CC BY
27УДК 616.62-006.6-073
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ ИНФИЛЬТРАТИВНЫХ УРОТЕЛИАЛЬНЫХ КАРЦИНОМ МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
Османов Ю. И.1,2, Гаибов Ж. А.2,3, Турсунов Х. З.3, Демяшкин Г. А.1,2
1ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), кафедра патологической анатомии имени академика А. И. Струкова, г. Москва, Россия
2Научный клинический Центр ОАО «РЖД», патологоанатомическое отделение с цитологической лабораторией, г. Москва, Россия
3Ташкентская медицинская академия, кафедра патологической анатомии, г. Ташкент, Узбекистан.
Для корреспонденции: Григорий Александрович Демяшкин, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, 8; e-mail: [email protected]
For correspondence: Gregory Demyashkin, 8 Trubetskaya St., Moscow 119048; e-mail: [email protected] Information about authors:
Osmanov Yu. I., http://orcid.org/0000-0002-7269-4190 Gaibov J. A., http://orcid.org/0000-0002-1174-9098 Tursunov Kh. Z., http://orcid.org/0000-0002-7504-3932 Demyashkin G. A., http://orcid.org/0000-0001-8447-2600
РЕЗЮМЕ
Инфильтративная уротелиальная карцинома (ИУК) в структуре онкологической заболеваемости занимает четвёртое место после рака простаты (или молочных желез), легкого и колоректального рака. Целью данного обзора специализированной литературы является обобщение знаний об иммунофенотипической характеристике различных вариантов инфильтративных уротелиальных карцином. Изучение клинико-морфологических и иммуногистохимических данных верификации уротелиальных карцином поможет своевременному выявлению и прогнозированию злокачественных новообразований мочевыделительной системы.
Ключевые слова: уротелиальная карцинома; почечная лоханка; мочевой пузырь; иммунопрофиль.
MORPHOLOGICAL AND IMMUNOHISTOCHEMICAL ASPECTS OF DIAGNOSTICS OF INFILTRATIVE UROTELIAL CARCINOMAS OF THE URINARY SYSTEM
Osmanov Yu. I.1,2, Gaibov J. A.2,3, Tursunov Kh. Z.3, Demyashkin G. A.1,2
1Sechenov University, Academician A.I. Strukov Department of Pathology. Moscow, Russia 2Scientific clinical center JSC "Russian Railways", Department of Pathology. Moscow, Russia 3Tashkent Medical Academy, Department ofPathology. Tashkent, Uzbekistan.
SUMMARY
Infiltrative urothelial carcinoma (IAA) ranks 4th in the structure of oncological morbidity after prostate cancer (or mammary glands), lung and colorectal cancer. The purpose of this review of specialized literature is to summarize knowledge of the immunophenotypic characteristics of infiltrative urothelial carcinomas. The study of clinical-and-mor-phological and immunohistochemical data on urothelial carcinoma diagnostics will help timely detection and prognosis of malignant neoplasms of the urinary system.
Key words: urothelial carcinoma; renal pelvis; bladder; immunoprofile.
Инфильтративная уротелиальная карцинома (ИУК) в структуре онкологической заболеваемости занимает 4 место после рака простаты (или молочных желез), легкого и колоректального рака [13]. Как и неинвазивные папиллярные аналоги ИУК дифференцируются по шкале С1 - С3 в зависимости от степени ядерной ана-плазии. Вместе с тем некоторые авторы для более детальной характеристики клеточных изменений в этих опухолях отмечают целесообразность расширения диапазона ядерной анапла-
зии, предлагая использование четырехступенчатой системы градации (G1 - G4). Наряду с этим часть ведущих Европейских центров в качестве альтернативной схемы разделяют ИУК на «low grade» и «high grade» категории. Проведенные многократные исследования показывают, что большинство ИУК в стадии рТ1 - папиллярные, низкой или высокой степени анаплазии. В то же время карциномы на стадиях рТ2 - рТ4 часто обозначают как «high grade» и обычно они - непапиллярные [14; 30; 22]. В ИУК к морфологиче-
ским факторам прогноза помимо степени ядерной анаплазии, относятся и ее гистологические варианты. Широкая гамма морфологических вариантов уротелиальной карциномы является одной из значимых особенностей рака почечной лоханки и мочевого пузыря. Некоторые из этих вариантов достаточно распространены, другие встречаются крайне редко, однако они различаются клиническим течением и вариантом уротелиальной карциномы, что по рекомендациям ВОЗ следует указывать в диагнозе [18].
Микроскопически большинство ИУК представлены сосочковыми выростами с псевдоальвеолярным, трабекулярным, солитарно-диффузным характером роста в зонах инвазии. Степень анаплазии варьирует от низкой до выраженной. По данным ряда исследователей, наблюдается тенденция неуклонного уменьшения папиллярных формаций в опухолях вышеописанной группы по мере увеличения степени их инвазии. Опухоли с вышеописанной морфологией относят к классическому (конвенциональному) варианту ИУК [9; 33].
Следует отметить, что иммунопрофиль морфологических форм ИУК базируется на специфических маркерахклассического варианта ИУК (КИУК). Специфическими иммуноги-стохимическими (ИГХ) маркерами КИУК являются: СК7, СК20, р63 и GATA-З.По данным ВОЗ частота экспрессии этих маркеров в ИУК составляет около 100 %, 67 %, 81 - 92 % и 67 -90 % соответственной ИГХ-диагностике ИУК так же применяется уроплакин II отличающиеся высокой чувствительностью (63 - 77 %). УроплакинШ менее чувствительный маркер (19 - 60 %) и обычно экспрессируетв «low grade»-карциномах. Тяжеломолекулярные цито-кератины (СК5/6 и СК34^Е12) являются ценными диагностическими маркерами при верификации «high grade»-ИУК.Одновременно с этим, ряд исследователей отмечают значимую роль антигена к S-100P в диагностике ИУК [2; 4; 7; 16].
ИУК с плоскоклеточной метаплазией (ИУКПМ) является наиболее часто встречающимся вариантом и составляет 40 % всех дивергентных ИУК. В этих карциномах обнаруживаются клеточные поля базалиоидной или светлоклеточной дифференцировки с наличием межклеточных мостиков на фоне продукции рогового вещества или отсутствием кератинизации. ИУКПМ отличаются высокой степени клеточной анаплазии и высокоинва-зивностью.При ИГХ исследовании опухолевые клетки с дифференцировкой плоского эпителия экспрессируют СК5/6, СК14, СК34^Е12 и Ь1-антиген.Базалиоидный тип дифференци-
ровки свидетельствует о низкой чувствительности к лучевой и химиотерапии [6; 20; 39].
ИУК с железистой метаплазией (ИУКЖМ) составляет 18 % всех дивергентных ИУК, характеризуется наличием железистых структур в ту-моральной ткани. Железистые формации обычно обладают кишечной дифференциацией и напоминают железы классической колоректальной аденокарциномы. Реже могут быть участки му-цинозной аденокарциномы с наличием персте-новидных клеток. При ИГХ-исследовании позитивные экспрессии MUC-5AC, CDX2 и СК20 являются маркерами железистой метаплазии.Про-гностическое значение точно неизвестно, однако железистая метаплазия часто встречается в карциномах высокой степени анаплазии. В литературе приводятся данные о результатах низкоэффективной системной химиотерапии [25; 41].
ИУК с трофобластической дифференциров-кой (ИУКТД) - одна из редких, вместе с тем агрессивных форм среди всех ИУК. Морфологически опухоль представлена разрастанием гигантских многоядерных клеток в эпителии и экстрацеллюлярном матриксе по типу синцити-отрофобласта или в виде уротелиальной карциномы с участками хориокарциномы. Среди всех ИУКТД, в 35 % случаях,несмотря на положительную экспрессию в-HCG опухолевыми клетками морфологические признаки трофобластической дифференцировки не обнаруживаются. В независимости от гистологического подтипа прогноз ИУКТД всегда крайне неблагоприятный [10; 15].
Гнездовидная ИУК (ГИУК) наиболее часто встречается в мочевом пузыре. Среди дивергентных ИУК отличается с менее выраженной клеточной анаплазией. Микроскопически визуализируются гнездовидные и/или микроту-булярные инвазивные кластеры,а в отдельных зонах нередко в виде отдельных клеток. По мере увеличения глубины инвазии признаки атипии в опухолевых клетках становятся более заметными. При ИГХ-исследовании в опухолевых клетках, как и в КИУК выявляются экспрессия СК7, СК20, СК340Е12, GATA-3, р63, тромбо-модулин II и III.B сложных диагностических случаях рекомендуется исследования наличия мутации в промоторной области гена TERT. Причиной плохого прогноза является позднее выявление опухолевого процесса [5; 11; 23].
Микрокистозная ИУК (МИУК) представлена доброкачественными железистыми структурами, напоминающие железистые структуры гландулярно-кистозного цистита. Вместе с тем, МИУК относится к группе «high grade»-карцином, так как практически всегда на фоне незначительной цитологической атипии об-
наруживается инвазии в мышечный слой.При иммунофенотипировании в опухолевых клетках обнаруживают позитивную реакцию с маркерными антигенами уротелиальной дифферен-цировки: CK7, CK20, СК340Е12, GATA-3, p63 и S100P, а экспрессия уроплакин III и тромбо-модулин наблюдается в половине случаев [35].
Микропапиллярная ИУК (МПИУК)по данным ВОЗ составляет 0,6 - 2,2 % всех ИУК. Пик заболеваемости при МПИУК наблюдается преимущественно на шестой декаде жизни. Микроскопически эта опухоль характеризуется разрастанием мелких папиллярных структур в виде фокальных и/или обширных участков в составе КИУК. МПИУК так же относится к группе «high grade»-карцином. На момент постановки гистологического диагноза часто на фоне мышечной инвазии обнаруживаются лимфоваскулярные опухолевые эмболы.Во-прос о влиянии процентного соотношения микропапиллярного компонента на агрессивность опухоли до сих пор остается открытым. Кроме классических маркеров уротелиальной линии в микрососчках выявляются экспрессия MUC1, CA-125 и Her-2 с полным мембранным окрашиванием (амплификация) [19; 24; 38].
Лимфоэпителиомаподобная ИУК (ЛЭИУК) преобладает среди лиц мужского пола. Пик заболеваемости ЛИУК наблюдается в интервале от 40 до 90 лет. На светооптическом уровне, в большинстве случаев, в опухолевой ткани на фоне фокальной или доминирующей мононуклеарной инфильтрации обнаруживают морфологические признаки уротелиальной дифференцировки. Изредка встречаются «чистые» формы ЛЭИУК наподобие назофарингеальной лимфоэпители-омы. Мононуклеарный инфильтрат состоит из лимфоцитов Т и В-линии, плазмоцитов, гистиоцитов с примесью нейтрофилов и эозинофилов. Очень редков ЛЭИУК обнаруживают сочетание неинвазивных форм уротелиальных карцином. Клетки ЛЭИУК иммунореактивные к цитоке-ратинам, GATA-3 и р63. ЛЭИУК с преобладанием лимфоэпителиомаподобного компонента высокочувствительный к системной химиотерапии и имеют благоприятный прогноз [1; 40].
Плазмоцитоидная ИУК (ПИУК) является редким вариантом ИУК. Основную массу опухолевой популяции составляют плазмоцито-подобные и/или моноцитоподобные клетки нередко с примесью перстеновидных клеток. В половине случаевобнаруживается компонент «high grade»ИУК. Иногда ПИУК сочетается с неинвазивными уротелиальными карциномами (CIS или Та-папиллярный рак). При ИГХ-исследовании выявляется экспрессия цитоке-ратинов - AE1/AE3, CK7, CK20, СК340Е12, а
также GATA-3, p63, CD 138, уроплакин II и III. Как и в дольковых карциномах молочной железы в ПИУК обнаруживается утрата экспрессии E-cadherin. Прогноз крайне неблагоприятный, у большинства пациентов метастазы обнаруживают на момент постановки диагноза [29; 32; 36].
Гигантоклеточная ИУК (ГКИУК) - редкая и крайне агрессивная опухоль мочевыдели-тельной системы. Как и другие варианты ИУК наиболее часто встречается у лиц мужского пола пожилого возраста.Обычно сочетается с классическим вариантом ИУК. Плеоморфный гигантоклеточный компонент напоминает ги-стоструктуру гигантоклеточной карциномы. В этих опухолях всегда визуализируются зоны плавного перехода «high grade» уротелиальной карциномы к наиболее солидным клеточным участкам с резко выраженной анаплазией.В гигантских одноядерных клетках обнаруживают антитела к цитокератинам [27; 37].
Липоидная ИУК (ЛИУК) характеризуется наличием компактно расположенных клеток, напоминающие липобласты. При электронно-микроскопическом исследовании в вакуолизи-рованной цитоплазме опухолевых клеток определяются липидные включения. В этой опухоли адипоцитарная морфология обычно сочетается с компонентом классического или другими вариантами ИУК.Иммунопрофиль липидо-клеточного компонента на сегодняшний день мало изучен.ЛИУК отличается агрессивным течением и ранним метастазированием [21; 26].
Светлоклеточная ИУК (СИУК) микроскопически состоит из популяции клеток со светлой, вакуолизированной,гликоген-содержащей PAS-позитивной цитоплазмой наподобие светлоклеточной почечноклеточной карциномы. СИУК часто сочетается с неинвазив-ной карциномой (CIS или Та-папиллярный рак) и/или КИУК. В светлых клетках имму-ногистохимически выявляются CK7, CK20, GATA-3, p63, S100P, CA-125 и тромбомоду-лин.Из-за редкости встречаемости данной нозологии прогноз остается неясным [35].
Веретеноклеточная (саркоматоидная) ИУК (ВИУК) составляет 0,6% карцином мочевого пузыря. Поражение других отделов мочевыде-лительной системы не описано. Эта опухоль характеризуется разрастанием преимущественно веретеновидных клеток с фокусами-переходно-, плоско-, мелкоклеточного или железистого компонента с различной степенью дифференцировки.В ряде случаев в саркоматозной порции опухоли обнаруживают гетерологичные элементы в виде разрастания структур хондросаркомы, остеосаркомы, раб-домиосаркомы, лейомиосаркомы, липосаркомы
или ангиосаркомы. При ИГХ-исследованиив 80 % случаях в эпителиальных клетках отмечается ко-экспрессия цитокератинов и виментина. Вто же время, в саркоматоидном компоненте на фонеэкспрессии маркеров мезенхималь-ной дифференцировки выявляется фокальная экспрессияв основном тяжеломолекулярных цитокератинов,а также САТА-3 и р63.У большинства пациентов регионарные и отдаленные метастазы обнаруживаются на момент постановки диагноза. 5-летняя общая выживаемость после цистэктомии составляет всего 20% .
Низкодифференцированные карциномы (НК) охватывают спектр недифференцированных карцином со смешанной морфологией (недифференцированная мелкоклеточная карцинома; саркоматоидная карцинома; ги-гантоклеточная карцинома; неспецифический вариант недифференцированной карциномы). Кроме того, в эту группу включают остеокла-стический вариант недифференцированной карциномы, состоящая из мононуклеарных недифференцированных и остеокластоподобных реактивных клеток в строме наподобие гиган-токлеточной опухоли костной ткани.Одно-ядерные клетки экспрессируют цитокератины, а остеокластоподобные клетки демонстрируют иммунореактивность к маркерным антигенам моноцитарно-макрофагальной линии.Прогноз заболевания неблагоприятный [17; 28; 34].
Кроме вышеперечисленных самостоятельных вариантов ИУК входящие в последнюю Международную гистологическую классификацию опухолей мочевыделительной системы (ВОЗ, 2016 г.), ряд исследователей акцентируют внимание на отдельных формах с характерными морфологическими и иммуногистохимическими особенностями.
Инвертированная ИУК (ИИУК) не является самостоятельным вариантом, но может быть как компонент КИУК. Опухоль характеризуется рифленой архитектоникой, состоит из инвертированных анастомозирующих эпителиальных тяжей различной толщины местами с солиди-зацией.На фоне умеренной мононуклеарной инфильтрации в зонах инвазии отмечается выраженная десмопластическая реакция стромы. Во всех наблюдениях опухоль представлена экзофитным компонентом в виде сосочковых выростов. При ИГХ-исследовании в условиях позитивной ко-экспрессииЕМА иСК7 обнаруживается сочетанная экспрессия САТА-3.
ИУК с тубулярным компонентом (ИУКТК). В ряде случаев в ИУК визуализируют зоны опухолевых кластеров из округло-овальных тубулярных формаций различного калибра с вариабельной клеточной анаплазией. В лите-
ратуре описаны «чистые экземпляры» ИУКТК имеющие сходство с нефрогенной аденомой или ацинарным раком простаты. Несмотря на относительно доброкачественные морфологические признаки, этот субвариант ИУКТК характеризуется значительной инвазией. При иммунофе-нотипировании в тубулярных структурах выявляется ко-экспрессия СК34^Е12, СК20 и р63.
ИУК с парадоксальной дифференциацией (ИУКПД) отличается бифазной морфологией. На фоне хорошо развитых папиллярных сосочков низкой степени анаплазии (G1) фокусы инвазивных кластеровприобретаютумерен-ную и/или выраженную анаплазию (G2 - G3). Иммунофенотип компонентов ИУКПД соответствуют иммунопрофилюнеинвазивно-го папиллярного уротелиального рака и ИУК.
ИУК с микролюминальной архитектоникой (ИУКМ) ряд исследователей описывают как отдельную редкую форму. На светоопти-ческом уровне в папиллярном компоненте и инвазивных пластах обнаруживаются округлые просветы примерно одинакового диаметра с наличием эозинофильного секрета. Степень клеточной анаплазии может варьировать от слабой до выраженной.Опухолевые клетки обычно иммунореактивны к специфическим маркерам уротелиальной дифференцировки.
ИУК с псевдосаркоматозной стромой (ИУКПС) характеризуетсяналичием псевдосаркоматозных очагов в строме опухолевой ткани. Саркоматоидный компонент представлен миофибробластическими клетками сверетеновидными и гиперхромными ядрами без фигур митозов. Истинный опухолевый компонент в ИУКПС всегда представлен КИУК или другими вариантами ИУК.Имму-нопрофиль опухоли показывает схожую картину с КИУК. Наряду с этим, клетки псевдосаркоматозного компонента демонстрируют строго мезенхимальную дифференцировку.
ИУК с малигнизацией собирательных канальцев. Первое детальное описание этого варианта было даноDelia Perez-Montiel et al. (2006). Описанный вариант обнаруживается исключительно в почечной лоханке. Микроскопически опухоль представлена интрака-наликулярным распространением ИУК наподобие канцеризации протоков в дольковых карциномах молочной железы. Опухоль характеризуется агрессивным течением с прогресси-рованием и метастазированием [3; 12; 31; 8].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Amin M.B., Ro J.Y., Laa K.M., Ordonez N.G., Dinney C.P., Gulley M.L. (1994). Lymphoepithelioma-like carcinoma of the urinary bladder. Am J Surg Palhal. 18:466-73 PMID:8172321.
2. Amin M.B., Trpkov K., Lopez-Beltran A., Grignon D. Members of the ISUP Immunohistochemistry in Diagnostic Urologic Pathology Group (2014). Best practices recommendations in the application of immunohistochemistry in the bladder lesions: report from the International Society of Urologic Pathology consensus conference. Am J Surg Pathol. 38:e20-34. PMID:25029121. doi: 10.1097/PAS.0000000000000240.
3. Bannach G., Grignon D., Shum D. Sarcomatoid transitional cell carcinoma vs. pseudosarcomatous stromal reaction in bladder carcinoma: an immunohistochemical study. J Urol Pathol 1993;1:105-13. doi: 10.1038/ modpathol.2009.1.
4. Bassily N.H., Vallorosi C.J., Akdas G., Montie J.E., Rubin M.A. (2000) Coordinate expression of cytokeratins 7 and 20 in prostate adenocarcinoma and bladder urothelial carcinoma. Am J Clin Pathol. 113:383-8. PMID:10705819.
5. Beltran A.L., Cheng L., Montironi R., Blanca A, Leva M., Roupret M. (2014). Clinicopathological characteristics and oulcome of nested carcinoma of the urinary bladder. Virchows Arch. 465:199-205. PMID:24878757. doi: 10.1309/G1RA-EU9X-X6VV-3W79.
6. Cancer Genome Atlas Research Network (2014). Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 507:315-22. PMID:24476821. doi: 10.1038/nature12965.
7. Chang A., Amin A., Gabrielson E., Illei P., Roden R.B., Sharma R. (2012). Utility of GATA3 immunohistochemistry in differentiating urothelial carcinoma from prostate adenocarcinoma and squamous cell carcinomas of the uterine cervix, anus, and lung. Am J Surg Pathol 36:1472-6. PMID:22982890. doi: 10.1097/ PAS.0b013e318260cde7.
8. Delia Perez-Montiel, Paul E. Wakely Jr. High-grade urothelial carcinoma of the renal pelvis: clinicopathologic study of 108 cases with emphasis on unusual morphologic variants. Modern Pathology. 2006; 19, 494-503. doi: 10.1038/modpathol.3800559.
9. Denzinger S., Burger M., Fritsche H.M., Bertz S., Hofstadter F., Wieland W.F. (2009). Prognostic value of histopathological tumour growth patterns at the invasion front of T1G3 urothelial carcinoma of the bladder. Scand J Urol Nephrol 43:282-7. PMID:19382004. doi: 10.1080/00365590902854354.
10. Douglas J., Sharp A., Chau C., Head J., Drake T., Wheater M. (2014). Serum total hCGp level is an independent prognostic factor in transitional cell carcinoma of the urothelial tract. Br J Cancer. 110:175966. PMID:2455.6622. doi: 10.1038/bjc.2014.89
11. Drew P.A., Furman J., Civantos F., Murphy W.M. (1996). The nested variant of transitional cell carcinoma:
an aggressive neoplasm with innocuous histology. Mod Pathol. 9:989-94. PMID:8902836.
12. Epstein J.I., Mahul B.Bladder Biopsy Interpretation. 2004; 75-100. ISBN 0-7817-4276-5.
13. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Available from: http:/ lglobocan.iarc fr: International Agency for Research on Cancer. Accessed 19-11-2014. doi: 10.1002/ijc.29210.
14. Glas A.S., Roos D., Deutekom M., Zwinderman A.H., Bossuyt P., Kurth K.H. Tumor markers in the diagnosis of primary bladder cancer. A systematic review. J Urol 2003 Jun;169(6):1975-82. doi: 10.1097/01. ju.0000067461.30468.6d
15. Grammatico D., Grignon D.J., Eberwein P., Shepherd R.R., Hearn S.A., Wallen J.C. (1993). Transitional cell carcinoma of the renal pelvis with choriocarcinomatous differentiation. Immunohistochemical and immunoelectron microscopic assessment of human chorionic gonadotropin production by transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Cancer. 71:1835-41. PMID:8448745.
16. Hoang L.L., Tacha D.E., Qi W., Yu C., Bremer R.E., Chu J. (2014). A newly developed uroplakin II antibody with increased sensitivity in urothelial carcinoma of the bladder. Arch Pathol Lab Med 138:943-9. PMID:24978921. doi: 10.5858/arpa.2013-0221-0A.
17. Ikegami H., Iwasaki H., Ohjimi Y., Takeuchi T., Ariyoshi A., Kikuchi M. (2000). Sarcomatoid carcinoma of the urinary bladder: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 14 patients. Hum Pathol 31:332-40 PMID:1 0746676.
18. Jonathan I. Epstein, George J. Netto. Differential Diagnoses in Surgical Pathology: Genitourinary System. 2014; 264-387. ISBN 978-1-4511-8958-2 (hardback : alk. Paper.
19. Kamat A.M., Gee J.R., Dinney C.P., Grossman H.B., Swanson D.A., Millikan R.E. (2006). The case for early cystectomy in the treatment of nonmuscle invasive micropapillary bladder carcinoma. J Urol. 175(3 Pt 1):881-5. PMID:16469571. doi: 10.1016/S0022-5347(05)00423-4.
20. Kim S.P., Frank I., Cheville J.C., Thompson R.H., Weight C.J., Thapa P. (2012). The impact of squamous and glandular differentiation on survival after radical cystectomy for urothelial carcinoma J Urol. 188:405-9. PMID:22704101. doi: 10.1016/j.juro.2012.04.020.
21. Leroy X., Gonsalez S., Zim L., Aubert S. (2007). Lipoid -cell variant of urothelial carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of five cases. Am J Surg Pathol. 31:770-3. PMID:17460462.
22. L. Cheng., A. Lopez-Beltran, D. G. Bostwick. Bladder Pathology. 2012; 161-283. ISBN 978-0-47057108-8 (cloth).
23. Linder B.J., Frank I., Cheville J.C., Thompson R.H., Thapa P., Tarrell R.F. (2013). Outcomes following radical cystectomy for nested variant of urothelial carcinoma: a matched cohort analysis. J Urol. 189:1670-5 PMID:23142686. doi: 10.1016/j.juro.2012.11.006.
24. Li Wэ, Liang Y., Deavers M.T., Kamat A.M., Malin S.F., Dinney C.P. (2014). Uroplakin II is a more sensitive immunohislochemical marker than uroplakin III in urothelial carcinoma and its variants. Am J Clin Pathol. 142:864-71. PMID:25389341. doi: 10.1309/AJCP1J0JPJBPSUXF.
25. Logothetis C.J., Dexeus F.H., Chong C., Sella A., Ayala A.G., Ro J.Y. (1989) Cisplatin, cyclophosphamide and doxorubicin chemotherapy for unresectable urothelial tumors: the M.D. Anderson experience. J Urol. 141:33-7. PMID:2908950.
26. Lopez-Beltran A., Amin M.B., Oliveira P.S., Montironi R., Algaba F., McKenney J.K. (2010). Urothelial carcinoma of the bladder, lipid cell variant: clinicopathologic findings and LOH analysis. Am J Surg Pathol. 34:371-6. PMID:201 39762. doi: 10.1097/PAS.0b013e3181cd385b.
27. Lopez-Beltran A., Blanca A., Montironi R., Cheng L., Regueira J.C. (2009). Pleomorphic giant cell carcinoma of the urinary bladder. Hum Pathol. 40:1461-6. PMID:19467692. doi: 10.1016/j.humpath.2009.02.016.
28. Lopez-Beltran A., Pacelli A., Rothenberg H.J., Wollan P.C., Zincke H., Blute M.L. (1998). Carcinosarcoma and sarcomatoid carcinoma of the bladder: clinicopathological study of 41 cases. J Urol 159:1497-503. PMID:9554341. doi: 10.1097/00005392199805000-00023.
29. Lopez-Beltran A., Requena M.J., Montironi R., Blanca A., Cheng L. (2009). Plasmacytoid urothelial carcinoma of the bladder. Hum Pathol. 40:1 023-8. PMID:19297008.
30. Lotan Y., Roehrborn C.G. Sensitivity and specificity of commonly available bladder tumor markers versus cytology: results of a comprehensive literature review and meta-analysis. Urology 2003 Jan;61(1):109-18; discussion 118. PMID: 12559279.
31. Montironi R., Mazzucchelli R.Morphological diagnosis of urothelial neoplasms. J Clin Pathol 2008;61:3-10. doi: 10.1136/jcp.2007.049312.
32. Nigwekar P., Tamboli P., Amin M.B., Osunkoya A.O., Ben-Dor D., Amin M.B. (2009). Plasmacytoid urothelial carcinoma: detailed analysis of morphology with clinicopathologic correlation in 17 cases. Am J Surg Pathol. 33:417-24 PMID:19011563. doi: 10.1097/ PAS.0b013e318186c45e.
33. Nishiyama N., Kitamura H., Maeda T., Takahashi S., Masumori N, Hasegawa T. (2013). Clinicopalhological
analysis of patients with non-muscle-invasive bladder cancer: prognostic value and clinical reliability of the 2004 WHO classification system. Jpn J Clin Oncol 43:1124-31. PMID:23980236. doi: 10.1093/jjco/hyt120.
34. Nordentoft I., Lamy P., Birkenkamp-Demtroder K., Shumansky K., Vang S., Hornshoj H. (2014). Mutational context and diverse clonal development in early and late bladder cancer. Cell Rep. 7:1649-1663. PMID:24835989. doi: 10.1016/j.celrep.2014.04.038.
35. Paner G.P., Annaiah C., Gulmann C., Rao P., Ro J.Y, Hansel D.E. (2014). Immunohistochemical evaluation of novel and traditional markers associated with urothelial differentiation in a spectrum of variants of urothelial carcinoma of the urinary bladder. Hum Pathol 45:147382. PMID:24780825. doi: 10.1016/j.humpath.2014.02.024.
36. Ro J.Y., Shen S.S., Lee H.I., Hong E.K., Lee Y.H., Cho N.H. (2008). Plasmacytoid transitional cell carcinoma of urinary bladder: a clinicopathologic study of 9 cases. Am J Surg Pathol. 32:752-7. PMID:18379419. doi: 10.1097/ PAS.0b013e318159af9e.
37. Samaratunga H., Delahunt B. (2012). Recently described and unusual variants of urothelial carcinoma of the urinary bladder. Pathology. 44:407-18. PMID:22777074. doi: 10.1097/PAT. 0b013e3283560172.
38. Samaratunga H., Khoo K. (2004). Micropapillary variant of urothelial carcinoma of the urinary bladder; a clinicopathological and immunohistochemical study. Histopathology. 45:55-64. PMID:15228444. doi: 10.1111/j.1365-2559.2004.01895.x
39. Sjodahl G., Lauss M., Lovgren K., Chebil G., Gudjonsson S., Veerla S. (2012). A molecular taxonomy for urothelial carcinoma. Clin Cancer Res. 1 8:3377-86. PMID:22553347. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0077-T.
40. Tamas E.F., Nielsen M.E., Schoenberg M.P., Epstein J.I. (2007). Lymphoepithelioma-like carcinoma of the urinary tract: a clinicopathological study of 30 pure and mixed cases. Mod Pathol. 20:828-34. PMID:17541442. doi: 10.1038/modpathol.3800823
41. Wasco M.J., Daignault S., Zhang Y., Kunju L.P., Kinnaman M., Braun T. (2007) Urothelial carcinoma with divergent histologic differentiation (mixed histologic features) predicts the presence of locally advanced bladder cancer when detected at transurethral resection. Urology. 70:69-74. PMID:17656211. doi: 10.1016/j. urology.2007.03.033
