xомiнгу, стовбурових кштин, отрима-них з плаценти, в ушкоджену тканину експеримен-тальних тварин i ïx функцюнальну активнiсть in vivo. Так, Takashima et al. [36] показали, що тсля трансплантацй' кштин, культивованих з амнютично'1 мембрани людини в очеревину SCID мишей, у сироватщ кровi й перитонеальнш рщиш цих тварин з 1-го дня до 7-го дня виявляли людський альбумш. N. Sakuragawa et al. [37] показали, що при трансплантацй' генетично моди-фкованих hAECs, ят мiстили ген ß-галактозидази, в печшку SCID-мишей вони iнтегрувались у паренхиму печiнки й проявляли iмунореактивнiсть альбумiну та а-фетопроте'1ну, при цьому жодних ознак гострого вiд-торгнення алотрансплантата не було виявлено.
МСК з плаценти людини супресують не тльки мь тоген-iндуковану пролiферацiю лiмфоцитiв, але й про-лiферацiю алогенних лiмфоцитiв, зокрема популяцй' CD4 i CD8. Бтьше того, iмуносупресiя, яка спостерь галася при застосуваннi МСК-Пл, була виражена на-багато сильшше, нiж при застосуваннi КМ-МСК. Вва-
жаеться, що пригшчення реактивносп лiмфоцитiв при трансплантацй' МСК-Пл вгдбуваеться не за рахунок загибелi клiтин, а за рахунок зменшення пролiферацiï клiтин i збiльшення клькосп регуляторних Т-клiтин.
Також чимало дослгджень [38] продемонстрували чудовий терапевтичний ефект, який дають МСК людини, видтеш з пуповини й пуповинно'1' кровi. Було показано, що при системному введенш МСК пуповинно!' кровi мали ренопротекторнi властивостi при гострому пошкодженш нирок. Вони шдукували пролiферацiю канальцевих клiтин i пригшчували ïx апоптоз. Завдяки сво'1'м паракринним ефектам МСК ПК змогли об-межити окиснювальнi процеси, яы виникали у вгд-повiдь на пошкодження, спричинеш цисплатином, та активувати фактор виживання Akt, який захищав канальцевi клiтини вiд апоптозу [39]. Те, що людсьт МСК ПК створюють прорегенеративне середовище, спостерiгалося також у сптьнш культурi in vitro, де до-давання МСК ПК людини до пошкоджених цисплати-ном проксимальних канальцевих клгган посилювало вивiльнення мiтогенниx i прожиттевих факторiв, таких як FGF, HB-EGF, VEGF i HGF, i пригшчення запаль-них цитокiнiв IL-1 ß i фактора некрозу пухлини (TNF) а. Нещодавно було вгдзначено новий меxанiзм, за до-помогою якого МСК ПК людини сприяють вщновленню нирок у мишей тсля шдукованого цисплатином гострого пошкодження, шдукуючи глобальне мета-болiчне перепрограмування пошкоджених трубчастих клiтин для пдтримання енергозабезпечення. Зокрема, терапiя на основi МСК ПК зберiгала мiтоxондрiальну масу й функцй', регулюючи мiтоxондрiальний обмш мiж сусiднiми трубчастими клiтинами [40]. Крiм того, лiкування МСК ПК стимулювало в пошкоджених проксимальних канальцях мiтоxондрiальний бiогенез, антиоксидантний захист i вироблення енергй' через Sirtuin-3-залежний меxанiзм. Вiдповiдно до цього Fang et al. [41] продемонстрували, що ш'екщя людських МСК ПК у моделi гострого пошкодження нирок фо-лieвою кислотою сприяла пролiферацi'ï канальцевих ниркових клгган i зменшенню апоптозу за допомогою модуляцй' мiтоxондрiального мехашзму.
Внутрiшньоочеревинне введення стовбурових кль тин пуповини дiабетичним iмунодефiцитним мишам з гострою печшковою недостатнiстю не тгльки сприяло вiдновленню тканини печiнки, а й знижувало смерт-нють серед цих тварин [42].
Важливим е питання щодо оптимального шляху введення з метою отримання максимального терапев-тичного ефекту вгд трансплантованих МСК, на сього-дш воно залишаеться одним з основних невирiшениx питань i е предметом дебатав.
Дослщницькою групою Wei Zhao [43] та шшими було проведено порГвняльний аналiз ефективностi лкуван-ня при рГзних шляхах введення МСК на регрес фГброзу печiнки в щурГв Гз CСl4-iндукованим фГброзом, що буде актуально i для щурГв з нирковою недостатшстю. Так, при порГвнянш внутршньовенного, внутршньопарен-хГматозного й внутрГшньоперитонеального шляхГв введення стовбурових клгган, отриманих з кюткового моз-
ку, найбгльш ефективним виявився внутршньовенний. Це пояснюють тим, що при такому способГ введення вгдбуваеться ютотне пщвищення сироваткового рГвня IL-10, який е шпбгтором багатьох прозапальних цито-ышв (IL-1ß, IL-6, TNF-а, TGF-ß), що е промоутерами фГброзу. Внутрiшньовeнне введення МСК може ефек-тивно модулювати Гмунну вщповГдь рецитента завдяки вивгльненню простагландину Е2 з МСК кюткового мозку завдяки взаемодй' з рецепторами макрофапв ЕР2 i ЕР4, унаслгдок чого вщбуваеться стимулятя продукцй' i вивгльнення IL-10 [44], що може бути ефективним i в моделГ з нирковим трансплантатом.
КрГм того, рГзш експериментальш дослгдження показали, що МСК потрапляють у легеш, де викликають системну вщповГдь, i не мирують в шшГ органи. При-чому мехашзми МСК значною мГрою не залежать вгд взаемодй' споргднених МСК Т-клгган. ВщповГдно ri самГ мехашзми будуть спостерГгатися з автолопчними й алогенними МСК.
Слд окремо зазначити, що процедура видглення автолопчних клгган як з кюткового мозку, так i з жи-рово'1' тканини е швазивною, потребуе додаткових ви-трат i залучення спецiалiстiв вузького профглю, а наро-щування необхщно'1' ктькосп клгган вимагае певного часу. КрГм того, тенденшя до кровотечГ у хворих з нирковою недостатшстю, на дГалГзГ та ïx загальний незадо-вгльний стан, вторинна анемГя часто е перешкодою для видглення автолопчного матерГалу для автолопчно'1' трансплантацй' клгган.
Reinders et al. [45] продемонстрували, що перед-трансплантацшна шфузГя МСК самого рецитента була такою ж ефективною у вГддалених результатах, як i донорських МСК. Однократна шфузГя МСК, отриманих рецитентом шсля трансплантацй', була незна-чно ефективною, а однократна доза, отримана через 1 день тсля трансплантацй', не була ефективною взагаль Те саме в моделГ на щурах показали Casiraghi et al. [46]: шфузГя МСК тсля алотрансплантацй' нирки призво-дила до передчасно'1' дисфункцй' трансплантата. Проте передоперацшне введення МСК значно подовжувало виживання ниркового трансплантата шляхом шдукцй' регуляторних Т-клгган.
Отже, терапевтичне використання Гмуномодулю-ючих властивостей МСК залежить вгд часу ïx шфузй', що, швидше за все, зв'язано з необхщнютю вщповГд-ного мкросередовища, щоб МСК змогли набути сво'1'х Гмуносупресивних властивостей [47].
1мунне середовище впливае на терапевтичну ефективнють МСК. Було показано, що як запальш цитот-ни, так i лианди ТэИ-подГбного рецептора (TLR) поси-люють регуляторш мехашзми МСК [48]. ДослГдження in vivo показали, що активатя 1ФН-у МСК пгдвищуе ïx терапевтичну ефективнють [49]. Доведено, що TNF-а шдукуе Гмуносупресивну активнють за допомогою МСК шляхом продукцй' простагландину PGE2 i цикло-оксигенази-2. У моделГ вГдторгнення алотрансплантата гумашзовано'1' мишГ алореактивнють проявлялася ви-раженою CD45+ T-клгганною шфтьтрашею, що вгд-бувалося за рахунок CD4+ i CD8+ T-клгган i пгдвище-
hoï експресй' IFN-y у трансплантатах шыри, як були ÎHri6oBaHÎ як КМ-МСК, так i жировими МСК [50].
Як ми бачимо, бтьшють проведених дослiджень сконцентроваш на покращеннi результатiв довгостро-кового виживання й зменшеннi реакцiй вщторгнення трансплантата [51, 52].
У бтьшосп проаналiзованих дослiджень доза й частота введення МСК вибираються емшрично. У досль дженнях з трансплантацй' нирок в основному призна-чали 0,5 х 106 — 5,0 х 106 МСК на ылограм, ще вище вiд мiнiмальноï ефективно!' i нижче вiд потенцiйно небез-печно1 дози. Однак в шших дослiдженнях було застосо-ване й бтьше дозування (0,4—9,0 х 106) [46]. Крiм того, L.M. Ball et al. [53] вщзначають, що повторне введення може мати кращi результати порiвняно з однократною iнфузieю. Внутрiшньовенний шлях введення викорис-товувався в бiльшостi клiнiчних дослiджень, у тому чис-лi при трансплантацй' нирок, i довiв свою безпеку, про-те МСК також можна вводити безпосередньо в нирку або пщ капсулу нирки з перевагою прямого наведення й вщсутносл побiчних ефектiв вiд попадання в легеш.
Важливо також, щоб було обрано оптимальний па-ралельний режим iмуносупресивноï терапй', при якому препарати не мають негативного впливу на функцiю МСК, i навпаки [54]. Рiзнi дослiдження in vitro i ылька дослiджень на тваринах показують взаeмодiю МСК з одночасним пригшченням iмунiтету [55—58].
Показано, що комбшащя МСК з мiкофенолату мо-фетилом значно подовжуе виживання алотранспланта-тiв порiвняно лише з МСК [58].
На пiдставi того, що МСК сприяють зростанню Т-reg кштин, стримуючи пролiферацiю Т-клiтини пам'ятi, та обнадшливих даних експериментальних моделей трансплантацй' нирки Casiraghi et al. [59] провели кшшчне дослiдження фази I, використовуючи автологiчнi КМ-МСК у рецишенпв ниркового алотрансплантата, i показали безпеку й можливють ix за-стосування без шкоди для рецишента й трансплантата.
Висновки
Отже, узагальнюючи отримаш результати досль джень, можна зробити висновок, що МСК е важливою популяцieю стовбурових кштин з мультипотентни-ми властивостями, яы мають великий потенцiал для кшшчного застосування при рiзниx захворюваннях, але особливий iнтерес вони становлять у трансплантологи'. Завдяки сво'1'м вираженим iмуносупресивним властивостям, паракринним ефектам, потенщалу щодо мультилiнiйного диференцiювання й можливост отримання ix у короткi строки вони можуть покращити вiддаленi результати алотрансплантацй' нирки, проте це потребуе подальших дослiджень.
Конфлiкт ÎHTepecÎB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлшту iнтересiв i власно'1 фiнансовоï защкав-леностi при пiдготовцi дано'1 статп.
Внесок автор1в у щдготовку статп: Зограб'ян Р.О. — концепщя i дизайн дослщження; Вороняк О.С. — зби-рання й обробка матерiалiв, написання тексту.
References
1. Neuen BL, Chadban SJ, Demaio AR, Johnson DW, Perkovic V. Chronic kidney disease and the global NCDs agenda. BMJ Glob Health. 2017 Jul 6;2(2):e000380. doi:10.1136/bmjgh-2017-000380.
2. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Global Prevalence of Chronic Kidney Disease - A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016 Jul 6; 11 (7):e0158765. doi:10.1371/journal.pone.0158765.
3. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G, et al. Systematic review: kidney transplantation compared with dialysis in clinically relevant outcomes. Am J Transplant. 2011 Oct; 11 (10): 2093-109. doi:10.1111/j.1600-6143.2011.03686.x.
4. Coemans M, Süsal C, Döhler B, et al M. Analyses of the short- and long-term graft survival after kidney transplantation in Europe between 1986 and 2015. Kidney Int. 2018 Nov;94(5) :964-973. doi:10.1016/j. kint.2018.05.018.
5. Eirin A, Lerman LO. Mesenchymal stem cell treatment for chronic renal failure. Stem Cell Res Ther. 2014 Jul 4;5(4):83. doi:10.1186/scrt472.
6. Hoogduijn MJ, Popp FC, Grohnert A, et al; MISOT Study Group. Advancement of mesenchymal stem cell therapy in solid organ transplantation (MISOT). Transplantation. 2010 Jul 27;90(2):124-6. doi:10.1097/ TP.0b013e3181ea4240.
7. Rosenberg ME. Cell-based therapies in kidney disease. Kidney Int Suppl (2011). 2013 Dec; 3 (4) :364-367. doi:10.1038/kisup.2013.78.
8. Franquesa M, Herrero E, Torras J, et al. Mes-enchymal stem cell therapy prevents interstitial fibrosis and tubular atrophy in a rat kidney allograft model. Stem Cells Dev. 2012 Nov 20;21 (17):3125-35. doi:10.1089/ scd.2012.0096.
9. Hoogduijn MJ, Popp FC, Grohnert A, et al; MISOT Study Group. Advancement of mesenchymal stem cell therapy in solid organ transplantation (MISOT). Transplantation. 2010 Jul 27;90(2):124-6. doi:10.1097/ TP.0b013e3181ea4240.
10. Prodromidi EI, Poulsom R, Jeffery R, et al. Bone marrow-derived cells contribute to podocyte regeneration and amelioration of renal disease in a mouse model of Alport syndrome. Stem Cells. 2006 Nov;24(11):2448-55. doi:10.1634/stemcells.2006-0201.
11. Reinders ME, de Fijter JW, Rabelink TJ. Mes-enchymal stromal cells to prevent fibrosis in kidney transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2014 Feb;19(1):54-9. doi:10.1097/MOT.0000000000000032.
12. Souidi N, Stolk M, Seifert M. Ischemia-reper-fusion injury: beneficial effects of mesenchymal stromal cells. Curr Opin Organ Transplant. 2013 Feb;18(1):34-43. doi:10.1097/MOT.0b013e32835c2a05.
13. Chen J, Park HC, Addabbo F, et al. Kidney-derived mesenchymal stem cells contribute to vasculogene-sis, angiogenesis and endothelial repair. Kidney Int. 2008 Oct;74(7):879-89. doi:10.1038/ki.2008.304.
14. Tomasoni S, Longaretti L, Rota C, et al. Transfer of growth factor receptor mRNA via exosomes unrav-
els the regenerative effect of mesenchymal stem cells. Stem Cells Dev. 2013 Mar 1;22(5):772-80. doi:10.1089/ scd.2012.0266.
15. Perico N, Casiraghi F, Introna M, et al. Autologous mesenchymal stromal cells and kidney transplantation: a pilot study of safety and clinical feasibility. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Feb;6(2):412-22. doi:10.2215/ CJN.04950610.
16. Tan J, Wu W, Xu X, et al. Induction therapy with autologous mesenchymal stem cells in living-related kidney transplants: a randomized controlled trial. JAMA. 2012 Mar 21 ;307(11):1169-77. doi:10.1001/ jama.2012.316.
17. Reinders ME, de Fijter JW, Roelofs H, et al. Autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells for the treatment of allograft rejection after renal transplantation: results of a phase I study. Stem Cells Transl Med. 2013 Feb;2(2): 107-11. doi:10.5966/ sctm.2012-0114.
18. Casiraghi F, Perico N, Cortinovis M, Remuzzi
G. Mesenchymal stromal cells in renal transplantation: opportunities and challenges. Nat Rev Nephrol. 2016 Apr;12(4):241-53. doi:10.1038/nrneph.2016.7.
19. Mendez-Ferrer S, Michurina TV, Ferraro F, et al. Mesenchymal and haematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche. Nature. 2010 Aug 12;466(7308):829-34. doi:10.1038/nature09262.
20. Choi S, Park M, Kim J, Hwang S, Park S, Lee Y. The role of mesenchymal stem cells in the functional improvement of chronic renal failure. Stem Cells Dev. 2009 Apr;18(3):521-9. doi:10.1089/scd.2008.0097.
21. Ezquer FE, Ezquer ME, Parrau DB, Carpio D, Yanez AJ, Conget PA. Systemic administration of multipotent mesenchymal stromal cells reverts hyperglycemia and prevents nephropathy in type 1 diabetic mice. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Jun;14(6):631-40. doi:10.1016/j.bbmt.2008.01.006.
22. Ge W, Jiang J, Arp J, Liu W, Garcia B, Wang
H. Regulatory T-cell generation and kidney allograft tolerance induced by mesenchymal stem cells associated with indoleamine 2,3-dioxygenase expression. Transplantation. 2010 Dec 27;90(12):1312-20. doi:10.1097/ TP.0b013e3181fed001.
23. Zonta S, De Martino M, Bedino G, et al. Which is the most suitable and effective route of administration for mesenchymal stem cell-based immunomodulation therapy in experimental kidney transplantation: endovenous or arterial? Transplant Proc. 2010 May;42(4):1336-40. doi:10.1016/j.transproceed.2010.03.081.
24. De Martino M, Zonta S, Rampino T, et al. Mesenchymal stem cells infusion prevents acute cellular rejection in rat kidney transplantation. Transplant Proc. 2010 May;42(4): 1331 -5. doi:10.1016/j.transpro-ceed.2010.03.079.
25. Ochiya T, Yamamoto Y, Banas A. Commitment of stem cells into functional hepatocytes. Differentiation. 2010 Feb;79(2):65-73. doi:10.1016/j.diff.2009.10.002.
26. Monteiro BS, Santos BSD, Almeida BL, et al. Adipose tissue derived mesenchymal stem cell transplan-
tation in the treatment of ischemia/reperfusion induced acute kidney injury in rats. Application route and therapeutic windowl. Acta Cir Bras. 2018 Nov;33(11):1016-1026. doi:10.1590/s0102-865020180110000008.
27. Parolini O, Alviano F, Bagnara GP, et al. Concise review: isolation and characterization of cells from human term placenta: outcome of the first international Workshop on Placenta Derived Stem Cells. Stem Cells. 2008 Feb;26(2):300-11. doi:10.1634/stem-cells.2007-0594.
28. Evangelista M, Soncini M, Parolini O. Placenta-derived stem cells: new hope for cell therapy? Cytotech-nology. 2008 Sep;58(1):33-42. doi:10.1007/s10616-008-9162-z.
29. Wolbank S, Stadler G, Peterbauer A, et al. Telomerase immortalized human amnion- and adipose-derived mesenchymal stem cells: maintenance of differentiation and immunomodulatory characteristics. Tissue Eng Part A. 2009 Jul;15(7):1843-54. doi: 10.1089/ten. tea.2008.0205.
30. Chang CJ, Yen ML, Chen YC, et al. Placenta-derived multipotent cells exhibit immunosuppressive properties that are enhanced in the presence of inter-feron-gamma. Stem Cells. 2006 Nov;24(11):2466-77. doi:10.1634/stemcells.2006-0071.
31. Miki T. Amnion-derived stem cells: in quest of clinical applications. Stem Cell Res Ther. 2011 May 19;2(3):25. doi:10.1186/scrt66.
32. Parolini O, Alviano F, Bergwerf I, et al. Toward cell therapy using placenta-derived cells: disease mechanisms, cell biology, preclinical studies, and regulatory aspects at the round table. Stem Cells Dev. 2010 Feb;19(2):143-54. doi:10.1089/scd.2009.0404.
33. Bailo M, Soncini M, Vertua E, et al. Engraftment potential of human amnion and chorion cells derived from termplacenta. Transplantation. 2004 Nov 27 ;78(10): 143948. doi:10.1097/01.tp.0000144606.84234.49.
34. Avila M, España M, Moreno C, Peña C. Reconstruction of ocular surface with heterologous limbal epithelium and amniotic membrane in a rabbit model. Cornea. 2001 May;20(4):414-20. doi:10.1097/00003226-200105000-00016.
35. Sankar V, Muthusamy R. Role of human amniotic epithelial cell transplantation in spinal cord injury repair research. Neuroscience. 2003; 118(1): 11-7. doi: 10.1016/ s0306-4522(02)00929-6.
36. Yuge I, Takumi Y, Koyabu K, et al. Transplanted human amniotic epithelial cells express con-nexin 26 and Na-K-adenosine triphosphatase in the inner ear. Transplantation. 2004 May 15;77(9): 1452-4. doi:10.1097/00007890-200405150-00023.
37. Takashima S, Ise H, Zhao P, Akaike T, Nikaido T. Human amniotic epithelial cells possess hepatocyte-like characteristics and functions. Cell Struct Funct. 2004 Jun;29(3):73-84. doi:10.1247/csf.29.73.
38. Sakuragawa N, Enosawa S, Ishii T, et al. Human amniotic epithelial cells are promising transgene carriers for allogeneic cell transplantation into liver. J Hum Genet. 2000;45(3):171-6. doi:10.1007/s100380050205.
39. Rota C, Morigi M, Imberti B. Stem Cell Therapies in Kidney Diseases: Progress and Challenges. Int J Mol Sci. 2019 Jun 7;20(11):2790. doi:10.3390/ijms20112790.
40. Morigi M, Rota C, Montemurro T, et al. Life-sparing effect of human cord blood-mesenchymal stem cells in experimental acute kidney injury. Stem Cells. 2010 Mar 31;28(3):513-22. doi:10.1002/stem.293.
41. Perico L, Morigi M, Rota C, et al. Human mes-enchymal stromal cells transplanted into mice stimulate renal tubular cells and enhance mitochondrial function. Nat Commun. 2017 Oct 17;8(1):983. doi:10.1038/ s41467-017-00937-2.
42. Fang TC, Pang CY, Chiu SC, Ding DC, Tsai RK. Renoprotective effect of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in immunodeficient mice suffering from acute kidney injury. PLoS One. 2012;7(9):e46504. doi:10.1371/journal.pone.0046504.
43. Di Campli C, Piscaglia AC, Pierelli L, et al. A human umbilical cord stem cell rescue therapy in a murine model of toxic liver injury. Dig Liver Dis. 2004 Sep;36(9):603-13. doi:10.1016/j.dld.2004.03.017.
44. Zhao W, Li JJ, Cao DY, et al. Intravenous injection of mesenchymal stem cells is effective in treating liver fibrosis. World J Gastroenterol. 2012 Mar 14;18(10):1048-58. doi:10.3748/wjg.v18.i10.1048.
45. Nemeth K, Leelahavanichkul A, Yuen PS, et al. Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E(2)-dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production. Nat Med. 2009 Jan;15(1):42-9. doi:10.1038/nm.1905.
46. Reinders ME, Roemeling-van Rhijn M, Khai-roun M, et al. Bone marrow-derived mesenchymal stro-mal cells from patients with end-stage renal disease are suitable for autologous therapy. Cytotherapy. 2013 Jun;15(6):663-72. doi:10.1016/j.jcyt.2013.01.010.
47. Casiraghi F, Azzollini N, Todeschini M, et al. Localization of mesenchymal stromal cells dictates their immune or proinflammatory effects in kidney transplantation. Am J Transplant. 2012 Sep; 12(9):2373-83. doi:10.1111/j.1600-6143.2012.04115.x.
48. Bernardo ME, Fibbe WE. Mesenchymal stromal cells: sensors and switchers of inflammation. Cell Stem Cell. 2013 Oct 3; 13(4):392-402. doi: 10.1016/j. stem.2013.09.006.
49. Pevsner-Fischer M, Morad V, Cohen-Sfady M, et al. Toll-like receptors and their ligands control mesenchymal stem cell functions. Blood. 2007Feb 15;109(4):1422-32. doi:10.1182/blood-2006-06-028704.
50. Roemeling-van Rhijn M, Reinders ME, Franque-sa M, et al. Human Allogeneic Bone Marrow and Adipose Tissue Derived Mesenchymal Stromal Cells Induce CD8 + Cytotoxic T Cell Reactivity. J Stem Cell Res Ther. 2013 Dec 12;3(Suppl 6):004. doi:10.4172/2157-7633.S6-004.
51. Roemeling-van Rhijn M, Khairoun M, Korevaar SS, et al. Human Bone Marrow- and Adipose Tissue-derived Mesenchymal Stromal Cells are Immunosuppressive In vitro and in a Humanized Allograft Rejection Model. J Stem Cell Res Ther. 2013 Nov 25;Suppl 6(1):20780. doi:10.4172/2157-7633.S6-001.
52. Wang Y, Zhang A, Ye Z, Xie H, Zheng S. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells inhibit acute rejection of rat liver allografts in association with regulatory T-cell expansion. TransplantProc. 2009Dec;41 (10) :4352-6. doi:10.1016/j.transproceed.2009.08.072.
53. Casiraghi F, Azzollini N, Todeschini M, et al. Localization of mesenchymal stromal cells dictates their immune or proinflammatory effects in kidney transplantation. Am J Transplant. 2012 Sep; 12(9):2373-83. doi:10.1111/j.1600-6143.2012.04115.x.
54. Le Blanc K, Frassoni F, Ball L, et al; Developmental Committee of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study. Lancet. 2008 May 10;371(9624): 1579-86. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60690-X.
55. Ball LM, Bernardo ME, Roelofs H, et al. Multiple infusions of mesenchymal stromal cells induce sustained remission in children with steroid-refractory, grade III-IV acute graft-versus-host disease. Br J Haematol. 2013 Nov;163(4):501-9. doi:10.1111/bjh.12545.
56. Hoogduijn MJ, Crop MJ, Korevaar SS, et al. Susceptibility of human mesenchymal stem cells to tacrolimus, mycophenolic acid, and rapamycin. Transplantation. 2008 Nov 15;86(9):1283-91. doi:10.1097/ TP.0b013e31818aa536.
57. Eggenhofer E, Renner P, Soeder Y, et al. Features of synergism between mesenchymal stem cells and immunosuppressive drugs in a murine heart transplantation model. Transpl Immunol. 2011 Sep;25(2-3):141-7. doi:10.1016/j.trim.2011.06.002.
58. Eggenhofer E, Steinmann JF, Renner P, et al. Mesenchymal stem cells together with mycophenolate mofetil inhibit antigen presenting cell and T cell infiltration into allogeneic heart grafts. Transpl Immunol. 2011 Apr 15;24(3):157-63. doi:10.1016/j.trim.2010.12.002.
59. Ge W, Jiang J, Baroja ML, et al. Infusion of mesenchymal stem cells and rapamycin synergize to attenuate alloimmune responses and promote cardiac allograft tolerance. Am J Transplant. 2009 Aug;9(8): 1760-72. doi:10.1111/j.1600-6143.2009.02721.x.
60. Zhang W, Qin C, Zhou ZM. Mesenchymal stem cells modulate immune responses combined with cyclo-sporine in a rat renal transplantation model. Transplant Proc. 2007 Dec;39(10):3404-8. doi: 10.1016/j.transpro-ceed.2007.06.092.
61. Casiraghi F, Perico N, Remuzzi G. Mesenchymal stromal cells for tolerance induction in organ transplantation. Hum Immunol. 2018 May;79(5):304-313. doi:10.1016/j.humimm.2017.12.008.
OTpuMaHo/Reeeived 03.10.2020 Рецензовано/Revised 15.10.2020 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 26.10.2020 ■
Information about author
Ruben O. Zograbian, MD, PhD, the head of Kidney transplantation department, State Institution "O.O. Shalimov National Institute of Surgery and Transplantology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Heroyv Sevastopolya st., 30, Kyiv, 03680, Ukraine; e-mail: 88rubenz@gmail.com.
Oleksii S. Voroniak, surgeon of Kidney transplantation department, State Institution "O.O. Shalimov National Institute of Surgery and Transplantology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Heroyv Sevastopolya st., 30, Kyiv, 03680, Ukraine; e-mail: dr.voroniak@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-7188-5596.
ВоронякА.С., Зограбьян Р.О.
Национальный институт хирургии и трансплантологии имени А.А. Шалимова, г. Киев, Украина
Возможность использования стволовых клеток при трансплантации почки: экспериментальные исследования
(обзор литературы)
Резюме. Долгосрочные результаты выживания почечных эффективности
трансплантатов остаются неудовлетворительными. Наиболее распространенной причиной потери трансплантата является хроническая дисфункция трансплантированной почки, которая побуждает нас к активному исследованию новых возможных схем иммуносупрессивной терапии. Проведенные исследования использования стволовых клеток на животных моделях с почечной недостаточностью показывают лучшие результаты в послеоперационном периоде и дают старт для клинических исследований в контексте создания альтернативной индукционной терапии при трансплантации почки. При проведении литературного анализа доклинической
применения мезенхимальных стволовых клеток при хронической почечной недостаточности и алло-трансплантации почки у лабораторных животных обнаружили их уникальный потенциал для улучшения функции и восстановления поврежденной почки, а также наличие им-муносупрессивных эффектов, которые включают угнетение пролиферации Т-клеток и созревания дендритных клеток и индукцию Т-регуляторных клеток. Они могут улучшить отдаленные результаты аллотрансплантации почки, однако это требует дальнейших исследований.
Ключевые слова: трансплантация почки; стволовые клетки; индукционная терапия; почечная недостаточность; обзор
A.S. Voroniak, R.O. Zograbyan
State Institution "O.O. Shalimov National Institute of Surgery and Transplantology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine
The possibility of stem cells application in kidney transplantation: experimental studies (literature review)
Abstract. The long-term survival of kidney allografts remains unsatisfactory. The most common cause of graft loss is chronic kidney transplant rejection, which encourages us to actively explore new possible immunosuppressive regimens. Studies of stem cell use in animal models with renal insufficiency show better results in the postoperative period and provide an opportunity for clinical trials in the context of creating an alternative induction immunosup-pressive therapy in kidney transplantation. A literature analysis of the preclinical efficacy of mesenchymal stem cells in chronic renal
failure and renal allotransplantation in laboratory animals revealed their unique potential in improving the function and repair of damaged kidneys, as well as the presence of immunosuppressive effects, including inhibition of T-cell proliferation, inhibition of the maturation of dendritic cells and induction of regulatory T-cells. They may improve the long-term results of kidney allotransplantation, but this requires further researches.
Keywords: kidney transplantation; stem cells; induction therapy; renal failure; review
