CC BY
35УДК 616.62-006.6-073.
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА УРОТЕЛИАЛЬНЫХ КАРЦИНОМ МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
Османов Ю. И.1'2 , Гаибов Ж. А.2'3, Турсунов Х. З.3, Демяшкин Г. А.1, Барзак Р. И.1
!фГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), кафедра патологической анатомии имени академика А.И. Струкова. г. Москва, Россия
2Научный Клинический Центр ОАО «РЖД», Патологоанатомическое отделение с цитологической лабораторией. г. Москва, Россия
'Ташкентская медицинская академия, кафедра патологической анатомии. г. Ташкент, Узбекистан
Для корреспонденции: Григорий Александрович Демяшкин, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8; e-mail:
dr.dga@mail.ru
For correspondence: Gregory Demyashkin, 119048 Moscow, Trubetskaya st., 8; e-mail: dr.dga@mail.ru Information about authors:
Osmanov Yu., http://orcid.org/ 0000-0002-7269-4190 Gaibov J., http://orcid.org/ 0000-0002-1174-9098 Tursunov Kh., http://orcid.org/ 0000-0002-7504-3932 Demyashkin G., http://orcid.org/ 0000-0001-8447-2600 Barzak R., http://orcid.org/ 0000-0002-6983-3540
РЕЗЮМЕ
Уротелиальная карцинома- наиболеечасто выявляемая гистологическая формасреди всехзлокачественных опухолей мочевыделительной системы. Однако, остаются мало изученными патогенетические механизмы канцерогенеза УК и, как следствие, разработка эффективных методов диагностики, лечения и профилактики. Целью данного обзора специализированной литературы является обобщение знаний о молекулярной и иммунофенотипической характеристиках уротелиальных карцином. Изучение клинико-морфологических и иммуногистохимических данных верификации уротелиальных карцином поможет своевременному их выявлению и прогнозированию.
Ключевые слова: уротелиальная карцинома, мочевой пузырь, иммунопрофиль.
MOLECULAR CHARACTERISTICS OF UROTELIAL CARCINOMAS OF THE URINARY SYSTEM
Osmanov Yu.i'2, Gaibov J.2'3, Tursunov Kh.3, Demyashkin G.\ Barzak R.i
*Sechenov University. Academician A.I. Strukov Department of Pathology. Moscow, Russian Federation. 2Scientific clinical center JSC "Russian Railways", Department of Pathology. Moscow, Russian Federation. 'Department of Pathology, Tashkent Medical Academy. Tashkent, Uzbekistan.
SUMMARY
Urothelial carcinoma is the most frequently detected histological form among all malignant tumors of the urinary system. However, the pathogenic mechanisms of carcinogenesis of the UC and, as a consequence, the development of effective methods of diagnosis, treatment and prevention remain poorly understood. The purpose of this review of specialized literature is to summarize the knowledge of molecular and immunophenotypic characteristics of urothelial carcinomas. The study of clinical, morphological and immunohistochemical data verification of urothelial carcinomas will help their timely detection and prognosis.
Key words: urothelial carcinoma, bladder, immunoprofile.
Уротелиальная карцинома (УК) - наиболее часто выявляемая гистологическая форма среди всех злокачественных опухолей мочевыделительной системы (МВС). Большинство УК МВС (70 - 80%) на момент диагностики являются поверхностными. Среди них выделяют неинва-зивную папиллярную карциному (рТа), рак in situ ^Tis) и инфильтративную форму в пределах собственной пластинки слизистой оболочки (рТ1). Остальные 20 - 30% новообразований характеризуются мышечно-инвазивным ростом уже на стадии выявления заболевания [17].
При прогнозировании риска развития УК учитывают клинические и морфологические признаки опухоли (степень клеточного атипиз-ма, глубина инвазии, гистологический вариант опухоли, размер новообразования и мультифо-кальный характер роста). На сегодняшний день золотым стандартом диагностики УК органов МВС остается цистоскопия или уретероскопия с биопсией и последующим гистологическим исследованием материала. Основными недостатками этого метода являются: 1) мизерный объем исследуемого материала, что затрудняет
оценку степени клеточной анаплазии; 2) сложно оценить глубину мышечной инвазии; 3) не во всех участках можно обнаружить инвазию; 4) трудно бнаружить карциномы in situ. Таким образом, из-за вышеперечисленных проблем частота ошибок в диагностике УК по данным авторов достигает 30 - 50 % [1; 14].
Интенсивный прогресс в диагностике УК органов МВС произошел благодаря молекулярной биологии. Было установлено, что УК МВС, как и другие онкологические заболевания, имеет генетическую и эпигенетическую основы инициации и прогрессирования опухолевого процесса. Очевидно, что значительные различия в клиническом течении поверхностной и мышечно-инвазивной УК обусловлены различиями в генотипе опухолей.
Ключевая роль в развитии УК принадлежит потере двух областей 9 хромосомы: 9р21 и 9q [2]. Дальнейшие независимые молекулярно-генети-ческие пути развития рака определяются наличием мутации в генах FGFR3 и HRAS или инакти-визации пути p53/Rb/PTEN (рис. 1) [18; 22; 24].
Первый путь обусловлен мутациями в генах FGFR3 и HRAS, которые признаны основными молекулярно-генетическими маркерами для поверхностного типа УК с исключением карциномы in situ. Механизм развития поверхностной УК заключается в гиперэкспрессии мутантного белка FGFR3, опосредованно стимулируя синтез митоген-активированной протеинкиназы (МАРК), приводящая к пролиферации и онкотрансформации клеток под влиянием транскрипционных факторов [4]. Следует отметить, что помимо FGFR3 в поверхностной УК гиперэкспрессируются и ре-цепторные тирозинкиназы, например, EGFR и ERBB2 (HER2). Полученные результаты дают основание предположить, что для развития поверхностной УК необходимо преимущественное повреждение системы протоонкогенов.
Второй путь характеризуется повреждением ТР53, RB1 и PTEN на фоне делеции генов-супрессоров опухолевого роста - р14(ARF), р15, р16 расположенные в области 9р21. Нарушения регуляторных связей RB1-p16-cyclin D и ARFMDM2^53 приводят к хромосомным аберрациям и формированию антиапоптоти-ческого фенотипа. Эти изменения достоверно чаще определяются в мышечно-инвазивных УК и являются маркерами неблагоприятного прогноза. Установлено, что для развития карциномы in situ необходима инактивация р53, а в случае синхронной полной инактивации р53 и RB1 происходит дальнейшая прогрессия с развитием инвазивной УК (рис. 2). Коэкспрессии р53 и PTEN также приводит к развитию карци-
Папиллярная неинваэинкая карцинома
Плоеная иннааинная карцинома
рва, пь. pian
фактьры
Рисунок 1. Основные этапы молекулярного патогенеза уротелиальных карцином, полусхематично (по William D. Brandt, William Matsui с изменениями). Слизистая оболочка мочевого пузыря: З - зонтичные клетки поверхностного слоя, П - промежуточные клетки, Б - базальные клетки, С - собственная пластинка, М - мышечная пластика.
номы in situ с последующей трансформацией в мышечно-инвазивную УК. В канцерогенезе инвазивных УК альтернативным является активизация пути PTEN/PI3K/AKT/Mtor. Снижение экспрессии PTEN на фоне и гиперактивация AKT-сигнального пути наиболее характерны для мышечно-инвазивной УК [11; 23; 28].
Для поверхностных форм УК характерно нарушение пролиферативно-апоптотиче-ской активности за счет точечных мутаций генов, кодирующих белки p53, Rbl. Кроме того, отсутствие экспрессии эффектора р53 -p21WAF1/CIP1, маркеров VEGF, Ki-67, ма-триксных металлопротеиназ также обусловливает неблагоприятный прогноз (табл. 1) [19].
Существующая схема патогенеза поверхностной и мышечно-инвазивной УК имеет как практическое так и практическое значение. Так, обнаружение специфических маркеров УК органов МВС, способствует изучению их в биопсийном материале. Своевременное обнаружение мутаций в генах FGFR3 и р53 обеспечивает адекватное лечение.
2019 т 9 № 2 крымскии журнал экспериментальной и клиническои медицины
Таблица 1
Молекулярно-генетические маркеры уротелиальной карциномы мочевыделительной системы
Маркеры Молекулярно-генетические признаки
Поверхностные уротелиальные карциномы
FGFR3 Мутация
HRAS Альтерация
ТР53 Инактивация
RB1, p21 и p27 Нарушение экспрессии
Cyclin D1 и Cyclin D3 Гиперэкспрессия
ERBB3/ERBB4 Гиперэкспрессия
E-cadherin Потеря экспрессии
VEGF, HIF1a,thrombospondin 1 Гиперэкспрессия
RASSF1, DAPK, APC, CDH1, EDNRB Метилирование
Мышечно-инвазивные уротелиальные карциномы
ТР53 Инактивация
RB1 Альтерация
р21 нет экспрессии
р16 Альтерация
E-cadherin Потеря экспрессии
EGFR, ERBB2 Гиперэкспрессия
VEGF, HIF1a,thrombospondin 1 Гиперэкспрессия
mTOR Альтерация
RASSF1, CDH1 и EDNRB Метилирование
Рисунок 2. Два независимых молекулярно-генетических пути развития уротелиального рака МВС, полусхематично (по Inamura К. с изменениями). CIS, Tis - карцинома in situ, Ta - неинвазивная папиллярная уротелиальная карцинома, Т1 - поверхностная инвазивная уротелиальная карцинома, МИК - мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома.
Среди патоморфологов до сих пор отсутствует единое мнение о существовании общего предшественника для поверхностного и
мышечно-инвазивного типов УК. В результате интенсивных исследований за последние 10 лет были созданы мутационные карты большого
количества различных видов рака человека. При изучении генотипа и антигенного состава первичных опухолей были выявлены не только признаки гетерогенности, но и выдвинута теория разветвленной клональной эволюции. В туморогенезе ключевая роль принадлежит единичным стволовым клеткам первичной гетерогенной опухоли, которые подвержены воздействию микроокружения. В раковых клетках активируются эмбриональные маркеры межклеточных коммуникаций (Notch, Wnt, Hedgehog, BMPs/TGFp), не характерные для нормальных клеток в постнатальном периоде [12].
Слизистая оболочка органов МВС выстлана уротелием, состоящего из 3 - 7 пластов клеток. По мере вертикального роста от базаль-ного слоя к поверхностному, представленного «зонтичными» клетками, увеличивается степень зрелости и изменяется иммунофеноти-пический профиль белков. Так, в базальных уротелиоцитах выявляются СК5, СК17, СК34, ламинин, в-интегрины, CD44; в промежуточном - СК5, СК18; в поверхностном - уропла-кины и СК20. В стволовых раковых клетках МП были обнаружены белки, характерные для эпителиоцитов базального слоя уротелия [6; 7].
Следует отметить, что когорта маркеров для идентификации цитокератинов в УК расширяется за счет обнаружения новых белков. В настоящее время исследуются BCMab1, 67LR, CEACAM6, ALDH1A, SOX-2, CD24 и CD133 для использования их в качестве маркеров в диагностике УК [10; 29]. Дальнейшие исследование в этой области, безусловно, послужит дополнительным импульсом к усовершенствованию диагностики и лечения УК МВС.
Высокая частота рецидивирования УК МВС остается одной из нерешенных проблем в урологической практике. Поверхностные УК рецидивируют в 30 - 85% случаев после проведенного лечения, причем 10 - 30% прогрессируют в инвазивные и метастатические карциномы. Пусковым механизмом развития синхронных, метахронных и мультифокал-ных УК базируется на двух основных теориях: моноклональная и олигоклональная [3].
Предшественники пролиферирующих атипичных клеток, согласно теории моноклональ-ного происхождения, способны к миграции по уротелию, вызывая рецидивы и множественные опухоли. То есть, потомками клеточной популяции мультифокальных и рецидивных поверхностных УК является одна атипичная клетка.
D. Sidransky et al. впервые упомянул о моно-клональном происхождении УК с последующим интраэпителиальным или интралюминальным распространением опухолевых клеток. Наряду
с этим, в литературе стали появляться результаты отдельных исследователей показавших, что мультифокальные опухоли мочевого пузыря (МП) в стадии рТа с G1 только в 90% случаях обладают моноклональным происхождением. В своих работах T. Paiss et al. обнаружил несколько опухолевых клонов на ранних стадиях развития множественных опухолей уротелия. Полученные результаты послужили основанием толчком к выдвижению альтернативной олигоклональной теории о происхождении множественных и рецидивирующих опухолей [21].
Суть олигоклональной теории заключается наличием в уротелии полей малигни-зации, озвученных впервые D.P. Slaughter, которые демонстрируют сингулярный ана-пластический процесс множества клеток, а не изолированный клеточный феномен [16; 21]. Более того, в зависимости от топографии и гистологического типа опухоли определены размеры поля с целью минимизировать объема хирургического лечения [25; 27].
Исследование полей при УК, в первую очередь, в поверхностном раке МП связано с клиническими характеристиками этого типа опухолей.
Таким образом, анализ специализированной литературы показывает, что в туморогенезе мо-ноклональный и олигоклональный феномены могут быть взаимозаменяющими. Установлено, что инвазивные УК с высокой клеточной анапла-зией (G2, G3) преимущественно моноклональ-ного генеза, а уротелиальные опухоли на ранних стадиях развития - олигоклонального [13; 20].
Так, в случае моноклонального характера развития опухоли значительное снижение частоты рецидивов могут быть достигнуты за счет усовершенствования хирургических технологий и методов таргетной терапии [8; 9; 26].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аль-Шукри, А. С., Ткачук В.Н., Волков Н.М., Дубина М.В. Прогностические молекулярно-генетические маркеры рака мочевого пузыря (обзор литературы). Онкоурология. 2009; (2):78-83.
2. Заболотнева А. А., Гайфуллин Н. М., Буздин А. А. , Алексеев Б. Я., Андреева Ю. Ю., Шегай П. В., Соков Д. Г., Русаков И. Г. Молекулярные маркеры рака мочевого пузыря: от частного к целому. Онкоурология. 2011;7(3): 16-19. doi.org/10.17650/1726-9776-2011-7-3-16-19.
3. Немцова М. В. Кушлинский Н. Е. Молекулярный патогенез рака мочевого пузыря. Альма-
нах клинической медицины. 2015;(10)41:79-88. doi. org/10.18786/2072-0505-2015-41-79-88.
4. Bakkar A., Wallerand H., Radvanyi F. FGFR3 and TP53 gene mutations define two distinct pathways in urothelial cell carcinoma of the bladder. Cancer Res 2003;63:8108-12. PMID: 14678961.
5. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014;507:315-22. PMID:24476821 doi: 10.1038/nature12965.
6. Chan K.S., Espinosa I., Chao M., Wong D., Ailles L., Diehn M., Gill H., Presti J. Jr., Chang H.Y., van de Rijn M., Shortliffe L., Weissman I.L. Identification, molecular characterization, clinical prognosis, and therapeutic targeting of human bladder tumor-initiating cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(33):14016-21. doi: 10.1073/ pnas.0906549106.
7. Choi W., Porten S., Kim S., Willis D., Plimack E.R., Hoffman-Censits J. Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy. Cancer Cell. 2014;25:152-65. PMID^24525232 doi: 10.1016/j. ccr.2014.01.009.
8. Davidson D.D., Cheng L. "Field cancerization" in the urothelium of the bladder. Anal Quant Cytol Histol. 2006;28(6):337-8. PMID: 17220147.
9. Derenzini M, Montanaro L, Trere D. Ribosome biogenesis and cancer. Acta Histochem. 2017: 1-8.
10. Dong F., Hiroshi K. Cancer stem cells and epithelial-mesenchymal transition in urothelial carcinoma: Possible pathways and potential therapeutic approaches. International Journal of Urology. 2018;25:7-17.doi: 10.1111/ iju.13404.
11. Hernandez S., Lopez-Knowles E., Lloreta J., Kogevinas M., Amoros A., Tardon A., Carrato A., Serra C., Malats N., Real F.X. Prospective study of FGFR3 mutations as a prognostic factor in nonmuscle invasive urothelial bladder carcinomas. J Clin Oncol. 2006;24(22):3664-71. doi: 10.1200/JC0.2005.05.1771.
12. He S., Nakada D., Morrison S.J. Mechanisms of stem cell self-renewal. Annu Rev Cell Dev Biol. 2009;25:377-406. doi: 0.1146/annurev. cellbio.042308.113248.
13. Hoglund M. (2007). On the origin of syn- and metachronous urothelial carcinomas. Eur Urol. 5 1: 11 85-93, discussion 1193. PMID:17123702. doi:10.1016/j. eururo.2006.11.025
14. Jakubek Y., Lang W., Vattathil S., Garcia M., Xu L., Huang L., Yoo S.Y., Shen L., Lu W., Chow C.W., Weber Z., Davies G., Huang J. Genomic landscape established by allelic imbalance in the cancerization field of a normal appearing airway. Cancer Res. 2016;76: 3676-3683.
15. Jones T.D., Wang M., Eble J.N., MacLennan G.T., Lopez-Beltran A., Zhang S., Cocco A., Cheng L. Molecular evidence supporting field effect in urothelial
carcinogenesis. Clin Cancer Res. 2005;11(18):6512-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0891.
16. Inamura K. Bladder Cancer: New Insights into Its Molecular Pathology. Cancers (Basel). 2018 Apr 1;10(4). pii: E100. doi: 10.3390/cancers10040100.
17. Kadara H., Fujimoto J., Yoo S.Y., Maki Y., Gower A.C., Kabbout M., Garcia M.M., Chow C.W., Chu Z., Mendoza G., Shen L., Kalhor N., Hong W.K. Transcriptomic architecture of the adjacent airway field cancerization in non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2014;106: dju004.
18. Montanaro L., Trere D., Derenzini M. Changes in ribosome biogenesis may induce cancer by down-regulating the cell tumor suppressor potential. Biochim Biophys Acta. 2012;1825:101-110.
19. Netto G.J. (2012). Molecular biomarkers in urothelial carcinoma of the bladder: are we there yet? Nat Rev Urol. 2011;9:41-51. PMID: 221 58597. doi: 10.1038/ nrurol.2011.193.
20. Nordentoft I., Lamy P., Birkenkamp-Demtroder K., Shumansky K., Vang S., Hornshoj H. (2014). Mutational context and diverse clonal development in early and late bladder cancer. Cell Rep. 7:1 649-63. PMID:24635969. doi: 10.1016/j.celrep.2014.04.038.
21. Papatheodorou I., Fonseca N.A., Keays M., Tang Y.A., Barrera E., Bazant W., Burke M., Fullgrabe A., Fuentes A.M., George N. Expression Atlas: Gene and protein expression across multiple studies and organisms. Nucleic Acids Res. 46(D1): D246-D251. 2018.
22. Parrales A., Iwakuma T. p53 as a regulator of lipid metabolism in cancer. Int J Mol Sci. 2016; 17:2074-2011.
23. Puzio-Kuter A.M., Castillo-Martin M., Kinkade C.W., Wang X., Shen T.H., Matos T., Shen M.M., Cordon-Cardo C., Abate-Shen C. Inactivation of p53 and Pten promotes invasive bladder cancer. Genes Dev. 2009;23(6):675-80. doi: 10.1101/gad.1772909.
24. Shiota M., Takeuchi A., Yokomizo A., Kashiwagi E., Tatsugami K., Kuroiwa K., Naito S. Androgen receptor signaling regulates cell growth and vulnerability to doxorubicin in bladder cancer. J Urol. 2012;188:276-286.
25. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;65:7-30.
26. Taft R.J., Pang K.C., Mercer T.R., Dinger M., Mattick J.S. Non-coding RNAs: Regulators of disease. J Pathol. 2010;220:126-139.
27. Wang Z.L., Li B., Piccolo S.R., Zhang X.Q., Li J.H., Zhou H., Yang J.H., Qu L.H. Integrative analysis reveals clinical phenotypes and oncogenic potentials of long non-coding RNAs across 15 cancer types. Oncotarget. 2016;7:35044-35055.
28. Wu J.T., Han B.M., Yu S.Q., Wang H.P., Xia S.J. Androgen receptor is a potential therapeutic target for bladder cancer. Urology. 2010;75:820-827.
29. Li Y., Lin K. Bladder cancer stem cells: clonal origin and therapeutic perspectives. Oncotarget. 2017 Sep 12;8(39): 66668-66679. doi: 10.18632/oncotarget.19112
REFERENCES
1. Al-Shukri A.S., Tkachuk V.N., Volkov N.M., Dubina M.V. [Prognosticheskiye molekulyarno-geneticheskiye markery raka mochevogo puzyrya (obzor literatury). Onkourologiya] 2009; (2):78-83. (In Russ.)
2. Zabolotneva A.A., Gaifullin N.M., Buzdin A.A., Alekseyev B.Y., Andreyeva Y.Y., Shegai P.V., Sokov D.G., Rusakov I.G. Molekulyarnie markeri raka mochevogo puzyrya: ot chastnogo k tselomu [Molecular markers of bladder cancer: from the particular to the general]. Cancer Urology. 2011;7(3):16-19. (In Russ.)
3. Nemtsova M.V., Kushlinskii N.E. Molekulyarniy pathogenez raka mochevogo puzyrya [The molecular pathogenesis of bladder cancer]. Almanac of Clinical Medicine. 2015;(41):79-88. (In Russ.)
4. Bakkar A., Wallerand H., Radvanyi F. FGFR3 and TP53 gene mutations define two distinct pathways in urothelial cell carcinoma of the bladder. Cancer Res 2003;63:8108-12. PMID: 14678961
5. Cancer Genome Atlas Research Network (2014). Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 507:315-22. PMID:24476821 doi: 10.1038/nature12965.
6. Chan K.S., Espinosa I., Chao M., Wong D., Ailles L., Diehn M., Gill H., Presti J. Jr., Chang H.Y., van de Rijn M., Shortliffe L., Weissman I.L. Identification, molecular characterization, clinical prognosis, and therapeutic targeting of human bladder tumor-initiating cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(33):14016-21. doi: 10.1073/ pnas.0906549106.
7. Choi W., Porten S., Kim S., Willis D., Plimack E.R., Hoffman-Censits J. (2014) Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy. Cancer Cell. 25: I52-65. PMID^24525232 doi: 10.1016/j. ccr.2014.01.009.
8. Davidson D.D., Cheng L. "Field cancerization" in the urothelium of the bladder. Anal Quant Cytol Histol. 2006; 28(6):337-8. PMID: 17220147
9. Derenzini M, Montanaro L, Trere D. Ribosome biogenesis and cancer. Acta Histochem. 2017: 1-8.
10. Dong F., Hiroshi K. Cancer stem cells and epithelial-mesenchymal transition in urothelial carcinoma: Possible pathways and potential therapeutic approaches. International Journal of Urology. 2018;25:7-17.doi: 10.1111/ iju.13404
11. Hernandez S., Lopez-Knowles E., Lloreta J., Kogevinas M., Amoros A., Tardon A., Carrato A., Serra C., Malats N., Real F.X. Prospective study of FGFR3 mutations as a prognostic factor in nonmuscle invasive urothelial bladder carcinomas. J Clin Oncol. 2006;24(22):3664-71. doi: 10.1200/JC0.2005.05.1771.
12. He S., Nakada D., Morrison S.J. Mechanisms of stem cell self-renewal. Annu Rev Cell Dev Biol. 2009;25:377-406. doi: 0.1146/annurev. cellbio.042308.113248.
13. Hoglund M. (2007). On the origin of syn- and metachronous urothelial carcinomas. Eur Urol. 5 1: 11 85-93, discussion 1193. PMID:17123702. doi:10.1016/j. eururo.2006.11.025.
14. Jakubek Y., Lang W., Vattathil S., Garcia M., Xu L., Huang L., Yoo S.Y., Shen L., Lu W., Chow C.W., Weber Z., Davies G., Huang J. Genomic landscape established by allelic imbalance in the cancerization field of a normal appearing airway. Cancer Res. 2016; 76: 3676-3683.
15. Jones T.D., Wang M., Eble J.N., MacLennan G.T., Lopez-Beltran A., Zhang S., Cocco A., Cheng L. Molecular evidence supporting field effect in urothelial carcinogenesis. Clin Cancer Res. 2005;11(18):6512-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0891
16. Inamura K. Bladder Cancer: New Insights into Its Molecular Pathology. Cancers (Basel). 2018 Apr 1;10(4). pii: E100. doi: 10.3390/cancers10040100.
17. Kadara H., Fujimoto J., Yoo S.Y., Maki Y., Gower A.C., Kabbout M., Garcia M.M., Chow C.W., Chu Z., Mendoza G., Shen L., Kalhor N., Hong W.K. Transcriptomic architecture of the adjacent airway field cancerization in non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2014; 106: dju004.
18. Montanaro L., Trere D., Derenzini M. Changes in ribosome biogenesis may induce cancer by down-regulating the cell tumor suppressor potential. Biochim Biophys Acta. 2012;1825:101-110.
19. Netto G.J. (2012). Molecular biomarkers in urothelial carcinoma of the bladder: are we there yet? Nat Rev Urol. 9:41-51. PMID: 221 58597. doi: 10.1038/ nrurol.2011.193.
20. Nordentoft I., Lamy P., Birkenkamp-Demtroder K., Shumansky K., Vang S., Hornshoj H. (2014). Mutational context and diverse clonal development in early and late bladder cancer. Cell Rep. 7:1 649-63. PMID:24635969. doi: 10.1016/j.celrep.2014.04.038
21. Papatheodorou I., Fonseca N.A., Keays M., Tang Y.A., Barrera E., Bazant W., Burke M., Fullgrabe A., Fuentes A.M., George N. Expression Atlas: Gene and protein expression across multiple studies and organisms. Nucleic Acids Res. 46(D1): D246-D251. 2018.
22. Parrales A., Iwakuma T. p53 as a regulator of lipid metabolism in cancer. Int J Mol Sci. 2016; 17:2074-2011.
23. Puzio-Kuter A.M., Castillo-Martin M., Kinkade C.W., Wang X., Shen T.H., Matos T., Shen M.M., Cordon-Cardo C., Abate-Shen C. Inactivation of p53 and Pten promotes invasive bladder cancer. Genes Dev. 2009;23(6):675-80. doi: 10.1101/gad.1772909.
24. Shiota M., Takeuchi A., Yokomizo A., Kashiwagi E., Tatsugami K., Kuroiwa K., Naito S. Androgen receptor signaling regulates cell growth and vulnerability to doxorubicin in bladder cancer. J Urol. 2012;188:276-286.
25. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 65:7-30. 2016.
26. Taft R.J., Pang K.C., Mercer T.R., Dinger M., Mattick J.S. Non-coding RNAs: Regulators of disease. J Pathol. 2010;220:126-139.
27. Wang Z.L., Li B., Piccolo S.R., Zhang X.Q., Li J.H., Zhou H., Yang J.H., Qu L.H. Integrative analysis reveals clinical phenotypes and oncogenic potentials of long non-coding RNAs across 15 cancer types. Oncotarget. 2016;7:35044-35055.
28. Wu J.T., Han B.M., Yu S.Q., Wang H.P., Xia S.J. Androgen receptor is a potential therapeutic target for bladder cancer. Urology. 2010;75:820-827.
29. Li Y., Lin K. Bladder cancer stem cells: clonal origin and therapeutic perspectives. Oncotarget. 2017 Sep 12; 8(39): 66668-66679. doi: 10.18632/oncotarget.19112
