CC BY
17УДК 616.62-006.6-073.
СОВРЕМЕННАЯ МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ И ИММУНОФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА НЕИНВАЗИВНЫХ УРОТЕЛИАЛЬНЫХ КАРЦИНОМ МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
Османов Ю. И.1,2 Гаибов Ж. А.2,3 Турсунов Х. З.3 Демяшкин Г. А.1,2
1ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), кафедра патологической анатомии имени академика А.И. Струкова. г. Москва, Россия.
2Научный Клинический Центр ОАО «РЖД», Патологоанатомическое отделение с цитологической лабораторией. г. Москва, Россия.
3Ташкентская медицинская академия, кафедра патологической анатомии. г. Ташкент, Узбекистан.
Для корреспонденции: Григорий Александрович Демяшкин, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8; e-mail: dr.dga@mail.ru
For correspondence: Gregory Demyashkin; 119048 Moscow, Trubetskaya st. 8; e-mail: dr.dga@mail.ru Information about authors:
Османов Ю. ^ORCID-0000-0002-7269-4190 Гаибов Ж. А. ORCID-0000-0002-1174-9098 Турсунов Х. З. ORCID-0000-0002-7504-3932 Демяшкин Г. А. ORCID-0000-0001-8447-2600
РЕЗЮМЕ
Неинвазивные уротелиальные поражения (НУП) мочевого пузыря и верхнего сегмента мочевыделительного тракта составляют основную массу всех новообразований мочевыделительной системы. Целью данного обзора специализированной литературы является обобщение знаний об иммунофенотипической характеристике различных вариантов неинвазивных уротелиальных карцином. Изучение клинико-морфологических и иммуногистохимических данных верификации неинвазивных уротелиальных карцином поможет своевременному выявлению и прогнозированию злокачественных новообразований мочевыделительной системы.
Ключевые слова: уротелиальная карцинома, почечная лоханка, мочевой пузырь, иммунопрофиль.
MODERN MORPHOLOGICAL CLASSIFICATION AND IMMUNOPHENOTYPIC DIAGNOSTICS OF NONINVASIVE UROTELIAL CARCINOMAS OF THE URINARY SYSTEM
Osmanov Yu.1'2 Gaibov J.2'3 Tursunov Kh.3 Demyashkin G.1'2
1Sechenov University. Academician A.I. Strukov, Department of Pathology. Moscow, Russian Federation. 2Scientific clinical center JSC "Russian Railways", Department of Pathology. Moscow, Russian Federation. 3Tashkent Medical Academy, Department of Pathology. Tashkent, Uzbekistan.
SUMMARY
Non-invasive urothelial lesions (NUP) of the urinary bladder and upper segment of the urinary tract constitute the bulk of all neoplasms of the urinary system. The purpose of this review of specialized literature is to summarize knowledge of the immunophenotypic characteristics of various non-invasive urothelial carcinomas. The study of clinical-morphological and immunohistochemical data of verification of non-invasive urothelial carcinomas will help in the timely detection and prognosis of malignant neoplasms of the urinary system.
Key words: urothelial carcinoma, renal pelvis, bladder, immunoprofile.
Неинвазивные уротелиальные поражения (НУП) мочевого пузыря и верхнего сегмента мочевыделительного тракта составляют основную массу всех новообразований мочевыделительной системы [27]. В последних трех изданиях Международной гистологической классификации ВОЗ, НУП представлены в двух подгруппах: неинвазивные папиллярные уротелиальные опухоли (НПУО) и интраэпители-альные плоские поражения (ИПП). Погружные (инвертированные) переходноклеточные ново-
образования обладают теми же характеристиками, что и классические НПУО [22; 13; 26].
Согласно Международной гистологической классификации (ВОЗ, 1973 г.) к НПУО относят уротелиальную папиллому и три градации неинвазивного папиллярного уротелиального рака (С1, С2, С3). Трехступенчатая система стадирования по сути отражала степень клеточной, а также структурной атипии и до сих пор применяется для всех нозологических единиц среди уротелиальных опухолей. Анаплазия
КРЫМСКИЙ ЖУРНАЛ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
G1 (высокодифференцированный рак) характеризуется незначительной тканевой и клеточной атипией в виде незначительного изменения полярности и размеров ядер. Анаплазия G2 (умереннодифференцированный рак) - это промежуточная форма, при которой происходит нарастание признаков атипии с частичной структурированностью (полярность, моно-морфность). При анаплазии G3 (низкодиффе-ренцированный рак) выявляется выраженный клеточный полиморфизм с потерей полярности, исчезновением клеток поверхностного слоя уротелия (нарушение вызревания) и изменениями параметров ядер, а также отмечаются многочисленные патологические митозы.
С целью более точной детализации гистологических критериев для каждой диагностической категории и улучшения качества работы между разными врачами-патологоанатомами в 2004 г., по предложению ВОЗ и Международного общества уропатологов (International Society of Urological Pathology) была опубликована новая классификация НУП. Эта классификация была близка к трехступенчатой системе 1973 г., однако неинвазивные уротелиальные папиллярные карциномы (НУПК) были выделены в отдельную рубрику с обозначениями: НПУК низкой степени злокачественности (low grade) и высокой степени злокачественности (high grade). Согласно этой классификации в схеме high-grade/ low-grade, степени анаплазии - G2 и G3 были включены в группу high-grade поражений [28; 16]. Кроме того, в классификации существовала и новая нозологическая единица - папиллярная уротелиальная опухоль с низким потенциалом злокачественности (ПУОНПЗ) напоминающую папиллому, но с увеличенной клеточной пролиферацией в уротелии. При гистологическом анализе этой опухоли визуализируется разрастание сосочковых структур с поражением шести и более слоев уротелия с нарушениями их стратификации и поляризации. Поверхностный слой зонтичных клеток часто отчетлив иногда с минимальной атипией [9; 12]. Рецидивы в ПУ-ОНПЗ наблюдаются реже, чем при НПУК низкой степени злокачественности. Между тем, в некоторых работах указывают и на прогресси-рование этого заболевания. На основании пато-морфологических признаков, ПУОНПЗ - это активно рецидивирующие и прогрессирующие и опухоли. Учитывая биологические и молекулярные характеристики, данные опухоли, ряд исследователей относят к категории карцином, так как они обладают неблагоприятным клиническим исходом, тождественного поведению уро-телиальных карцином с низкой частотой рецидива (по классификации ВОЗ, 2004 г.) [21; 24; 33].
Согласно классификационному алгоритму ВОЗ от 1973 г., дефиниция уротелиальной папилломы совпадают, а категория ПУОНПЗ относятся к карциноме С1. В связи с этим, в рутинной практике, для морфологов дифференциальная диагностика ПУОНПЗ с НПУК низкой степени злокачественности всегда сложна. На светооп-тическом уровне дифференциация НПУК низкой степени с ПУОНПЗ включает в себя анализ параметров ядер (форма, полярность, размер, конденсация хроматина), что само по себе является субъективной вербальной оценкой [10; 17].
С целью устранения противоречий между классификациями ВОЗ 1973 г. и КиР^НО 1999 и 2004 гг., а также для улучшения диагностической верификации Ь. СЬе^ et а1. разделили уротелиальные опухоли на пять категорий: папиллома и карциномы различной степени злокачественности (низкой - I и II; высокой -III и IV). В альтернативной схеме диагностические признаки уротелиальных карцином I и II степени схожи с критериями ПУОНПЗ и НПУК низкой степени злокачественности соответственно с классификации ВОЗ 2004 г. Уро-телиальная карцинома III степени клеточной атипии демонстрирует выраженные нарушения гистоархитектоники с зональными признаками полярности. В опухолях IV клеточной анапла-зии отмечается полное нарушение архитектурного строения с отсутствием полярности [15].
Тем не менее, на фоне не прекращающихся до сих пор дискуссий о целесообразности выделения отдельной диагностической категории для ПУОНПЗ, в последней классификации ВОЗ 2016 г., диагностические критерии НПУО остались идентичными классификации ВОЗ 2004 г [32].
Несмотря на характерный общий имму-нопрофиль НПУО, на сегодняшний день, точных дифференциальных иммуногистохи-мических (ИГХ) критериев для каждой диагностической категории отсутствуют. Результаты исследований показывают, что при ИГХ-исследовании НПУО отмечается лишь тенденция к снижению интенсивности экспрессии ряда классических маркеров: СК20, р53, р63, СБ44, Б-Са^епп, уроплакин II и III по мере увеличения степени клеточной анаплазии [4].
Таким образом, диагностика НПУО, несмотря на периодически обновлённые классификации, до сих пор остается актуальной проблемой, решение которой значительно улучшит показатели межнаблюдательной возпроизводимости и позволит более точно валидизировать сравнение результатов лечения в различных центрах.
Детальная характеристика нозологических единиц вошедшие в подгруппу ИПП в классификации ВОЗ 2004 г. была опубликована груп-
пой исследователей во главе Lopez-Beltran в 2002 г. По мнению этих исследователей изменения уротелия реактивного характера может проявляться в виде гиперплазии и реактивной атипии. Дифференциальная диагностика между ними основывается наличием слабой атипии утолщенного эпителия, фигур митозов на клеток базального слоя, воспалительной инфильтрации. В рубрику факультативных предопухо-левых процессов были включены плоскоклеточные и железистые метаплазии уротелия. Особое внимание было уделено морфологическим аспектам дисплазии и карциномы in situ (CIS).
В классификации ВОЗ 2004 г. дисплазия включена в группу low-grade поражений. Первичные дисплазии проявляется симптомами раздражения уротелия с/или без гематурии. При цистоскопии слизистая в зоне поражение чаще без видимых изменений, иногда отмечается эритема. Из-за отсутствия градаций и па-тогномоничных патогистологических параметров дисплазия является самой сложной диагностической единицей в этой подгруппе. На светооптическом уровне дисплазия уротелия представлена эозинофильными клетками с неровными контурами кариолеммы, единичными ядрышками и редкими патологическими митозами. В случаях увеличения размера ядер (>5 -6 лимфоцита) и плеоморфизма на фоне повышенной митотической активности верификация диагноза должна осуществляется в пользу CIS. По данным специализированной литературы наличие дисплазии увеличивает риск развития уротелиального рака и составляет до 20% в среднем за 6 лет. Выявляемость первичной уро-телиальной дисплазии у пациентов без опухолевого роста мочевого пузыря довольно редка (у мужчин - 6,8%; у женщин - 5,7%), а вторичной дисплазии у пациентов с инвазивной уротели-альной карциномой колеблется от 22 до 86% [5].
CIS мочевыделительной системы является непапиллярной т.е. плоской high grade уроте-лиальной карциномой, которая при цитоско-пическом исследовании трудно выявляется или напоминает очаг воспаления. При гистологическом анализе образцов признаки неоплазии, как правило, определяются в уротелии диффуз-но, присутствуя только в одном из трех слоев, в виде одиночных раковых клеток или сгруппированных между нормальными тканями [8; 14; 25; 30]. Реже CIS напоминает участки денудации слизистой мочевого пузыря с наличием малигнизированных резидуальных клеток. На основании весьма разнообразной цитологической характеристики выделяют следующие варианты CIS: мелкоклеточная, крупноклеточная (плеоморфная и неплеоморфная), денудирован-
ная (прильнувшая), педжетоидная и «подкопо-бразная». CIS может вовлекать уротелиальные формации собственной пластинки (гнезда фон Брунна или структуры железистого и/или ки-стозного циститов), что может ошибочно трактоваться как инвазивный рак. Очаговая форма CIS, не связанная с экзофитными опухолями, выявляется менее чем в 1 - 3% случаев уротели-альных опухолей. Вторичные и сопутствующие клинические формы CIS встречаются в 45 - 65 % случаев уротелиальных карцином [1; 3; 20].
Однако, основной причиной невысокой межнаблюдательной воспроизводимости у патоморфологов в диагностике CIS является особое патоморфологическое состояние слизистой оболочки мочевого пузыря именуемая как атипия уротелия неизвестного характера (urothelial atypia of unknown significance). В этом случае цитологические и структурные изменения уротелия не соответствуют ни одной диагностической категории ИПП и на светооп-тическом уровне окончательная дифференциация между реактивной атипией, дисплазией и CIS не представляется возможным [4; 19; 6].
ИГХ-исследование обрело широкое применение в диагностике ИПП. Дифференциальная диагностика реактивной атипии с дисплазией и CIS основывается на характере экспрессии триады маркеров - CK20, CD44 и р53. Так, при реактивной атипии в уротелии выявляется умеренно-интенсивная экспрессия CD44, иногда в сочетании с СК20 только в зонтичных клетках. Выраженная ко-экспрессия СК20 и р53 в уро-телии связана с прогрессией CIS. Для CIS не характерна позитивная экспрессия CD44 (редко может выявляться в базальных клетках). В дисплазии уротелия интенсивность экспрессии СК20, CD 44 и р53 составляет среднее значение по отношению реактивной атипии и CIS [2; 4].
В заключении следует отметить, что рубрика НУП в классификации ВОЗ 2016 г. практически по всем позициям, кроме плоской гиперплазии экстраполирована из классификации ВОЗ от 2004 г. В последнем издании плоская уротелиальная гиперплазия обозначена как уротелиальная пролиферация с неопределенным потенциалом малигнизации (urothelial proliferation of uncertain malignant potential). Причиной этому, по-видимому, является тот факт, что у 2/3 пациентов данная патология обнаруживается на фоне верифицированных уротелиальных опухолей [11; 23; 29; 31].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
КРЫМСКИЙ ЖУРНАЛ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
ЛИТЕРАТУРА
1. Amin M.B., Mc Kenney J.K. (2002). An approach to the diagnosis of flat intraepithelial lesions of the urinary bladder using the World Health Organization/ International Society of Urological Pathology consensus classification system. Adv Anat Pathol. 9:222-32. PMID:12072813.
2. Amin M.B., Mc Kenney J.K., Paner G.P., Hansel D.E., Grignon D.J., Montironi R. International Consultation on Urologic Disease-European Association of Urology Consultation on Bladder Cancer 2012 (2013). ICUD-EAU. International Consultation on Bladder Cancer 2012: Pathology. Eur Urol. 63:16-35. PMID:23083804. doi: 10.1016/j.eururo.2012.09.063.
3. Amin M.B., Smith S.C., Reuter V.E., Epstein J.I., Grignon D.J., Hansel D.E. (2015). Update for the practicing pathologist: The International Consultation On Urologic Disease-European association of urology consultation on bladder cancer. Mod Pathol. 28:61 2-30. PMID:25412849. doi: 10.1038/modpathol.2014.158.
4. Amin M.B., Trpkov K., Lopez-Beltran A., Grignon D. Members of the ISUP Immunohistochemistry in Diagnostic Urologic Pathology Group (2014). Best practices recommendations in the application of immunohistochemistry in the bladder lesions: report from the International Society of Urologic Pathology consensus conference. Am J Surg Pathol. 38:e20-34. PMID:25029121. doi:10.1097/PAS.0000000000000240.
5. Cheng L., Cheville J.C., Neumann R.M., Bostwick D.G. (1999). Natural history of urothelial dysplasia of the bladder. Am J Surg Pathol. 23:443-7. PMID:10199474.
6. Cheng L., Cheville J.C., Neumann R.M., Bostwick D.G. (2000). Flat intraepithelial lesions of the urinary bladder Cancer. 88:625-31PMID:10649257.
7. Epstein J.I., Amin M.B., Reuter V.R., Mostofi F.K. Bladder Consensus Conference Committee (1998). The World Health Organization/International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder Am J Surg Pathol. 22:1 435-48. PMID:9850170.
8. Farrow G.M., Utz D.C., Rife C.C. (1976). Morphological and clinical observations of patients with early bladder cancer treated with total cystectomy. Cancer Res 36(7 PT 2):2495-501 PMID:1277156.
9. Forgues A., Rozel F., Audenet F., Quzzane A., Sanchez-Salas R., Barret E. (2014). Oncologic outcomes after invasive radical prostatectomy in patients with seminal vesicle invasion (pT3b) without adjuvant therapy. World J Urol. 32:519-24. PMID:23881352. doi: 10.1007/ s00345-013-1133-0.
10. Glas A.S., Roos D., Deutekom M., Zwinderman A.H., Bossuyt P., Kurth K.H. Tumor markers in the diagnosis of primary bladder cancer. A systematic review. J Urol 2003 Jun;169(6):1975-82. PMID: 12771702. Doi:10.1097/01.ju.0000067461.30468.6d
11. Hartmann A., Moser K., Kriegmair M., Hofstetter A., Hofstaedter F., Knuechel R. (1999) Frequent genetic
alterations in simple urothelial hyperplasias of the bladder in patients with papillary urothelial carcinoma. Am J Pathol, 154:721-7 PMID:10079249. doi: 10.1016/S0002-9440(10)65318-7.
12. Holmang S., Hedelin H., Anderstrom C., Holmberg E., Busch C., Johansson S.L. (1999). Recurrence and progression in low grade papillary urothelial tumors J Urol, 162(3 Pt 1):702-7 PMID:10458347.
13. Isaac J., Lowichik A., Cartwright P., Rohr R.
(2000) Inverted papilloma of the urinary bladder in children: case report and review of prognostic significance and biological potential behavior. J Pediatr Surg 35:151 4-6. PMI0:11051166. doi: 10.1053/jpsu.2000.16429
14. Koss L.G. (1979). Mapping of the urinary bladder: its impact on the concepts of bladder cancer. Hum Pathol. 10:533-48. PMID:527959.
15. Cheng L., Lopez-Beltran A., Bostwick D. Bladder Pathology. 2012; 161-283. ISBN 978-0-470-57108-8 (cloth).
16. Lokeshwar V.B., Habuchi T., Grossman H.B., Murphy W.M., Hautmann S.H., Hemstreet G.P. 3rd, Bladder tumor markers beyond cytology: international consensus panel on bladder tumor markers. Urology 2005 Dec;66(6 Suppl 1):35-63. doi: 10.1016/j.urology.2005.08.064
17. Lotan Y., Roehrborn C.G. Sensitivity and specificity of commonly available bladder tumor markers versus cytology: results of a comprehensive literature review and meta-analysis. Urology 2003 Jan;61(1):109-18; discussion 118.
18. MacLennan G.T. Histologic grading of noninvasive papillary urothelial neoplasms. Eur Urol 2007 Apr; 51(4):889-97. doi: 10.1016/j.eururo.2006.10.037
19. McKenney J.K., Desai S., Cohen C., Amin M.B.
(2001). Discriminatory immunohistochemical staining of urothelial carcinoma in situ and non-neoplastic urothelium: an analysis of cytokeratin 20, p53, and CD44 antigens. Am J Surg Pathol. 25:1074-8. PMID:11474293.
20. McKenney J.K., Gomez J.A., Desai S., Lee M.W., Amin M.B. (2001). Morphologic expressions of urothelial carcinoma in situ: a detailed evaluation of its histologic patterns with emphasis on carcinoma in situ with microinvasion. Am J Surg Pathol 25:356-62 PMID:11224606.
21. Murphy W.M., Takezawa K., Maruniak N.A. (2002) lnterobserver discrepancy using the 1998 World Health Organization/International Society of Urologic Pathology classification of urothelial neoplasms: practical choices for patient care. J Urol. 168:968-72. PMID:12187201. doi: 10.1097/01.ju.0000024393.13257.3b
22. Nolte-Ernsting C., Cowan N. Understanding multislice CT urography techniques: many roads lead to Rome. Eur Radiol 2006 Dec;16(12):2670-86. doi: 10.1007/ s00330-006-0386-z
23. Obermann E.C., Junker K., Stoehr R., Dietmaier W., Zaak D., Schubert J. (2003). Frequent genetic alterations in flat urothelial hyperplasias and concomitant papillary bladder cancer as detected by CGH, LOH,
and FISH analyses. J Pathol. 2003 Jan;199(1):50-7 PMID:12474226. doi: 10.1002/path.1259
24. Oosterhuis J.W., Schapers R.F., Janssen-Heijnen M.L., Pauwels R.P., Newling D.W., Kate F. (2002). Histological grading of papillary urothelial carcinoma of the bladder: prognostic value of the 1998 WHO/ISUP classification system and comparison with conventional grading systems. J Clin Pathol. 2002 Dec;55(12):900-5. PMID:12461053. PMCID: PMC1769816.
25. Peltus J.A., Al-Ahmadie H., Barocas D.A., Koppie T.M., Herr H., Donat S.M. (2008). Risk assessment of prostatic pathology in patients undergoing radical cystoprostatectomy. Eur Urol. 2008 Feb;53(2):370-5. PMID:17689003. doi: 10.1016/j.eururo.2007.07.031
26. Picozzi S., Casellato S., Bozzini G., Ralti D., Macchi A., Rubino B. (2013). Inverted papilloma of the bladder: a review and an analysis of the recent literature of 365 patients. Urol Oncol 31: 1584-90. PMID:22520573. doi: 10.1016/j.urolonc.2012.03.009.
27. Ploeg M. The present and future burden of urinary bladder cancer in the world. World J Urol. 2009 Jun: 27(3):289-93. doi: 10.1007/s00345-009-0383-3.
28. Raitanen M.P., Aine R., Rintala E., Kallio J., Rajala P., Juusela H., Tammela T.L. Finn Bladder Group.
Differences between local and review urinary cytology and diagnosis of bladder cancer. An interobserver multicenter analysis. Eur Urol 2002 Mar;41(3):284-9. PMID: 12180229.
29. Readal N., Epstein J.I. (2010), Papillary urothelial hyperplasia: relationship to urothelial neoplasms. Pathology. 42:360-3 PMID:20438409. doi: 10.3109/00313021003767322.
30. Shen S.S., Lerner S.P., Muezzinoglu B., Truong L.O., Amiel G., Wheeler T.M. (2006). Prostatic involvement by transitional cell carcinoma in patients with bladder cancer and its prognostic significance. Hum Pathol. 37:72634. PMID:16733214. doi: 10.1016/j.humpath.2006.01.027
31. Taylor D.C., Bhagavan B.S., Larsen M.P., Cox J.A., Epstein J.I. (1996). Papillary urothelial hyperplasia. A precursor to papillary neoplasms. Am J Surg Pathol. 20:1481-8. PMID:8944041.
32. WHO classification of tumours of the urothelial tract 78-133. doi:10.1016/j.eururo.2016.02.028
33. Yodonawa S., Ogawa I., Yoshida S., Llo H., Kato A., Kubokawa R. (2012). Gastric metastasis from a primary renal leiomyosarcoma. Case Rep Gastroenterol. 6:314318. PMID:22754492. doi: 10.1159/000338837.
