CC BY
1
m сч о сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж.
ю
< >
а
<
DOI: https://doi.org/10.17650/2313-805X-2023-10-4-86-96
(«D]
о
а. те
£
Молекулярно-генетические маркеры риска развития кардиотоксичности, индуцированной химиотерапией, у больных онкогематологическими заболеваниями: обзор литературы
Ю.С. Милюткина, А.С. Сустретов, Л.В. Лимарева
Научно-образовательный профессиональный центр генетических и лабораторных технологий ФГБОУ ВО «Самарский
государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 443079 Самара, ул. Гагарина, 20
Контакты: Юлия Сергеевна Милюткина yu.s.milyutkina@samsmu.ru
Кардиотоксичность противоопухолевых препаратов является серьезным нежелательным явлением со стороны сердечно-сосудистой системы, неблагоприятно влияющим на выживаемость онкологических больных. Современные методы диагностики кардиотоксических эффектов основаны на выявлении уже существующих повреждений, сопряженных с симптомами сердечной недостаточности, и не подходят для прогнозирования ранних изменений в сердечной ткани на фоне лечения. В последнее время все больше внимания уделяется поиску молекулярно-гене-тических маркеров, однократная идентификация которых до начала лечения позволит определить риск развития кардиотоксичности и скорректировать терапию с учетом индивидуальных генетических особенностей пациентов. При этом большинство исследований влияния аллельных вариантов генов на сердечно-сосудистые осложнения относятся к химиотерапии солидных опухолей. В данном обзоре рассмотрены возможные прогностические генетические варианты риска развития кардиотоксичности, индуцированной химиотерапией, у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей.
Ключевые слова: кардиотоксичность, генетические варианты, онкогематология, персонифицированная противо-
о
2 опухолевая терапия
^ Для цитирования: Милюткина Ю.С., Сустретов А.С., Лимарева Л.В. Молекулярно-генетические маркеры риска раз-
JÜ вития кардиотоксичности, индуцированной химиотерапией, у больных онкогематологическими заболеваниями:
и обзор литературы. Успехи молекулярной онкологии 2023;10(4):86-96. DOI: https://doi.org/10.17650/2313-
805X-2023-10-4-86-96
BY 4.0
Molecular genetic markers of chemotherapy-induced cardiotoxicity in patients with oncohematological diseases (review)
Yu.S. Milyutkina, A.S. Sustretov, L. V. Limareva
Scientific and Educational Professional Center of Genetic and Laboratory Technologies of Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia; 20Gagarin St., Samara 443079, Russia
Contacts: Yuliya Sergeevna Milyutkina yu.s.milyutkina@samsmu.ru
Cardiotoxicity of anticancer therapy is a severe adverse cardiovascular event affecting the survival of cancer patients. Modern methods for diagnosing cardiotoxicity allow to identify already occurred myocardial transformations, accompanied by symptoms of heart failure and are not predict and detect early changes in the heart tissue during treatment. Recently, increasing attention is paid to the search for molecular genetic markers, a single identification of which before starting treatment will make possible to determining the risks of cardiotoxicity and change treatment taking into account individual genetic characteristics. At the same time, most research on the effect of allelic variants of genes on cardiovascular complications relate to chemotherapy of solid tumors. The review considered possible prognostic genetic variants of cardiotoxicity induced by chemotherapy in patients with the hematopoietic and lymphatic malignancies.
Keywords: cardiotoxicity, genetic variants, oncohematology, personalized antitumor therapy
For citation: Milyutkina Yu.S., Sustretov A.S., Limareva L.V. Molecular genetic markers of chemotherapy-induced cardiotoxicity in patients with oncohematological diseases: review. Uspehi Molekularnoj Onkologii = Advances in Molecular Oncology 2023;10(4):86-96. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/2313-805X-2023-10-4-86-96
m сч о
СЧ
введение
Во всем мире наблюдается тенденция к увеличению количества выявленных случаев злокачественных новообразований, в том числе опухолей лимфатической и кроветворной тканей [1, 2]. Вместе с тем, с одной стороны, совершенствование лекарственной терапии привело к снижению смертности от данной патологии и росту выживаемости в целом, а с другой, врачи столкнулись с новой проблемой — возникновением тяжелых побочных, прежде всего кардиотокси-ческих, эффектов, оказывающих существенное влияние на долгосрочные показатели выживаемости пациентов [3, 4]. На сегодняшний день диагностика кардиотоксических эффектов химиотерапии (ХТ) включает в себя проведение эхокардиографии и определение уровня сердечных биомаркеров (тропонина I или T, натрийуретических пептидов BNP и pro-BNP) до начала и в процессе лечения [5]. Американское эхо-кардиографическое общество (American Society of Echocardiography, ASE) и Европейская ассоциация сердечно-сосудистой визуализации (European Association of Cardiovascular Imaging, EACVI) главным критерием кардиотоксичности ХТ, ассоциированной с симптомами сердечной недостаточности, определили снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) на 10 % и более (при этом его значение должно быть меньше 50 %) [6]. Прогностически значимыми маркерами дальнейшего уменьшения ФВ ЛЖ являются уменьшение общей продольной деформации миокарда (global longitudinal strain, GLS) более чем на 15 % исходной величины и уровень тропонина I или T выше референсных значений. Однако данные методы диагностики обладают низкой чувствительностью для раннего выявления кардиотоксичности, поскольку значимое снижение ФВ ЛЖ регистрируется только при большом объеме повреждения кардио-миоцитов [7, 8].
В последнее время онкогематологи уделяют все больше внимания возможности раннего прогнозирования рисков развития кардиологических осложнений у пациентов вследствие лекарственной терапии за счет определения их генетических особенностей [9—11]. Актуальность проблемы подтверждается фактом включения в 2022 г. в рекомендации по кардиоонко-логии Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) генетического скрининга больных с онкогематологическими заболеваниями до начала лечения в целях оценки рисков развития кардиотоксичности. В документе описаны 40 генов-кандидатов, ассоциированных с риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений ХТ [12].
Несмотря на активные исследования на протяжении последних двух двух десятилетий, патогенетические механизмы развития кардиотоксичности остаются не до конца понятыми. Во многих работах отмечается, что основной вклад в патогенез кардиоток-сичности, индуцированной ХТ, у онкогематологиче-ских больных вносят молекулы, регулирующие окис-лительно-антиоксидантное равновесие, метаболизм железа, накопление и биотрансформацию ксенобиотиков, а также механизм, связанный с ингибировани-ем двуцепочечных разрывов ДНК, опосредованных топоизомеразой 2р (Тор2в). При этом отмечается связь различных аллелей генов, кодирующих данные молекулы, с повышением или снижением риска развития кардиотоксичности, вызванной ХТ [13—18]. Имеющиеся в базах данных публикации обобщают информацию о молекулярно-генетических факторах риска развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие ХТ солидных опухолей. В настоящем обзоре систематизированы данные исследований, посвященных поиску генетических маркеров для прогнозирования кардиотоксичности ХТ злокачественных новообразований лимфатической и кроветворной тканей.
полиморфизмы генов окислительного стресса
Образование избыточного количества активных форм кислорода (АФК) в процессе метаболизма препаратов ХТ является наиболее распространенной гипотезой возникновения кардиотоксичности [16]. Изначальная высокая скорость окислительного метаболизма и недостаточная антиоксидантная способность сердечной ткани делают ее наиболее уязвимой к окислительному повреждению [19]. Считается, что основным источником АФК при лечении противоопухолевыми препаратами является ферментный комплекс НАДФН-оксидазы [20].
L. Wojnowski и соавт. впервые идентифицировали варианты генов (NCF4, СУВА и ВЛС2), кодирующих разные компоненты комплекса НАДФН-оксидазы, связанные с развитием кардиотоксичности (см. таблицу). У пациентов с неходжкинской лимфомой генотип АА варианта ге1883112 гена NCF4, кодирующего цитозольный фактор нейтрофилов 4 — регуляторный компонент НАДФН-оксидазы фагоцитов, — ассоциировался с развитием хронической формы кардиоток-сичности, которая наблюдалась через 1 год после лечения (отношение шансов (ОШ) 2,5; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,3—5,0) [21]. Одно из последних исследований у детей с острым лимфо-бластным лейкозом (ОЛЛ) показало, что наличие
>-
и о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж.
ю
< >
а
<
о m
а.
в;
£ m
о ж.
U >
m сч о сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж.
ю
< >
а
<
о
а. те
о ж.
и >
аллеля А варианта rs1883112 связано со снижением ФВ ЛЖ (ОШ 16,43; 95 % ДИ 2,05-84,55; p = 0,0001) при терапии доксорубицином, при этом у 58 % пациентов с острой формой кардиотоксичности наблюдалось уменьшение ФВ ЛЖ (ниже 40 %), а у остальных больных она не превышала 55 % [22]. Также имеются данные о протективном действии генотипов AG/ GG варианта rs1883112 в отношении кардиотоксичности II-IV степени (ОШ 0,37; 95 % ДИ 0,23-0,87; p = 0,023), наблюдаемом у пациентов с В-клеточными лимфомами, которые проходили лечение по программам R-CHOP-21 (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, вин-кристин, преднизолон) [23].
Для генов цитохрома b-245 (CYBA), кодирующего легкую р-субъединицу p22phox НАДФН-оксидазы, и RAC2, кодирующего цитозольный белок, участвующий в активации НАДФН-оксидазы, было показано, что наличие аллеля Т варианта rs4673 гена CYBA и аллеля А варианта rs13058338 гена RAC2 ассоциировано с развитием острой и хронической форм кардиотоксичности у пациентов с неходжкинской и CD20+-B-клеточной лимфомами [21, 24]. Влияние варианта rs13058338 гена RAC2 на повышение риска развития кардиотоксичности также подтверждается исследованиями S.H. Armenian и соавт.: у больных лимфомами, лейкемией и множественной миеломой, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток, генотипы TA/AA варианта rs13058338 связаны со снижением ФВ ЛЖдо 39 % (более чем на 10 % от исходного уровня до начала лечения) (ОШ 2,62; 95 % ДИ 1,46-4,69; p = 0,02) [25].
Еще одним важным участником окислительных процессов в клетках является оксидоредуктаза Р450, кодируемая геном POR. Данный фермент катализирует восстановление хиноновой формы антрациклинов и их трансформацию в радикальную форму семихино-на. Этот этап биологической активации стабилизирует перекрестное связывание доксорубицина с ДНК и, как считается, значительно повышает цитотоксич-ность препарата [26]. Ассоциация с риском развития кардиотоксичности обнаружена для минорного аллеля G вариантов rs13240755 (ОШ 3,18; 95 % ДИ 1,22-8,27; p = 0,01376) и rs2868177 (ОШ 1,89; 95 % ДИ 0,74354,819; p = 0,1756) гена POR у пациентов с острым мие-лоидным лейкозом (ОМЛ). Оба варианта были связаны со снижением ФВ ЛЖ более чем на 15 % от исходного уровня на фоне и после лечения (p <0,05) [27].
Также считается, что накопление свободного железа в кардиомиоцитах усиливает окислительный стресс, индуцированный ХТ. Препараты антрицикли-нового ряда (доксорубицин, даунорубицин и др.) имеют высокое сродство к ионам железа, что приводит к образованию комплексов антрациклин - железо. Данные комплексы способствуют преобразованию относительно безопасных соединений O2'- и H2O2 в более токсичные гидроксильные радикалы 'OH, которые повреждают ДНК, белки и липиды. Кроме того, применение антрациклинов приводит к увеличению
клеточного уровня железа за счет его мобилизации из ферритина, что также усиливает опосредованный железом окислительный стресс [28, 29].
Наличие наследственных заболеваний, связанных с избыточным накоплением ионов железа, также может усиливать кардиотоксичность, индуцированную ХТ. На сегодняшний день известны 2 варианта гена HFE, встречающиеся у лиц с наследственным гемохро-матозом 1-го типа, ассоциированные с повышением риска развития кардиотоксичности [30].
A. Cascales и соавт. обнаружили связь между вариантами гена HFE (C282Y rs1799945 и H63D rs1800562) и сердечной дисфункцией у пациентов с солидными и гематологическими злокачественными новообразованиями. Высокое содержание железа в сердечной ткани обнаружилось у носителей гаплотипов C282Y-C/H63D—D (p = 0,049) и C282Y-Y/H63D-H (p = 0,027). Также у пациентов, получавших кумулятивную дозу доксорубицина более 200 мг/м2, концентрация железа в миокарде достоверно увеличивалась по сравнению с контрольной группой (p = 0,01). Однако в данном исследовании ни варианты гена HFE, ни гаплотипы не были ассоциированы с хронической сердечной недостаточностью [31]. Подтверждение влияния варианта rs1799945 (аллель G) гена HFE на повышение риска развития сердечной недостаточности получено в исследованиях S.H. Armenian и соавт.: у пациентов с лейкемией, множественной миеломой, неходжкинской и ходжкинской лимфомами наблюдалось снижение ФВ ЛЖ после лечения более чем на 10 % по сравнению с исходными уровнями этого показателя (ОШ 2,58; 95 % ДИ 1,27—5,20), а среднее значение ФВ ЛЖ составило 39 % [25]. Кроме того, в работе S.E. Lipshultz и соавт. у больных ОЛЛ гетерозиготность варианта rs1799945 гена HFE была связана с многократным повышением концентраций тропонина T после терапии дексаметазоном (ОШ 7,23; 95 % ДИ 1,78-29,4; p = 0,006). У пациентов с аллельны-ми вариантами (G) rs1799945 и/или (А) rs1800562 наблюдались значительно более низкие функция, масса и толщина задней стенки ЛЖ через 2 года после постановки диагноза по сравнению с пациентами, у которых данных вариантов не было [32].
полиморфизмы генов
антиоксидантной защиты
Помимо механизмов образования избыточного количества АФК показана большая роль антиокси-дантной системы сердца в патогенезе кардиотоксично-сти. Ферментативная антиоксидантная защита в сердце включает каталазу (CAT), глутатионпероксидазу (GSHPx), супероксиддисмутазу (SOD) и глутаредокси-ны (Grxs). Данные ферменты препятствуют накоплению избыточных АФК путем преобразования их в нетоксичные молекулы: фермент SOD2 метаболизирует образующиеся при окислении антрациклинов супероксидные радикалы до перекиси водорода, которая далее при помощи CAT преобразуется в воду [33].
Варианты генов, ассоциированные с риском возникновения кардиотоксичности, у пациентов с онкогематологическими заболеваниями
Generic variants associated with cardiotoxicity in patients with oncohematological diseases
Ген Вариант HHI Аллель Риск кардио- Отношение шансов Группа Ii.,,.
(генотип) токсичности P Odds ratio (95 % confidence interval) источник
■■¡■■■¡■■fl ШШ
Полиморфизмы генов окислительного стресса ^ш
A (AA) Повышался - 2,5(1,3-5,0) Неходжкинская лимфома Non-Hodgkin's lymphoma [21]
NCF4 rsl883112 Increased 0,0001 16,4(2,05-84,55) ОЛЛ ALL [22]
G (AG/GG) Снижался Decreased 0,023 0,37 (0,23-0,87) В-клеточная лимфома B-cell lymphoma [23]
CYBA rs4673 T Повышался - 2,0(1,0-3,9) Неходжкинская лимфома Non-Hodgkin's lymphoma [21]
Increased 0,090 1,8(0,9-3,6) CD20+-В-клеточная лимфома CD20+-B-cell lymphoma [24]
A - 2,6(1,3-5,1) Неходжкинская лимфома Non-Hodgkin's lymphoma [21]
RAC2 rsl3058338 A Повышался Increased 0,077 1,8(0,9-3,7) СБ20+-В-клеточная лимфома CD20+-B-cell lymphoma [24]
A (TA/AA) 0,02 2,6 (1,46-4,69) Лейкемия, ММ, неходжкинская и ходжкинская лимфомы Leukemia, MM, Non-Hodgkin's and Hodgkin's lymphomas [25]
POR rsl 3240755 G Повышался Increased 0,01376 3,2 (1,22-8,27) омл AML [27]
rs2868177 G Повышался Increased 0,1756 1,9 (0,74—4,81) ОМЛ AML [27]
rsl799945 G Повышался Increased - 2,6(1,27-5,20) Лейкемия, MM, неходжкинская и ходжкинская лимфомы Leukemia, MM, Non-Hodgkin's and Hodgkin's lymphomas [25
HFE 0,006 7,2 (1,78-29,4) ОЛЛ ALL [32]
rsl800562 A Повышался Increased 0,006 7,2 (1,78-29,4) ОЛЛ ALL [32]
УСПЕХИ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ОНКОЛОГИИ / ADVANCES IN MOLECULAR ONCOLOGY 4 ' 202 3
Продолжение таблицы Continuation of table
Ген Вариант Риск кардио-токсичности Р Отношение шансов (95 % доверительный интервал) Группа Источник
References
вЩШ&И нщщщуши
Polymorphisms of antioxidant defense
CAT rsl0836235 C(CC) Повышался Increased 0,307 3,2 (0,34-30,43) OJIJI ALL [34]
GSTM1 «Нулевой» генотип Null genotype Повышался Increased 0,007 2,7(1,3-5,9) OJIJI, OMJI ALL, AML [35]
HAS3 rs2232228 A (AA) Повышался Increased 0,003 8,9(2,1-37,5) JIiiMtjjoMti, OJIJI, OMJI Lymphomas, ALL, AML [40]
NQOl rs!043470 T Повышался Increased 0,0582 - OJIJI ALL [41]
Полиморфизмы генов метаболизма ксенобиотиков
rsl056892 G (GG) Повышался Increased 0,09 1,5(0,93-2,51) OJIJI ALL [44]
CBR1 rs9024 A (AA) Повышался Increased <0,05 2,3(1,31-4,07) OJIJI ALL [45]
rs9024 (GA) Снижался Decreased <0,05 0,6(0,27-1,53) OJIJI ALL [45]
CBR3 rsl056892 G (GG) Повышался 0,02 1,8(1,08-2,96) OJIJI ALL [44]
(AG) Increased 0,04 9,9(1,07-91,47) OJIJI ALL [22]
rs3743527 T(TT) Повышался Increased 0,001 - OJIJI ALL [47]
АВСС1 rs246221 T (TC/TT) Повышался Increased 0,001 - OJIJI ALL [47]
rs45511401 A Повышался Increased - 3,6(1,6-8,4) Неходжкинская лимфома Non-Hodgkin's lymphoma [21]
Окончание таблицы The end of labte
Ген Вариант Аллель (генотип) Риск кардиотоксичности • Отношение шансов (95 % доверительный интервал) Группа Источник
Gene References
............................... ^тш
Полиморфизмы генов метаболизма ксенобиотиков
ЛВС С 2 К8187710 A Повышался Increased 0,02 5,2(1,92-13,84) Лейкемия, ММ, неходжкинская и ходжкин-ская лимфомы Leukemia, MM, Non-Hodgkin's and Hodgkin's lymphomas [25]
К3740066 G (GG) Повышался Increased 0,0738 - олл ALL [41]
АВСС5 К7627754 T(TT) Повышался Increased 0,002 - ОЛЛ ALL [48]
АВСВ1 rsl 128503 G (GG) Повышался Increased 0,044 6,8 (1,08-42,73) ОМЛ [36]
(AA/GA) Снижался Decreased 0,044 0,1 (0,023-0,92) ОМЛ [36]
SLC22A17 rs4982753 A Снижался Decreased 0,0078 0,5(0,31-0,85) ОЛЛ, ОМЛ, неходжкинская лимфома ALL, AML, Non-Hodgkin's lymphoma [50]
SLC22A7 rs4149178 G Снижался Decreased 0,0034 0,4(0,21-0,77) ОЛЛ, ОМЛ, неходжкинская лимфома ALL, AML, Non-Hodgkin's lymphoma [50]
SLC22A6 rs6591722 A (AA) Повышался Increased 0,0171 - ОЛЛ ALL [41]
SLC28A3 rs7853758 A Снижался Decreased 0,000018 0,4(0,21-0,59) ОЛЛ, ОМЛ ALL, AML [51]
Полим< эрфизмы генов, участвующих в регуляции транскри пции
Polymorphisms in transcription regulation
RARG rs2229774 A Повышался Increased 5,9 X Ю-10 5,2(3,0-9,0) ОЛЛ ALL [53]
Примечание. Риск развития кардиотоксичности оценивался по изменению показателей фракции выброса и фракции укорочения левого желудочка, уровню сывороточных тропонинов I или Т и наличию нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма, неспецифические нарушения реполяризации и блокада правой ножки пучка Гиса, диастолическая дисфункция левого желудочка и др.). OJIJI— острый лимфобластный лейкоз; OMJI — острый миелоидный лейкоз; ММ — множественная миелома. Note. The risk of cardiotoxicity was assessed by changes in the ejection fraction and shortening fraction of the left ventricle, the level of serum troponins I or T and the presence of disorders of the cardiovascular system (rhythm disturbances, nonspecific repolarization disorders and blockage of the right leg of the Gis bundle, diastolic dysfunction of the left ventricle, etc.); ALL — acute lymphoblastic leukemia; AML — acute myeloid leukemia; MM — multiple myeloma.
m сч о сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о
а. те
о ж.
и >
Вклад полиморфных вариантов в модуляцию кар-диотоксичности ХТ был изучен для генов, кодирующих ферменты SOD2 (rs4880 гена SOD2), CAT (rs1001179 и rs10836235 гена CAT) и глутатион^-дисмутазы («нулевой» генотип генов GSTT1 и GSTM1). Так, у детей с ОЛЛ наблюдалась значимая ассоциация между генотипом CC варианта rs10836235 гена CAT и наличием изменений со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма, неспецифические нарушения ре-поляризации и блокада правой ножки пучка Гиса, диа-столическая дисфункция ЛЖ и др.) после воздействия антрациклинов (ОШ 3,22; 95 % ДИ 0,341-30,426; р = 0,307) [34]. Также была выявлена ассоциация между «нулевым» генотипом (делеция по двум аллелям) гена GSTM1 и антрациклин-индуцированной кардиомио-патией у детей с ОЛЛ и ОМЛ. У пациентов с «нулевым» генотипом риск развития кардиомиопатии был в 2,7 раза выше (ОШ 2,7; 95 % ДИ 1,3-5,9; p = 0,007) по сравнению с пациентами с положительным генотипом GSTM1 (-/+ или +/+) [35]. Статистически значимой корреляции между кардиотоксическими эффектами ХТ и вариантами генов SOD2 (rs4880), CAT (rs1001179), а также «нулевым» генотипом GSTT1 у больных ОЛЛ и ОМЛ не обнаружено [34, 36].
Антиоксидантной активностью в тканях сердца обладает также гиалуроновая кислота [37], которая играет большую роль в поддержании целостности плазматической мембраны кардиомиоцитов при повреждающем действии АФК путем связывания через рецепторы адгезии CD44 [38, 39]. Обнаружено, что у пациентов с лимфомами, ОЛЛ и ОМЛ, подвергшихся воздействию высоких доз антрациклинов (>250 мг/м2), наличие генотипа АА варианта rs2232228 гена HAS3 приводило к 9-кратному увеличению риска развития кардиомиопатии по сравнению с генотипом GG (ОШ 8,9; 95 % ДИ 2,1-37,5; р = 0,003) [40].
При обследовании детей с ОЛЛ (n = 622) и остео-саркомой (n = 39) были проанализированы данные эхокардиографии и различные варианты гена NQO1, кодирующего НАДФН-хинондегидрогеназу. Данный фермент участвует в защите от окислительного стресса, предотвращая образование нестабильных анион-радикалов. Пациенты с минорным Т-аллелем варианта rs1043470 имели значительно более низкие показатели фракции укорочения ЛЖ (ФУ ЛЖ) в фазе интенсивной ХТ (p = 0,0428) и через 5-10 лет после постановки диагноза (p = 0,0582) по сравнению с носителями С-аллеля [41].
полиморфизмы генов метаболизма
ксенобиотиков
Считается, что наиболее значимое повреждающее действие на кардиомиоциты оказывают не сами препараты ХТ, а их вторичные метаболиты, поскольку они имеют более высокую скорость поступления в сердечную ткань и более низкую скорость выведения из нее [42]. Образование кардиотоксических метаболитов
в сердце катализируется карбонилредуктазой 1 (АВСС1) и карбонилредуктазой 3 (CBR3) [43]. У пациентов с ОЛЛ, получающих низкие и средние дозы (от 1 до 250 мг/м2) антрациклинов (доксорубицин, дауноми-цин, эпирубицин, идарубицин) с генотипом GG варианта ге1056892 гена CBR3 риск развития кардиомиопатии был выше по сравнению с пациентами с генотипами GA и АА гена CBR3, не подвергавшимися воздействию антрациклинов (ОШ 1,79; 95 % ДИ 1,08—2,96; р = 0,02). При наличии комбинации генотипов CBR1: GG и CBR3: GG наблюдалось незначительное увеличение риска развития кардиомиопатии (ОШ 1,53; 95 % ДИ 0,93-2,51; р = 0,09) [44]. Роль варианта ге1056892 гена CBR3 в модуляции риска возникновения кардиотоксичности подтвердилась в ходе исследований, в которые вошли дети с ОЛЛ. Было выявлено, что высокий риск развития этого нежелательного явления наблюдался у носителей генотипа AG (ОШ 9,91; 95 % ДИ 1,07-91,47; р = 0,04), при этом отмечалось снижение ФВ ЛЖ до 30-55 % при терапии доксорубицином [22]. Также исследования показали, что у детей с ОЛЛ рецессивный генотип АА варианта ге9024 гена СВШ связан с повышением риска возникновения кардиотоксич-ности (ОШ 2,31; 95 % ДИ 1,31-4,07; р <0,05), при этом наличие генотипа GA оказывало протективное действие (ОШ 0,64; 95 % ДИ 0,27-1,53;р <0,05) [45].
Ведущую роль в транспорте препаратов через плазматическую мембрану клеток играют АТФ-связыва-ющие кассетные транспортеры (АВС-транспортеры), способные модулировать токсичность некоторых препаратов [46]. Как показали исследования, полиморфизмы генов АВС-транспортеров, включая АВСС1, АВСС2, АВСС5 и АВСВ1, связаны как с повышенным риском развития сердечной недостаточности, так и с протективным действием при терапии антрацикли-нами у детей и взрослых с онкогематологическими заболеваниями [21, 25, 36, 41, 47, 48].
Роль полиморфизмов гена АВСС1, также известного как ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью белок 1 (MRP1), в развитии кардиотоксичности ХТ была изучена у пациентов с ОЛЛ. А.Е Semsei и соавт. показали, что варианты ге246221 и ге3743527 влияют на антрациклин-индуци-рованную дисфункцию ЛЖ. Так, генотип ТТ ге3743527 гена АВСС1 и комбинация генотипов ТТ ге3743527 и ТС/ТТ ге246221 связаны с самыми низкими показателями ФУ ЛЖ после проведения ХТ (р = 0,001) [47]. В исследовании L. W0jnowski и соавт. у пациентов с не-ходжкинской лимфомой, проходивших лечение доксорубицином, наличие аллеля А варианта ге45511401 гена АВСС1 ассоциировалось с развитием острой кардиотоксичности (ОШ 3,6; 95 % ДИ 1,6-8,4) [21].
Еще одним важным представителем АВС-транспортеров, связанных с кардиотоксичностью ХТ, является ген АВСС2. У пациентов с гемобластозами, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток, наличие аллеля А варианта ге8187710 коррелировало
с повышением риска развития антрациклин-опосре-дованной кардиотоксичности (ОШ 5,22; 95 % ДИ 1,92-13,84, р = 0,02) [25]. Согласно результатам другого исследования, у пациентов с ОЛЛ генотип GG варианта ге3740066 гена АВСС2 ассоциируется с более низкими показателями ФУ ЛЖ во время фазы интенсивной ХТ и через 5-10 лет после постановки диагноза (р = 0,0738 и р = 0,00711 соответственно) [41].
Связь с развитием кардиотоксических эффектов препаратов ХТ также показана для полиморфизмов гена АВСС5. У пациентов с ОЛЛ, проходивших лечение доксорубицином, наблюдалось значительное снижение ФВ (р <0,0001) и ФУ (р = 0,002) ЛЖ у носителей генотипа ТТ варианта ге7627754 (на 8-12 %) [48].
L.K. Yunis и соавт. при обследовании детей с ОМЛ установили, что генотип GG варианта ге1128503 гена АВСВ1, кодирующего клеточный трансмембранный транспортер Р-гликопротеин, связан с повышенным риском развития кардиотоксичности (ОШ 6,8; 95 % ДИ 1,08-42,73; р = 0,044), при этом генотипы АА и GA, напротив, были идентифицированы как фактор защиты от развития кардиотоксичности (ОШ 0,14; 95 % ДИ 0,023-0,92; р = 0,044) [36].
Было показано, что катионные SLC-транспортеры семейства SLC22В также включены в метаболизм ксенобиотиков в качестве переносчиков антрациклинов [49]. Роль в модуляции риска кардиотоксичности изучена для вариантов генов SLC22A17и SLC22A7: наличие минорного аллеля А варианта ге4982753 гена SLC22A17 (ОШ 0,52; 95 % ДИ 0,31-0,85; р = 0,0078) и минорного аллеля G варианта ге4149178 гена SLC22A7 (ОШ 0,41; 95 % ДИ 0,21-0,77; р = 0,0034) было ассоциировано с протективным действием в отношении антра-циклин-индуцированной кардиотоксичности [50]. J.C. Sagi и соавт. обнаружили, что генотип АА варианта 1в6591722 гена SLC22A6 связан со снижением ФУ ЛЖ у пациентов с ОЛЛ через 5-10 лет после постановки диагноза (37,5 ± 0,9 %; р = 0,0171) [41]. Также имеются данные об ассоциации варианта ге7853758 гена SLC28A3 с антрациклин-индуцированной кардио-токсичностью у пациентов с ОЛЛ и ОМЛ: минорный аллель А обладал протективным действием (ОШ 0,35; 95 % ДИ 0,21-0,59; р = 0,000018) [51].
полиморфизмы генов, участвующих в регуляции транскрипции
Более поздние работы показали, что механизм развития кардиотоксичности, индуцированной ХТ, основан на ингибировании повреждений ДНК, опосредованных Тор2р. Основной функцией фермента Тор2 является разматывание нитей ДНК во время репликации и транскрипционной рекомбинации для предотвращения гибели клеток. Антрациклины способны к образованию тройного комплекса Тор2-антраци-
клин—ДНК, который вызывает нарушение нормального каталитического цикла Top2ß, что приводит к образованию двухцепочечных разрывов ДНК, апоп-тозу клеток и нарушению процессов транскрипции с последующей дисфункцией митохондрий и образованием АФК [52].
В исследовании с использованием метода полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) у пациентов с ОЛЛ обнаружен связанный с кардиотоксичностью вариант rs2229774 гена RARG, при наличии которого наблюдалось 5-кратное увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений после завершения ХТ (ОШ 5,2; 95 % ДИ 3,0-9,0; p = 5,9 х 10-10). Ген RARG кодирует гамма-рецептор ретиноевой кислоты (retinoic acid receptor, RAR); считается, что данный ген подавляет экспрессию гена Top2ß. При этом у носителей варианта rs2229774 гена RARG, напротив, наблюдалась дерепрессия гена Top2ß в сердечной ткани и, как следствие, высокие ба-зальные уровни Top2ß, что предположительно обусловливает повышенную чувствительность кардиомиоцитов к токсическому действию антрациклинов [53, 54].
заключение
Современные схемы лечения и диагностика осложнений ХТ существенно улучшили прогноз выживаемости пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей. Вместе с тем наличие побочных эффектов лекарственной терапии и их своевременное прогнозирование с целью персонификации лечения до сих пор остаются актуальными проблемами онкогематологии. Рассмотренные в данном обзоре исследования указывают на то, что генетические особенности пациентов могут выступать в качестве прогностических маркеров риска развития кардиотоксичности, индуцированной ХТ онкогематоло-гических заболеваний. Внедрение в клиническую практику определения вариантов генов, ассоциированных с рисками возникновения этого нежелательного явления, позволит повысить эффективность терапии за счет оптимизации схемы лечения и своевременного назначения кардиопротекторных препаратов. Необходимо отметить, что описанные молекулярно-генетические прогностические факторы применимы только для пациентов онкоге-матологического профиля без сопутствующей сердечнососудистой патологии, поскольку наличие ее признаков служит критерием исключения из исследования. Вместе с тем у многих больных, получающих ХТ, встречаются коморбидные состояния. Особенно это касается пациентов пожилого возраста, большинство из которых имеют сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы. Таким образом, требуются дальнейшие исследования на более широкой когорте больных с учетом коморбид-ных состояний.
m сч о сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о
а.
в;
£
о ж.
и >
m сч о сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
о
а. те
о ж.
и >
1. Deo S.V.S., Sharma J., Kumar S. GLOBOCAN 2020 report
on global cancer burden: challenges and opportunities for surgical oncologists. Ann Surg Oncol 2022;29(11):6497—500. DOI: 10.1245/s10434-022-12151-6
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 239 с. The state of oncological care to the population of Russia in 2021. Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinskii, A.O. Shakhzadova. Moscow: P.A. Herzen Institute of Medical Research — branch of the Federal State Budgetary Institution "NMIC of Radiology" of the Ministry of Health of Russia, 2022. 239 p. (In Russ.).
3. Яндиева Р.А., Сарибекян Э.К., Мамедов М.Н. Кардиотоксич-ность при лечении онкологических заболеваний. Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний 2018;6(17):3—11.
Yandieva R.A., Saribekyan E.K., Mamedov M.N. Cardiotoxicity of cancer therapy. Mezhdunarodnyj zhurnal serdca i sosudistyh zabolevanij = International Journal of Heart and Vascular Diseases 2018;6(17):3—11. (In Russ.).
4. Кузьмина Т.П., Давыдкин И.Л., Терешина О.В. и др. Кардио-токсичность и методы ее диагностики у пациентов гематологического профиля (обзор литературы). Сибирский научный медицинский журнал 2019;39(1):34—42.
DOI: 10.15372/SSMJ20190105
Kuzmina T.P., Davydkin I.L., Tereshina O.V. et al. Cardiotoxicity and methods of its diagnosis in hematological patients (literature review). Sibirskij nauchnyj medicinskij zhurnal = Siberian Scientific Medical Journal 2019;39(1):34—42. (In Russ.). DOI: 10.15372/SSMJ20190105
5. Виценя М.В., Агеев Ф.Т., Гиляров М.Ю. и др. Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2021;11(41):66—87. DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-41 Vitsenia M.V., Ageev F.T., Giliarov M.Yu. et al. Practical recommendations for the correction of cardiovascular toxicity
of antitumor drug therapy. Zlokachestvennye opuholi: Prakticheskie rekomendacii RUSSCO = Malignant Tumors: Practical Recommendations RUSSCO 2021;11(41):66—87. (In Russ.). DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-41
6. Plana J.C., Galderisi M., Barac A. et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society
of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr 2014;27(9):911—39. DOI: 10.1016/j.echo.2014.07.012
7. Гиматдинова Г.Р., Данилова О.Е., Давыдкин И.Л. и др. Современные аспекты ранней диагностики кардиотоксических осложнений лекарственной терапии в онкологии (обзор литературы). Клиническая онкогематология 2022;15(1):107—13. DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-107-113
Gimatdinova G.R., Danilova O.E., Davydkin I.L. et al. Modern aspects of early diagnosis of cardiotoxic complications of drug therapy in oncology (literature review). Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2022;15(1):107—13. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-107-113
8. Anqi Y., Yu Z., Mingjun X. et al. Use of echocardiography to monitor myocardial damage during anthracycline chemotherapy. Echocardiography 2019;36(3):495—502. DOI: 10.1111/echo.14252
9. Васюк Ю.А., Гендлин Г.Е., Емелина Е.И. и др. Согласованное мнение российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухоле-
вой терапии. Российский кардиологический журнал 2021;26(9):152-233. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4703 Vasyuk Yu.A., Gendlin G.E., Emelina E.I. et al. Consensus statement of Russian experts on the prevention, diagnosis and treatment of cardiotoxicity of anticancer therapy. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal = Russian Journal of Cardiology 2021; 26(9):152-233. (In Russ.). DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4703
10. Гиматдинова Г.Р., Данилова О.Е., Давыдкин И.Л. и др. Генетические полиморфизмы, ассоциированные с развитием аритмического типа сердечно-сосудистых событий. Российский кардиологический журнал 2022;27(3S):101—7.
DOI: 10.15829/1560-4071-2022-5069
Gimatdinova G.R., Danilova O.E., Davydkin I.L. et al. Genetic polymorphisms associated with the development of arrhythmic type of cardiovascular events. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal = Russian Journal of Cardiology 2022;27(3S):101-7. (In Russ.). DOI: 10.15829/1560-4071-2022-5069
11. Li Q., Du Q. Associations between nine candidate genetic polymorphisms with coronary heart disease: a meta-analysis. Herz 2020;45(1):15-28. DOI: 10.1007/s00059-019-4806-7
12. Lyon A.R., Lopez-Fernandez T., Couch L.S. et al. ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2022;(10):333-465. DOI: 10.1093/ehjci/jeac106
13. Yang X., Li G., Yang T. et al. Possible susceptibility genes for intervention against chemotherapy-induced cardiotoxicity. Oxid Med Cell Longev 2020;(2020):4894625.
DOI: 10.1155/2020/4894625
14. Cardinale D., Iacopo F., Cipolla C.M. Cardiotoxicity of anthracyclines. Front Cardiovasc Med 2020;7:26. DOI: 10.3389/fcvm.2020.00026
15. Cappetta D., Rossi F., Piegari E. et al. Doxorubicin targets multiple players: a new view of an old problem. Pharmacol Res 2018;(127):4-14. DOI: 10.1016/j.phrs.2017.03.016
16. Ding Y., Du K., Niu Y.J. et al. Genetic susceptibility and mechanisms underlying the pathogenesis of anthracycline-associated cardiotoxicity. Oxid Med Cell Longev 2022;(2022):5818612. DOI: 10.1155/2022/5818612
17. Kim Y., Seidman J.G., Seidman C.E. Genetics of cancer therapy-associated cardiotoxicity. J Mol Cell Cardiol 2022;(167):85-91. DOI: 10.1016/j. yjmcc.2022.03.010
18. Linschoten M., Teske A.J., Cramer M.J. et al. Chemotherapy-related cardiac dysfunction: a systematic review of genetic variants modulating individual risk. Circ Genom Precis Med 2018;11(1):e001753. DOI: 10.1161/CIRCGEN.117.001753
19. Songbo M., Lang H., Xinyong C. et al. Oxidative stress injury in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Toxicol Lett 2019;1(307):41-8. DOI: 10.1016/j.toxlet.2019.02.013
20. Xiao W., Wang R.S., Handy D.E. et al. NAD(H) and NADP(H) redox couples and cellular energy metabolism. Antioxid Redox Signal 2018;28(3):251-72. DOI: 10.1089/ars.2017.7216
21. Wojnowski L., Kulle B., Schirmer M. et al. NAD(P)H oxidase and multidrug resistance protein genetic polymorphisms are associated with doxorubicin-induced cardiotoxicity. Circulation 2005;112(24):3754-62.
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.576850
22. Gandara-Mireles J.A., Lares-Asseff I., Reyes Espinoza E.A. et al. Association of genetic polymorphisms NCF4 rs1883112, CBR3 rs1056892, and ABCC1 rs3743527 with the cardiotoxic effects of doxorubicin in children with acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenet Genomics 2021;31(5):108—15.
DOI: 10.1097/FPC.0000000000000428
23. Rossi D., Rasi S., Franceschetti S. et al. Analysis of the host pharmacogenetic background for prediction of outcome and toxicity in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP21. Leukemia 2009;23:1118-26. DOI: 10.1038/leu.2008.398
24. Reichwagen A., Ziepert M., Kreuz M. et al. Association of NADPH oxidase polymorphisms with anthracycline-induced cardiotoxicity in the RICOVER-60 trial of patients with aggressive CD20(+) B-cell lymphoma. Pharmacogenomics 2015;16(4):361-72.
DOI: 10.2217/pgs.14.179
25. Armenian S.H., Ding Y., Mills G. et al. Genetic susceptibility to anthracycline-related congestive heart failure in survivors of haematopoietic cell transplantation. Br J Haematol 2013;163(2):205-13. DOI: 10.1111/bjh.12516
26. Fatunde O.A., Brown S.A. The role of CYP450 drug metabolism in precision cardio-oncology. Int J Mol Sci 2020;21(2):604. DOI: 10.3390/ijms21020604
27. Lubieniecka J.M., Graham J., Heffner D. et al. A discovery study of daunorubicin induced cardiotoxicity in a sample of acute myeloid leukemia patients prioritizes P450 oxidoreductase polymorphisms as a potential risk factor. Front Genet 2013;4:231.
DOI: 10.3389/fgene.2013.00231
28. Gammella E., Maccarinelli F., Buratti P. et al. The role of iron in anthracycline cardiotoxicity. Front Pharmacol 2014;5:25. DOI: 10.3389/fphar.2014.00025
29. Christidi E., Brunham L.R. Regulated cell death pathways in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Cell Death Dis 2021;12(4):339. DOI: 10.1038/s41419-021-03614-x
30. Neghina A.M., Anghel A. Hemochromatosis genotypes and risk of iron overload-A meta-analysis. Ann Epidemiol 2011;21:1-14. DOI: 10.1016/j.annepidem.2010.05.013
31. Cascales A., Sánchez-Vega B., Navarro N. et al. Clinical and genetic determinants of anthracycline-induced cardiac iron accumulation. Int J Cardiol 2012;154(3):282-6.
DOI: 10.1016/j.ijcard.2010.09.046
32. Lipshultz S.E., Lipsitz S.R., Kutok J.L. et al. Impact of hemochromatosis gene mutations on cardiac status
in doxorubicin-treated survivors of childhood high-risk leukemia. Cancer 2013;119(19):3555-62. DOI: 10.1002/cncr.28256
33. Sangweni N.F., Gabuza K., Huisamen B. et al. Molecular insights into the pathophysiology of doxorubicin-induced cardiotoxicity:
a graphical representation. Arch Toxicol 2022;96(6):1541-50. DOI: 10.1007/s00204-022-03262-w
34. Rajic V., Aplenc R., Debeljak M. et al. Influence of the polymorphism in candidate genes on late cardiac damage in patients treated due to acute leukemia in childhood. Leuk Lymphoma 2009;50(10):1693-8. DOI: 10.1080/10428190903177212
35. Singh P., Wang X., Hageman L. et al. Association of GSTM1 null variant with anthracycline-related cardiomyopathy after childhood cancer-A Children's Oncology Group ALTE03N1 report. Cancer 2020;126(17):4051-8. DOI: 10.1002/cncr.32948
36. Yunis L.K., Linares-Ballesteros A., Aponte N. et al. Pharmacogenetics of ABCB1, CDA, DCK, GSTT1, GSTM1 and outcomes in a cohort of pediatric acute myeloid leukemia patients from Colombia. Cancer Rep (Hoboken) 2023;6(3):e1744.
DOI: 10.1002/cnr2.1744
37. Young I.S., Woodside J.V. Antioxidants in health and disease. J Clin Pathol 2001;54(3):176-86. DOI: 10.1136/jcp.54.3.176
38. Law C.H., Li J.M., Chou H.C. et al. Hyaluronic acid-dependent protection in H9C2 cardiomyocytes: a cell model of heart ischemia-reperfusion injury and treatment. Toxicology 2013;303:54-71. DOI: 10.1016/j.tox.2012.11.006
39. Toole B.P. Hyaluronan: from extracellular glue to pericellular cue. Nat Rev Cancer 2004;4(7):528-39. DOI: 10.1038/nrc1391
40. Wang X., Liu W., Sun C.L. et al. Hyaluronan synthase 3 variant and anthracycline-related cardiomyopathy: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2014;32(7):647-53.
DOI: 10.1200/jc0.2013.50.3557
41. Sagi J.C., Egyed B., Kelemen A. et al. Possible roles of genetic variations in chemotherapy related cardiotoxicity in pediatric acute lymphoblastic leukemia and osteosarcoma. BMC Cancer 2018;18(1):704. DOI: 10.1186/s12885-018-4629-6
42. Carrasco R., Castillo R.L., Gormaz J.G. et al. Role of oxidative stress in the mechanisms of anthracycline-induced cardiotoxicity: effects of preventive strategies. Oxid Med Cell Longev 2021;2021:8863789. DOI: 10.1155/2021/8863789
43. Mordente A., Meucci E., Martorana G.E. et al. Human heart cytosolic reductases and anthracycline cardiotoxicity. IUBMB Life 2001;52(1-2):83-8. DOI: 10.1080/15216540252774829
44. Blanco J.G., Sun C.L., Landier W. et al. Anthracycline-related cardiomyopathy after childhood cancer: role of polymorphisms in carbonyl reductase genes - a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2012;30(13):1415-21.
DOI: 10.1200/JCO.2011.34.8987
45. Aslam S., Ameer S., Shabana N.A. et al. Pharmacogenetics of induction therapy-related toxicities in childhood acute lymphoblastic leukemia patients treated with UKALL 2003 protocol. Sci Rep 2021;11(1):23757.
DOI: 10.1038/s41598-021-03208-9
46. Uddin M.E., Moseley A., Hu S. et al. Contribution of membrane transporters to chemotherapy-induced cardiotoxicity. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2022;130(1):36-47.
DOI: 10.1111/bcpt.13635
47. Semsei A.F., Erdelyi D.J., Ungvari I. et al. ABCC1 polymorphisms in anthracycline-induced cardiotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Cell Biol Int 2012;36(1):79-86.
DOI: 10.1042/CBI20110264
48. Krajinovic M., Elbared J., Drouin S. et al. Polymorphisms
of ABCC5 and NOS3 genes influence doxorubicin cardiotoxicity in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J 2016;16(6):530-5. DOI: 10.1038/tpj.2015.63 Magdy T., Jouni M., Kuo H.H. et al. Identification of drug transporter genomic variants and inhibitors that protect against doxorubicin-induced cardiotoxicity. Circulation 2022;145(4): 279-94. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055801
49. Visscher H., Rassekh S.R., Sandor G.S. et al. Genetic variants in SLC22A17 and SLC22A7 are associated with anthracycline-induced cardiotoxicity in children. Pharmacogenomics 2015;16(10):1065-76. DOI: 10.2217/pgs.15.61
50. Visscher H., Ross C.J., Rassekh S.R. et al. Pharmacogenomic prediction of anthracycline-induced cardiotoxicity in children.
J Clin Oncol 2012;30(13):1422-8. DOI: 10.1200/JCO.2010.34.3467
51. Kalyanaraman B. Teaching the basics of the mechanism
of doxorubicin-induced cardiotoxicity: have we been barking up the wrong tree? Redox Biol 2020;29:101394. DOI: 10.1016/j.redox.2019.101394
52. Aminkeng F., Bhavsar A.P., Visscher H. et al. A coding variant in RARG confers susceptibility to anthracycline-induced cardiotoxicity in childhood cancer. Nat Genet 2015;47(9):1079-84. DOI: 10.1038/ng.3374
53. Niederreither K., Dollé P. Retinoic acid in development: towards an integrated view. Nat Rev Genet 2008;9(7):541-53.
DOI: 10.1038/nrg2340
m сч о сч
>-
(J
о
—I
о и z о
ОС <
о ж
to
< >
а
<
о m
а.
в;
£ m
о ж.
U >
ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ | REVIEW том 10 / vol. 10
со Вклад авторов
см О см
Ю.С. Милюткина: обзор литературы, написание текста статьи; А.С. Сустретов, Л.В. Лимарева: редактирование. Authors' contribution Yu.S. Milyutkina: literature review, writing the text of the article;
^ A.S. Sustretov, L.V. Limareva: editing.
>-
<J ORCID авторов / ORCID of authors
Ю.С. Милюткина / Yu.S. Milyutkina: https://orcid.org/0000-0002-9258-9275
О
О А.С. Сустретов / A.S. Sustretov: https://orcid.org/0000-0002-3021-2130
^ Л.В. Лимарева / L.V. Limareva: https:// orcid.org/0000-0003- 4529-5896 О
ОС Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
^ Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Э
^ Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Funding. The study was performed without external funding.
О Ж
to
< >
a
<
о
a. те
о ж.
и >
Статья поступила: 27.07.2023. Принята к публикации: 18.09.2023. Article submitted: 27.07.2023. Accepted for publication: 18.09.2023.
