CC BY
15
5. Alberti M. L., Rincon-Alvarez E., Buendia-Roldan I., Selman M. Hypersensitivity Pneumonitis: Diagnostic and Therapeutic Challenges. Front. Med. (Lausanne). 2021;8:718299. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.718299
6. Медведев А. В., Абубикиров А. Ф., Зайцева А. С., Ма-заева Л. А., Макарьянц Н. Н. [и др.]. Гиперсенситивный пневмонит, сочетающийся с ишемической болезнью сердца: клинические, рентгенологические, функциональные особенности. Вестник современной клинической медицины. 2020:13(3):19-27. [Medvedev A. V., Abubikirov A. F., Zaitseva A. S., Mazaeva L. A., Maka-ryants N. N. [et al.]. Hyper-sensitivity Pneumonia combined with Coronary heart disease: clinical, radiological, and functional Features. Vestnik sovremennoy klini-cheskoy meditsiny. - The Bulletin of Contemporary Clinical Medicine. 2020;13(3):19-27. (In Russ.)]. https://doi.org/10.20969/VSKM.2020.13(3).19-27
7. Varone F., Iovene B., Sgalla G., Calvello M., Calabrese A. [et al.]. Fibrotic Hypersensitivity Pneumonitis: Diagnosis and Management. Lung. 2020;198(3):429-440. https://doi.org/10.1007/s00408-020-00360-3
8. Vasakova M., Selman M., Morell F., Sterclova M., Molina-Molina M., Raghu G. Hypersensitivity Pneumonitis: Cur-
medical news of north caucasus
2023. Vоl. 18. Iss. 3
rent Concepts of Pathogenesis and Potential Targets for Treatment. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019;200(3):301-308. https://doi.org/10.1164/rccm.201903-0541PP 9. Johannson K. A., Barnes H., Bellanger A. P., Dalphin J. C., Fernández Pérez E. R. [et al.]. Exposure Assessment Tools for Hypersensitivity Pneumonitis. An Official American Thoracic Society Workshop Report. Ann. Am. Tho-rac. Soc. 2020;17(12):1501-1509. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.202008-942ST
10. Leone P. M., Richeldi L. Current Diagnosis and Management of Hypersensitivity Pneumonitis. Tuberc. Respir. Dis. (Seoul). 2020;83(2):122-131. https://doi.org/10.4046/trd.2020.0012
11. Raghu G., Remy-Jardin M., Ryerson C. J., Myers J. L., Kreuter M. [et al.]. Diagnosis of Hypersensitivity Pneumonitis in Adults. An Official ATS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline [published correction in Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2021;203(1):150-151]. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2020;202(3):e36-e69. https://doi.org/10.1164/rccm.202005-2032ST
Поступила 29.04.2022
Сведения об авторах:
Райкова Светлана Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент, старший научный сотрудник отдела медико-профилактических и инновационных технологий, доцент кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии; тел.: 89272786671; e-mail: matiz853@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-5749-2382
Комлева Наталия Евгеньевна, доктор медицинских наук, заместитель руководителя по научной работе, профессор кафедры неврологии им. К. Н. Третьякова; тел.: 88452927890; e-mail: nekomleva@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-4099-9368
Потапова Марина Валериановна, кандидат медицинских наук,
доцент кафедры терапии с курсами кардиологии, функциональной диагностики и гериатрии; тел.: 89631143655; e-mail: marin9@bk.ru; https://orcid.org/0000-0002-9809-2294
Ливкина Ольга Викторовна, заведующая терапевтическим отделением клиники профессиональных заболеваний; тел.: 88452927890; e-mail: olga3103@yandex.ru; https://orcid.org/0009-0002-2648-021X
Мишанькина Оксана Тамерлановна, врач-рентгенолог клиники профессиональных заболеваний; тел.: 88452927890; e-mail: vopavec@mail.ru; https://orcid.org/0009-0003-6805-2747
Мазилов Святослав Игоревич, кандидат биологических наук,
младший научный сотрудник отдела медико-профилактических и инновационных технологий; тел.: 88452927890; e-mail: smazilov@ya.ru; https://orcid.org/0000-0002-8220-145Х
© Коллектив авторов, 2023 УДК 15.03:615.065
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2023.18078 ISSN - 2073-8137
фармакогенетика противоопухолевых антибиотиков
Р. Е. Казаков, А. Б. прокофьев, В. А. Евтеев, М. В. Журавлева, Е. Ю. Демченкова, В. Г. Кукес
Научный центр экспертизы средств медицинского применения, Москва, Российская Федерация
pharmacogenetics of anticancer antibiotics
Kazakov R. E., Prokofiev A. B., Evteev V. A., Zhuravleva M. V., Demchenkova E. Yu., Kukes V. G.
Scientific centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, Moscow, Russian Federation
В работе представлен обзор данных о генетических полиморфизмах, ассоциированных с эффективностью и безопасностью противоопухолевых антибиотиков. Рассмотрены полиморфизмы, влияющие на антрациклин-индуциро-ванную кардиотоксичность, три из которых в этом плане наиболее изучены (ге2229774 гена RARG, ге7853758 гена SLC28A3 и ге17863783 гена UGT1A6). Приведена информация о влиянии гена BLMH на эффективность и легочную
ОБЗОРЫ
REViEWS
токсичность блеомицина, а также гена NQO1 на внутриклеточную активацию митомицина и соответственно на его эффективность. Рассмотренные генетические полиморфизмы могут служить биомаркерами для разработки и оптимизации персонализированных подходов при лечении рака.
Ключевые слова: фармакогенетика, однонуклеотидные полиморфизмы, антрациклины, флеомицины, доксору-бицин, митомицин, безопасность фармакотерапии, кардиотоксичность
The paper provides an overview of genetic polymorphisms associated with the efficacy and safety of antitumor antibiotics is presented. Polymorphisms affecting anthracycline-induced cardiotoxicity are considered, three of which are the most studied in this respect (rs2229774 of the RARG gene, rs7853758 of the SLC28A3 gene, and rs17863783 of the UGT1A6 gene). Information is provided on the effect of the BLMH gene on the efficacy and pulmonary toxicity of bleomycin, as well as the effect of the NQO1 gene on intracellular activation and, accordingly, the efficacy of mitomycin. The considered genetic polymorphisms can serve as biomarkers for the development and optimization of personalized approaches in the treatment of cancer.
Keywords: pharmacogenetics, single nucleotide polymorphisms, anthracyclines, phleomycins, doxorubicin, mitomycin, safety of pharmacotherapy, cardiotoxicity
Для цитирования: Казаков Р. Е., Прокофьев А. Б., Евтеев В. А., Журавлева М. В., Демченкова Е. Ю., Кукес В. Г. ФАРМАКОГЕНЕТИКА ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ АНТИБИОТИКОВ. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2023;18(3):323-330. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2023.18078
For citation: Kazakov R. E., Prokofiev A. B., Evteev V. A., Zhuravleva M. V., Demchenkova E. Yu., Kukes V. G. PHARMACOGENETICS OF ANTICANCER ANTIBIOTICS. Medical News of North Caucasus. 2023;18(3):323-330. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2023.18078 (In Russ.)
АИК - антрациклин-индуцированная кардиотоксичность ДИ95 % - 95 % доверительный интервал ИПСК - индуцированные плюрипотентные стволовые клетки
ОШ - отношение шансов
К настоящему времени известен целый ряд полиморфных маркеров, ассоциированных с эффективностью и/или безопасностью противоопухолевых антибиотиков. Поиск данных ассоциаций имеет большое значение, поскольку помогает понять механизмы развития нежелательных лекарственных реакций, оценить влияние на патологический процесс индивидуальных генетических особенностей человека, а в дальнейшем собранная информация может быть востребована в разработке оптимальных персонализированных подходов к проведению химиотерапии.
К противоопухолевым антибиотикам относятся антрациклины, флеомицины (блеомицин), актиноми-цины (дактиномицин) и алкилирующие соединения (митомицин). Рассмотрим наиболее изученные ассоциации генетических полиморфизмов с лекарственным ответом при применении противоопухолевых антибиотиков.
Фармакогенетические особенности применения антрациклиновых антибиотиков
Известно, что антрациклины (доксорубицин, эпи-рубицин, даунорубицин, идарубицин) могут вызывать нежелательные реакции, одной из которых является антрациклин-индуцированная кардиотоксичность (АИК). АИК возникает у 57 % пролеченных пациентов и остается важным фактором, ограничивающим применение антрациклинов в противоопухолевой терапии [1]. Вероятность развития кардиотоксических осложнений нарастает с увеличением дозы препарата. Так, при кумулятивной дозе доксорубицина 400 мг/м2 у 3 % пациентов развивается сердечная недостаточность, а при дозе 70о мг/м2 - уже у 18 % [2]. В причинах межиндивидуальной вариабельности фармакологического ответа при применении антрациклинов участвуют различные факторы, в том числе генетические [3].
АИК может протекать бессимптомно или же приводить к тяжелым токсическим эффектам, включая дис-
GWAS - полногеномный поиск ассоциаций (genome-wide
association studies) SLC - транспортеры растворенных веществ (solute carrier) SNPs - однонуклеотидные полиморфизмы (single nucleotide polymorphisms)
функцию левого желудочка, снижение толерантности к физической нагрузке, фракционное укорочение левого желудочка, кардиомиопатию с поздним началом и застойную сердечную недостаточность. Дисфункция сердца связана с потерей кардиомиоцитов, истончением стенки и дилатацией левого желудочка [4-6]. Ранняя АИК приводит к ограничению дозы или прекращению лечения в ущерб терапии [7]. При лечении лимфобласт-ного лейкоза у детей заболевание часто полностью вылечивается, однако проблемы с сердцем в качестве последствий лечения нередко остаются на всю жизнь [8, 9].
В 2016 г. появилось предложение проводить генетическое тестирование для снижения кардиоток-сического действия и снижения случаев развития сердечной недостаточности у детей, принимающих доксорубицин или даунорубицин. В разработке практических рекомендаций участвовала международная группа квалифицированных экспертов из Канады, США и Швейцарии [1]. Канадская фармакогеномная сеть по безопасности лекарств (The Canadian Phar-macogenomics Network for Drug Safety) выпустила соответствующее данным рекомендациям руководство, аннотация которого размещена на сайте https://www. pharmgkb.org/.
В рекомендациях на основании генотипа ребенка определяется риск АИК, который учитывается врачом при индивидуальном подборе лечения:
• пациенты с носительством аллеля A полиморфизма rs2229774 RARG или гаплотипа UGT1A6*4 относятся к группе повышенного (высокого) риска АИК, по сравнению с классификацией, основанной только на клинических факторах риска;
• пациенты с носительством аллеля A rs7853758 SLC28A3 и не имеющие в генотипе аллелей A полиморфизма rs2229774 RARG или гаплотипа UGT1A6*4 относятся к группе низкого риска АИК;
• пациенты с другими генотипами относятся к группе умеренного генетического риска.
MEDICAL NEws of NORTH CAuCAsus
2023. Vоl. 18. Iss. 3
По степени доказательности данным маркерам был присвоен уровень +++ («Позволяет делать общие выводы, но с меньшей достоверностью; дальнейшие исследования, вероятно, повысят уверенность в выводах»), тогда как самый высокий уровень ++++ означает «Позволяет сделать убедительные общие выводы, которые вряд ли изменятся на основе дальнейших исследований» [1]. Наблюдающиеся ассоциации были воспроизведены, по крайней мере, дважды - на больших хорошо охарактеризованных выборках пациентов с существенным клиническим эффектом: отношение шансов (ОШ) было более 3 или менее 0,3. Необходимо генотипирование по всем трем полиморфизмам, поскольку именно их сочетание повышает предсказательность анализа [10-12].
Помимо основных полиморфизмов, в патогенезе АИК принимает участие большое число полиморфных генов. При применении блеомицина эффективность и легочная токсичность ассоциированы с полиморфизмом гб1050565 гена BLMH, продукт которого инакти-вирует данное лекарственное средство, а при применении митомицина наиболее важен полиморфизм гб1800566 гена NQO1, продукт которого участвует во внутриклеточной активации препарата. Кроме генетических факторов, не стоит недооценивать и влияние биологических факторов риска, к которым могут относиться: использование антрациклинов в высокой кумулятивной дозе, применение лучевой терапии в области сердца, возраст, расовая принадлежность, пол, индекс массы тела, сопутствующая терапия, наличие хронических заболеваний и др. [13].
1. Полиморфизм гена рецептора ретиноевой кислоты гамма (RARG)
Ген рецептора ретиноевой кислоты гамма (RARG) кодирует белок NR1B3 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа В, член 3), имеющий 2 изоформы, получающиеся благодаря альтернативному сплайсингу. Было показано, что данный белок участвует в развитии и ремоделировании сердца, что может быть связано с критическими процессами в патофизиологии АИК [1].
Вошедший в рекомендации полиморфизм гб2229774 (Ser427Leu) гена RARG был обнаружен с помощью методологии полногеномного поиска ассоциаций GWAS [12]. При этом носительство минорного аллеля А увеличивает риск побочного действия препаратов в 5-8 раз [10]. Выявленная ассоциация воспроизводилась в выборках пациентов различной расовой принадлежности. Было показано, что вариант гб2229774 гена RARG связан с изменением функции NR1B3 [12].
2. Полиморфизм гена УДФ-глюкуронозил-трансферазы 1-6 (UGT1A6)
Гаплотип UGT1A6*4 диагностируют по синонимичному полиморфизму гб17863783 (Val209Val) гена UGT1A6, кодирующего УДФ-глюкуронозил-трансферазу 1-6. Данный фермент участвует в метаболизме антрациклинов. Было установлено, что гаплотип UGT1A6*4 ассоциирован с АИК у онкологических больных детского возраста, что и позволило включить его определение в вышеупомянутые рекомендации [1, 11]. Уровень доказательности В (умеренный): «ассоциация подтверждается научными доказательствами с пониженным доверием и мнением экспертов; преимущества, вероятно, перевешивают риски».
3. Полиморфизм гена концентрирующего переносчика нуклеозидов CNT3 (SLC28A3)
На сегодняшний день существует более 450 идентифицированных транспортеров растворенных ве-
ществ SLC, 12 из которых переносят доксициклин либо его метаболит [14]. Нокаут генов SLC22A3, SLC22A4, SLC28A3 и SLC22A17 приводил к значительному снижению поглощения доксициклина изо-генными индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (ИПСК) человека, получаемыми путем перепрограммирования дифференцированных соматических клеток. Интересно, что дезипрамин, конкурентный ингибитор SLC, служит кардиопротек-тором, поскольку блокирует транспорт доксорубици-на в кардиомиоциты, не снижая при этом его эффективности [15].
С помощью методологии GWAS были выявлены полиморфизмы rs7853758 и rs885004 гена SLC28A3, носительство минорных вариантов которых ассоциировано с низкой частотой АИК, вызванной доксору-бицином или даунорубицином. Это наблюдение было подтверждено в работе на других независимых хорошо охарактеризованных педиатрических выборках [10, 11]. Сами по себе эти полиморфизмы не меняют первичную структуру белка, поскольку первый является синонимичным, а второй интронным, однако они могут быть маркерами конкретного гаплотипа, в котором один (или несколько) полиморфизмов являются первопричиной ассоциации.
Авторы одной из работ разработали модель на основе культуры кардиомиоцитов, образующихся из ИПСК человека, позволяющую в стабильных условиях исследовать влияние полиморфизмов на кардиоток-сичность доксорубицина и на способы ее снижения [15]. Было установлено, что кардиозащитный гаплотип HapSLC28A3 локуса SLC28A3 включает 24 SNP (одно-нуклеотидных полиморфизма), характеризующихся прочным неравновесным сцеплением. Из них только один полиморфизм, rs11140490, связан с изменением первичной структуры белка, и можно было предположить, что именно он ответственен за АИК [15]. Однако с помощью редактирования системой CRlSPR-Cas9 полиморфизма rs11140490 в культуре кардиомиоци-тов, полученных из ИПСК человека, было показано, что эффект только полиморфизма rs11140490 не объясняет влияния всего гаплотипа [15]. Несмотря на неполноту знаний, полиморфизм rs11140490 служит предиктивным маркером устойчивости к АИК, позволяющим выявить пациентов, которые могут получать лечение более длительно и в большей дозе.
Между тем в одной из последних работ ассоциации носительства генотипов полиморфизма rs7853758 у пациентов, принимавших антрациклины, с частотой сердечных событий, а также со средней фракцией выброса левого желудочка выявлено не было [16].
Кроме гена SLC28A3, генетические ассоциации с АИК были обнаружены и воспроизведены в больших хорошо охарактеризованных выборках педиатрических пациентов с полиморфизмами rs4982753 гена SLC22A17 и rs4149178 гена SLC22A7, но показали меньшую прогностическую силу [17].
Влияние других полиморфизмов
Помимо предложенных в рекомендациях генетических факторов, существуют и другие гены, полиморфизм которых ассоциирован с АИК, которые тем не менее требуют дополнительной проверки в масштабных исследованиях. К таким генам относятся: ABCB1, ABCB4, ABCC1, ABCC2, ABCC5, CAT, CBR3, CYBA, GSTP1, HAS3, HFE, NOS3, NCF4, POR, RAC2, SLC22A7, SCL22A17, SULT2B1 [1].
Полиморфизм гена ABCC1, кодирующего белок MRP1, ассоциированный с множественной лекарственной резистентностью
ABC-транспортер ABCC1 (MRP1) был впервые идентифицирован в раковых клетках при доксо-рубицин-устойчивой форме рака легкого [18]. Ан-трациклины являются субстратами MRP1, наряду с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами. Можно предположить, что MRP1 играет важную роль в ограничении воздействия антраци-клина на кардиомиоциты, и этот защитный механизм может варьировать в зависимости от генетических полиморфизмов.
Также, по некоторым сведениям, генотипы полиморфизмов rs3743527 и rs246221 гена ABCC1 могут влиять на развитие АИК, хотя вклад каждого отдельного полиморфизма на восприимчивость организма невелик [19].
Полиморфизм гена ABCC2, кодирующего белок MRP2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью
Ген ABCC2 кодирует белок MRP2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью, который тоже относится к семейству АТФ-связывающих кассетных транспортеров. MRP2 участвует в транспорте антрациклинов через цитоплазматическую мембрану.
В одной из работ было показано, что полиморфизм rs8187710 гена ABCC2 ассоциирован с высоким риском АИК (ОШ=5,22; ДИ95 % 1,92-13,84; p=0,02) у пациентов с гематологическими заболеваниями, которым была проведена трансплантация гемато-поэтических клеток [20]. Влияние полиморфизма rs8187710 на работу сердца при применении антрациклинов было неоднократно подтверждено [21].
Полиморфизм гена ABCC5, кодирующего белок MRP5, ассоциированный с множественной лекарственной резистентностью
Белок MRP5 (от англ. «multidrug resistance-associated protein»), кодируемый геном ABCC5, еще один АВС-транспортер. При исследовании влияния полиморфизмов на показатели эхокардиографии у 251 ребенка с острым лимфобластным лейкозом, получавшим антрациклины, было установлено, что носительство генотипа ТТ полиморфизма rs7627754 (A-1629T) гена ABCC5 ассоциировано со снижением фракции выброса на 8-12 % (р=0,0001). Ассоциация была подтверждена также на независимой выборке пациентов (n=44) [22].
Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3)
Оксид азота является вторичным мессенджером, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры. Поскольку данное вещество быстро разлагается, поддержание его концентрации зависит от активности NO-синтазы. Эндотелиальная синтаза оксида азота относится к конститутивным ферментам, определяющим сосудистый тонус и влияющим на работу сердечно-сосудистой системы (в частности, от ее активности зависят давление, процессы тром-бообразования и др.). Было обнаружено, что носительство генотипа 894 TT полиморфизма rs1799983 гена NOS3 (894G>T; Glu298Asp) обладает защитным эффектом, который установили по влиянию на фракцию выброса у пациентов с высоким сердечным риском (р=0,02). Защитный эффект особенно выражен у пациентов, которые не получали дексразоксан (кардиопротектор, назначаемый при химиотерапии) (р=0,002) [22].
Полиморфизм гена альфа-полипептида цитохро-ма b-245(CYBA)
Легкая цепь цитохрома b-245, кодируемая геном CYBA, служит одной из субъединиц НАДФН-
оксидазы. Известно, что полиморфизм rs4673 гена CYBA ассоциирован с целым рядом заболеваний. В частности, неоднократно сообщалось, что носи-тельство аллеля T (особенно генотипа ТТ) полиморфизма rs4673 связано с уменьшением окислительного взрыва в нейтрофилах и тем самым со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, атеросклероз, рассеянный склероз, инфаркт миокарда и др. [23-25]. Авторы одной из работ, исследовав 256 женщин с раком молочной железы, показали, что наличие Т-аллеля rs4673 увеличивает риск развития АИК в 6,49 раза (р=0,002) [26].
Полиморфизм гена гиалуронан-синтазы 3 (HAS3)
Из трех генов гиалуронансинтаз человека гиа-луронан-синтаза 3, кодируемая геном HAS3, в наибольшей степени отвечает за выработку гиалуро-новой кислоты, принимая таким образом участие в репарации экстрацеллюлярного матрикса. При токсическом действии антрациклинов на миокард работа гиалуронансинтазы способствует восстановлению, обеспечивая пространственную организацию кардиомиоцитов.
В одном из исследований было показано, что риск АИК при приеме доксорубицина в дозе 250 мг/ м2 у пациентов с генотипом АА полиморфизма rs2232228 гена HAS3 в 9 раз выше, чем у пациентов с генотипом GG, а при суммарной дозе 450 мг/м2 и выше риск развития кардиомиопатии у носителей генотипа AA увеличился в 56 раз! Тем не менее такое существенное влияние гена на кардиотоксичность не подтверждается [27].
Полиморфизм генов глутатион S-трансфераз (GSTP1 и GSTO1)
Было показано, что у пациентов с генотипами AA полиморфизма rs1695 гена глутатион S-трансферазы пи 1 (GSTP1) и CC полиморфизма rs4925 гена глутатион S-трансферазы омега 1 (GSTO1) снижен риск рецидива после инстилля-ции эпирубицина. Кроме того, пациенты с генотипом AA rs1695 GSTP1 имели повышенный риск симптомов раздражения мочеиспускания, а у пациентов с генотипом CC rs4925 GSTO1 был снижен риск гематурии [28].
Полиморфизм гена XRCC1, кодирующего белок системы репарации ДНК
Поскольку при лечении рака используется способность лекарств повреждать ДНК, нарушая клеточный цикл, процессы ее репарации противодействуют этому, снижая эффективность химиотерапии. С другой стороны, репарация, управляя уровнем мутагенеза, может определять и само состояние онкоге-неза.
Ген XRCC1 кодирует белок кросс-комплемен-тирующий белок 1 для репарации рентгеновских лучей (XRCC1-X-ray repair cross-complementing protein 1), входящий в состав белкового комплекса, включая ДНК-лигазу III, репарирующего одноцепо-чечные разрывы дНк. Было установлено, что полиморфизм rs25487 гена XRCC1, отражающийся на его экспрессии, может быть связан с прогнозом рака при лучевой терапии и/или с вызванными облучением побочными эффектами [29]. В одной из работ было показано, что полиморфизмы rs915927 и rs2854501 гена XRCC1 ассоциированы с клиническим исходом при инстилляции эпирубицина [30]. Так, было установлено, что риск рецидива рака мочевого пузыря достоверно ниже у носителей минорных вариантов гена XRCC1, получавших эпируби-цин, тогда как у гомозигот по «дикому» типу лечение
MEDiCAL NEWS OF NORTH CAUCASUS
2023. Vоl. 18. 155. 3
было менее эффективным (р=0,009 для гб915927 и р=0,001 для ^2854501).
Этот же коллектив авторов продемонстрировал ассоциацию двух других полиморфизмов гена XRCC1 (^2854509 и ^3213255) с эффективностью лечения эпирубицином. Было показано, что генотипы СС полиморфизма ^2854509 и ТТ полиморфизма ^3213255 обеспечивают более высокую чувствительность к эпирубицину [31].
Полиморфизм гена HIF1A, кодирующего фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа
Ген HIF1A кодирует фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа (НИ1а), обеспечивающий масштабную регулировку на транскрипционном уровне, определяя экспрессию большого числа генов-мишеней. Полиморфизм гб11549465 (1772С>Т) придает фактору большую активность, запуская экспрессию ряда генов даже в условиях нормоксии. Данный полиморфизм может быть связан с индивидуальным ответом на антрациклины [32].
Полиморфизм гена ингибитора циклинзависимой киназы 2A (CDKN2A)
Полиморфизм гб1333049 гена ингибитора циклинзависимой киназы 2А CDKN2A, кодирующего два опухолевых супрессора (р16|МК4А и р14АР||Г), регулирующих клеточный цикл. Известно, что данный полиморфизм ассоциирован с коронарной болезнью сердца [33]. Предположительно, он может быть связан и с фармакологическим ответом на антрациклины [32].
Полиморфизм ^28714259 некодирующей области 15-й хромосомы
Замена гб28714259 (А^) - однонуклеотидный полиморфизм, локализованный в некодирующей области 15-й хромосомы. В ходе GWAS, включившем 5000 пациентов с раком молочной железы, было показано, что носительство аллеля А связано с повышенной вероятностью развития АИК по сравнению с аллелем G [34]. Детальный механизм был изучен на клеточных линиях, полученных из ИПСК. Делеция локуса, несущего полиморфизм гб28714259, осуществлялась с помощью CRISPR-Cas9. Выяснилось, что минорный аллель ^28714259 нарушает передачу сигналов глюкокортикоидного рецептора, снижая защитное действие дексаметазона, что способствует повреждению кардиомиоцитов [35].
Ассоциация полиморфизма ^28714259 с АИК подтверждена другими исследованиями. В частности, в работе отечественных авторов было показано, что у женщин с раком молочной железы при носи-тельстве аллеля А риск быстрого развития сердечнососудистой патологии увеличен в 4 раза (р=0,006), а у женщин с генотипом АА - увеличен в 22 раза (р=0,001) [36].
Фармакогенетические особенности применения блеомицина
Полиморфизм гена блеомицин-гидролазы (BLMH)
Блеомицин представляет собой антибиотик бактериального происхождения, применяющийся в качестве цитостатика при лимфоме Ходжкина, раке яичек и др. Известно, что побочные эффекты при его применении характеризуются широкой межиндивидуальной вариабельностью [37]. Токсическое действие блеомицина на легкие является одной из причин, лимитирующих дозировку препарата [38].
Отсутствие блеомицин-гидролазы в коже и легких делает их уязвимыми для токсичного действия блеомицина, напротив, повышенная активность
фермента связана с резистентностью к блеомици-ну [39]. Известно, что с легочной токсичностью ассоциирован полиморфизм ^1050565 (с.1450А^; Ile443Val) гена блеомицин-гидролазы (BLMH), фермента, участвующего в инактивации блеомицина. Поскольку данный полиморфизм обусловливает снижение ферментативной активности, он может влиять на развитие легочной токсичности. По некоторым данным, полиморфизм ^1050565 гена BLMH ассоциирован со сниженной выживаемостью больных с герминогенными опухолями, а также было показано, что пациенты с генотипом АА, получавшие блеомицин, характеризовались более низкой частотой легочных осложнений, по сравнению с носитель-ством генотипов AG и GG полиморфизма ^1050565 [39, 40].
Кроме того, в работе на 300 мужчинах с раком яичка было показано, что блеомицин менее эффективен у носителей генотипа GG, по сравнению с носителями генотипов AG и АА. В частности, среди пациентов с генотипом GG смертность от заболевания была в 5 раз выше, а также чаще наблюдались ранние рецидивы [41].
Фармакогенетические особенности применения митомицина
Полиморфизм гена НАД(Ф)Н-дегидрогеназы 1 (NQO1)
Митомицин относится к алкилирующим агентам, образующим поперечные сшивки нитей ДНК, а в некоторых условиях, РНК и белков. В структуру митоми-цина входят хорошо известные цитотоксические группировки: бензохинон, уретан и азиридин, при этом бензохинон нуждается в активации путем восстановления до гидрохинона. Основным ферментом, участвующим в двухэлектронном восстановлении данного соединения, является НАД(Ф)Н-дегидрогеназа (хинон) 1, кодирующаяся геном NQO1. Данный ген экспрессируется во многих солидных опухолях человека, обеспечивая внутриклеточную активацию мито-мицина [42, 43].
Гомозиготное носительство нуль-аллеля ^1800566 NQO1*2 (609С>Т) приводит к отсутствию НАД(Ф)Н-дегидрогеназы. В частности, было показано, что активность NQO1 в образцах опухолевой ткани, полученной во время операции, зависит от полиморфизма ^1800566 и у гомозигот 609ТТ снижена более чем в 10 раз [42]. В работе на культурах клеток было показано, что клетки без данного фермента более устойчивы к противоопухолевым хинонам, чем клетки со сверхэкспрессией NQO1 [43].
Таким образом, аллель NQO1*2 может служить прогностическим биомаркером для определения чувствительности к хиноновым противоопухолевым препаратам, включая оптимизацию лечения митоми-цином. Альтернативой генотипированию могут быть измерение в биопсийных образцах уровня активности НАД(Ф)Н-дегидрогеназы или же уровня экспрессии гена NQO1.
Заключение. Частоты минорных аллелей (а также их гомозиготного и гетерозиготного носитель-ства) генов, рассмотренных в данной публикации, среди европеоидов (по данным проекта «1000 геномов» https://www.ensembl.org/), систематизированы в виде таблицы. Информация актуальна на апрель 2023 г. Ориентируясь на эти справочные данные, можно оценить масштаб участия каждого полиморфизма в вариабельности фармакологического ответа при применении противоопухолевых антибиотиков в европейской популяции.
Таблица
Частоты минорных аллелей и генотипов с их носительством генов, влияющих на фармакологический ответ при применении противоопухолевых антибиотиков, у европеоидов по данным проекта «1000 геномов»
Ген Полиморфизм Аминокислотная замена Частота у европеоидов
минорного аллеля гомозиготного носительства минорного аллеля гетерозиготного носительства минорного аллеля
- rs28714259 Нет 10 % (А) 0,8 % 17,9 %
ABCC1 rs3743527 Нет 21 % (Т) 3,6 % 34,4 %
rs246221 Нет 32 % (С) 10,5 % 42,3 %
ABCC2 rs8187710 Cys1515Tyr 7 % (A) 0,4 % 13,3 %
ABCC5 rs7627754 Нет 11 % (Т) 1,0 % 19,7 %
BLMH rs1050565 11е443Уа1 33 % (G) 10,3 % 45,1 %
CDKN2A rs1333049 Нет 47 % (С) 22,9 % 48,7 %
CYBA rs4673 Tyr72Asn 34 % (Т) 10,5 % 47,3 %
GSTP1 rs1695 11е105Уа1 33 % (G) 10,7 % 44,7 %
GSTO1 rs4925 Ala140Asp 34 % (A) 10,7 % 45,9 %
HAS3 rs2232228 Синонимичная 56 % (А) 30,4 % 47,5 %
HIF1A rs11549465 Pro582Ser 10 % (T) 1,2 % 17,7 %
NOS3 rs1799983 Asp298Glu 34 % (Т) 13,1 % 42,5 %
NQO1 rs1800566 Pro187Ser 21 % (A) 4,8 % 32,6 %
RARG rs2229774 Ser427Leu 6 % (А) 0,4 % 11,9 %
SLC22A7 rs4149178 Нет 5 % (G) 3,0 % 27,2 %
SLC22A17 rs4982753 Нет 28 % (Т) 8,5 % 39,4 %
SLC28A3 rs7853758 Нет 14 % (А) 2,2 % 23,1 %
rs885004 Нет 13 % (А) 1,8 % 21,7 %
rs11140490 Нет 15 % (G) 2,4 % 26,0 %
UGT1A6 rs17863783 Синонимичная 2 % (Т) - 4,6 %
XRCC1 rs915927 Синонимичная 42 % (С) 19,1 % 45,3 %
rs2854501 Нет 24 % (А) 6,6 % 34,0 %
rs2854509 Нет 21 % (Т) 6,0 % 31,0 %
rs3213255 Нет 40 % (G) 18,1 % 44,3 %
Перспективы применения рассмотренных генети- № 056-00052-23-00 на проведение прикладных на-
ческих полиморфных маркеров в персонализирован- учных исследований (номер государственного учета
ной медицине будут определены в недалеком буду- НИР 121022000154-2).
щем в ходе дальнейших масштабных исследований. Авторы заявляют об отсутствии конфликта
Работа выполнена в рамках государственно- интересов. го задания ФГБУ «НЦЭСМп» Минздрава России
Литература/References
1. Aminkeng F., Ross C. J. D., Rassekh S. R., Hwang S., Rieder M. J. [et al.]. Recommendations for genetic testing to reduce the incidence of anthracycline-induced cardio-toxicity. Br. J. Clin. Pharmacol. 2016;82(3):683-695. https://doi.org/10.1111/bcp.13008
2. Oliveira G., Al-Kindi S., Caimi P., Lazarus H. Maximizing an-thracycline tolerability in hematologic malignancies: Treat to each heart's content. Blood Reviews. 2016;30(3):169-178. https://doi.org/10.1016/j.blre.2015.11.001
3. Кужелева Е. А., Гарганеева А. А., Тукиш О. В., Кондратьев М. Ю., Витт К. Н., Чернов В. И. Обзор потенциальных предикторов антрациклин-индуцированной кардиотоксичности с позиции патогенеза заболевания. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2022;37(3):19-28. [Kuzheleva E. A., Garganeeva A. A., Tukish O. V., Kondratiev M. Yu., Witt K. N., Chernov V. I. Review of potential predictors of anthracy-cline-induced cardiotoxicity from the perspective of the pathogenesis of the disease. Sibirskiy zhurnal klinicheskoy i eksperimental'noy meditsiny. - Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2022;37(3):19-28. (In Russ.)]. https://doi.org/10.29001/2073-8552-2022-37-3-19-28
4. Cardinale D., lacopo F., Cipolla C. M. Cardiotoxicity of An-thracyclines. Front. Cardiovasc. Med. 2020;7:26. https://doi.org/10.3389/fcvm.2020.00026
5. Herrmann J. Adverse cardiac effects of cancer therapies: cardiotoxicity and arrhythmia. Nat. Rev. Cardiol. 2020;17(8):474-502. https://doi.org/10.1038/s41569-020-0348-1
6. Васюк Ю. А., Гендлин Г. Е., Емелина Е. И., Шупени-на Е. Ю., Баллюзек М. Ф. [и др.]. Согласованное мнение Российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии. Российский кардиологический журнал. 2021;26(9):4703. [Vasyuk Yu. A., Gend-lin G. E., Emelina E. I., Shupenina E. Yu., Balluzek M. F. [et al.]. A consensus opinion of Russian experts on the prevention, diagnosis and treatment of cardiovascular toxicity of anticancer therapy. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal. - Russian journal of cardiology. 2021;26(9):4703. (In Russ.)]. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4703
7. Bansal N., Adams M. J., Ganatra S., Colan S. D., Ag-garwal S. [et al.]. Strategies to prevent anthracycline-in-duced cardiotoxicity in cancer survivors. Cardio-Oncology. 2019;5:18. https://doi.org/10.1186/s40959-019-0054-5
8. Yu H., Qiu Y., Yu H., Wang Z., Xu J. [et al.]. Anthracycline Induced Cardiac Disorders in Childhood Acute Lympho-blastic Leukemia: A Single-Centre, Retrospective, Observational Study. Front Pharmacol. 2021;12:598708. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.598708
9. Lazar D. R., Farca§ A. D., Blag C., Neaga A., Zdreng-hea M. T. Cardiotoxicity: A Major Setback in Childhood
MEDiCAL NEWS OF NORTH CAUCASUS
2023. Vol. 18. Iss. 3
Leukemia Treatment. Dis. Markers. 2021:8828410. https://doi.org/10.1155/2021/8828410
10. Piazzani M., Fioretti F., Gheza M., Lupi L., Madureri A. The possible role of genetic testing in the early identification of patients at increased risk of developing anthracycline-in-duced cardiotoxicity. European Heart Journal. 2020;41(2). https://doi.org/10.1093/ehjci/ehaa946.0885
11. Vargas-Neri J. L., Carleton B., Ross C. J., Medeiros M., Castañeda-Hernández G., Clark P. Pharmacogenomic study of anthracycline-induced cardiotoxicity in Mexican pediatric patients. Pharmacogenomics. 2022;23(5):291-301. https://doi.org/10.2217/pgs-2021-0144
12. Aminkeng F., Bhavsar A. P., Visscher H., Rassekh S. R., Li Y. [et al.]. A coding variant in RARG confers susceptibility to anthracycline-induced cardiotoxicity in childhood cancer. Nat. Genet. 2015;47:1079-1084. https://doi.org/10.1038/ng.3374
13. Остроумова О. Д., Голобородова И. В. Лекарственно-индуцированная сердечная недостаточность (часть 2: механизмы развития, клиническая картина, дифференциальная диагностика, факторы риска, лечение и профилактика). Безопасность и риск фармакотерапии. 2020;8(2):57-65. [Ostroumova O. D., Goloborodova I. V. Drug-induced heart failure (part 2: Mechanisms of development, clinical signs, differential diagnosis, risk factors, treatment and prevention). Bezopasnost i risk farmakote-rapii. - Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2020;8(2):57-65. (In Russ.)].
https://doi.org/10.30895/2312-7821-2020-8-2-57-65
14. Magdy T., Burmeister B. T., Burridge P. W. Validating the pharmacogenomics of chemotherapy-induced cardiotoxi-city: What is missing? Pharmacol. Ther. 2016;168:113-125. https://doi.org/10.1016Zj.pharmthera.2016.09.009
15. Magdy T., Jouni M., Kuo H. H., Weddle C. J., Lyra-Leite D. [et al.]. Identification of Drug Transporter Genomic Variants and Inhibitors that Protect Against Doxorubicin-In-duced Cardiotoxicity. Circulation. 2022;145(4):279-294. https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.121.055801
16. Peddi P. F., Fasching P. A., Liu D., Quinaux E., Robert N. J. [et al.]. Genetic Polymorphisms and Correlation with Treatment-Induced Cardiotoxicity and Prognosis in Patients with Breast Cancer. Clin. Cancer Res. 2022;28(9):1854-1862. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-1762
17. Zhao J., Bian J., Zhao Y., Li Y., Liu B. [et al.]. Pharma-cogenetic Aspects of Drug Metabolizing Enzymes and Transporters in Pediatric Medicine: Study Progress, Clinical Practice and Future Perspectives. Paediatr. Drugs. 2023;25(3):301-319.
https://doi.org/10.1007/s40272-023-00560-3
18. Paramasivan P., Kumar J. D., Baskaran R., Weng C. F., Padma V. V. Reversal of doxorubicin resistance in lung cancer cells by neferine is explained by nuclear factor erythroid-derived 2-like 2 mediated lung resistance protein down regulation. Cancer Drug Resist. 2020;3(3):647-665. https://doi.org/10.20517/cdr.2019.115
19. Tripaydonis A., Conyers R., Elliott D. A. Pediatric Anthra-cycline-Induced Cardiotoxicity: Mechanisms, Pharmacogenomics, and Pluripotent Stem-Cell Modeling. Clin. Pharmacol. Ther. 2019;105(3):614-624. https://doi.org/10.1002/cpt.1311
20. Armenian S. H., Ding Y., Mills G., Sun C., Venkataraman K. [et al.]. Genetic susceptibility to anthracycline-related congestive heart failure in survivors of haematopoietic cell transplantation. Br. J. Haematol. 2013;163(2):205-213. https://doi.org/10.1111/bjh.12516
21. Yang X., Li G., Guan M., Bapat A., Dai Q. [et al.]. Potential Gene Association Studies of Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cardiovasc. Med. 2021;8:651269. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.651269
22. Krajinovic M., Elbared J., Drouin S., Bertout L., Rezgui A. [et al.]. Polymorphisms of ABCC5 and N0S3 genes influence doxorubicin cardiotoxicity in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J. 2017;17(1):107. https://doi.org/10.1038/tpj.2016.86
23. Racis M., Sobiczewski W., Stanistawska-Sachadyn A., Wirtwein M., Bluj E. [et al.]. NADPH Oxidase Gene Polymorphism is Associated with Mortality and Cardiovascular Events in 7-Year Follow-Up. J. Clin. Med. 2020;9(5):1475. https://doi.org/10.3390/jcm9051475
24. Cartas-Espinel I., Telechea-Fernández M., Delgado C. M., Barrera A. Á., Cuevas N. S., Riffo-Campos A. L. Novel molecular biomarkers of cancer therapy-induced cardiotoxi-
city in adult population: a scoping review. ESC Heart Fail. 2022;9(3):1651-1665. https://doi.org/10.1002/ehf2.13735
25. Tornell A., Kiffin R., Haghighi S., Mossberg N., Andersen O. [et al.]. Impact of CYBA genotypes on severity and progression of multiple sclerosis. Eur. J. Neurol. 2022;29(5):1457-1464. https://doi.org/10.1111/ene.15259
26. Gvaldin G. D., Timoshkina T. N., Vladimirova L., Sve-titskaya S. Y., Vaschenko V. L. Polymorphisms rs4673 and rs28714259 in predicting anthracycline-mediated cardiotoxicity in patients with breast cancer. Klin. Onkol. 2021;34(6):463-466. https://doi.org/10.48095/ccko2021463
27. Leger K. J., Cushing-Haugen K., Hansen J. A., Fan W., Wendy M. [et al.]. Clinical and Genetic Determinants of Cardiomyopathy Risk among Hematopoietic Cell Transplantation Survivors. Biol. Blood Marrow Transplant. 2016;22(6):1094-1101. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2016.02.017
28. Benzeid R., Gihbid A., Benchekroun N., Bendahhou K., Benna N. E. [et al.]. GSTP1 Ile105Val and GPX1 Pro-198Leu Polymorphisms and Their Association with Response to Radiotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma Patients. EJMO 2022;6(1):64-72. https://doi.org/10.14744/ejmo.2022.89238
29. Gong L., Luo M., Sun R., Qiu L., Chen C., Luo Z. Significant Association Between XRCC1 Expression and Its rs25487 Polymorphism and Radiotherapy-Related Cancer Prognosis. Front. Oncol. 2021;11:654784. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.654784
30. Li P., Zhang X., Deng X., Tao J., Qin C. [et al.]. Pharmaco-genetic association between XRCC1 polymorphisms and improved outcomes in bladder cancer patients following intravesical instillation of epirubicin. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015;8(7):11167-11173. https://doi.org/10.21037/tau.2016.s143
31. Deng X., Zhang X., Cheng Y., Yang X., Zhao R. [et al.]. XRCC1 polymorphisms associated with survival among Chinese bladder cancer patients receiving epirubicin and mitomycin C. Tumour Biol. 2015;36(6):4591-4596. https://doi.org/10.1007/s13277-015-3104-0
32. Гвалдин Д. Ю., Омельчук Е. П., Новикова И. А., Ратие-ва А. С., Ващенко Л. Н. [и др.]. Исследование генетических полиморфизмов, ассоциированных с развитием антрациклин-опосредованной кардиотоксичности, у пациенток с онкопатологией молочной железы. Современные проблемы науки и образования. 2019;4:56. [Gvaldin D. Yu., Omelchuk E. P., Novikova I. A., Ratie-va A. S., Vashchenko L. N. [et al.]. Study of genetic polymorphisms associated with the development of anthracy-cline-mediated cardiotoxicity in patients with breast cancer. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya. - Modern problems of science and education. 2019;4:56. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17513/spno.29109
33. Yang J., Gu L., Guo X., Huang J., Chen Z. [et al.]. LncRNA ANRIL Expression and ANRIL Gene Polymorphisms Contribute to the Risk of Ischemic Stroke in the Chinese Han Population. Cell. Mol. Neurobiol. 2018;38(6):1253-1269. https://doi.org/10.1007/s10571-018-0593-6
34. Schneider B. P., Shen F., Gardner L., Radovich M., Li L. [et al.]. Genome-wide association study for anthracy-cline-induced congestive heart failure. Clin. Cancer Res. 2017;23:43-51.
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-0908
35. Wu X., Shen F., Jiang G., Xue G., Philips S. [et al.]. A non-coding GWAS variant impacts anthracycline-in-duced cardiotoxic phenotypes in human iPSC-derived car-diomyocytes. Nat. Commun. 2022;13(1):7171. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34917-y
36. Gvaldin D. Yu., Timoshkina N. N., Omelchuk E. P., Vashchenko L. N., Ratieva A. S. [et al.]. Association of rs28714259 polymorphism with a risk of early-onset chronic anthracycline-mediated cardiotoxicity in patients with breast cancer. 2020 ASCO Annual Meeting I Cancer prevention, risk reduction, and genetics. J. Clin. Oncol. 2020;38(15).
https://doi.org/10.1200/JC0.2020.38.15_suppl.e13504
37. Lavanderos M. A., Cayun J. P., Roco Â., Sandoval C., Cerpa L. [et al.]. Association Study Among Candidate Genetic Polymorphisms and Chemotherapy-Related Severe Toxicity in Testicular Cancer Patients. Front. Pharmacol. 2019;10:206. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00206
38. Jhatial M. A., Naeem S. B., Abbas M., Baloch N. U., Bokha-ri S. W. [et al.]. Bleomycin-Induced Fulminant Hyperpy-
ОБЗОРЫ
REViEWS
rexia: A Report of Two Cases and Review of Literature. Cureus. 2022;14(9):e29785. https://doi.org/10.7759/cureus.29785
39. Thakkar D. N., Palugulla S., Selvarajan S., Dubashi B. Frequency distribution of BLMH, XPO5 and HFE gene polymorphisms in the South Indian population and their association with Hodgkin Lymphoma. Int. J. Biol. Markers. 2018;1724600818766502. https://doi.org/10.1177/1724600818766502
40. Jona A., Miltenyi Z., Poliska S., Balint B. L., Illes A. Effect of Bleomycin Hydrolase Gene Polymorphism on Late Pulmonary Complications of Treatment for Hodgkin Lymphoma. PLoS One. 2016;11(6):e0157651. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0157651
41. Fung C., Dinh P. Jr., Ardeshir-Rouhani-Fard S., Schaffer K., Fossa S. D., Travis L. B. Toxicities Associated
with Cisplatin-Based Chemotherapy and Radiotherapy in Long-Term Testicular Cancer Survivors. Adv. Urol. 2018:8671832. https://doi.org/10.1155/2018/8671832
42. Zhou H., Wan H., Zhu L., Mi Y. Research on the effects of rs1800566 C/T polymorphism of NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 gene on cancer risk involves analysis of 43,736 cancer cases and 56,173 controls. Front. Oncol. 2022;12:980897.
https://doi.org/10.3389/fonc.2022.980897
43. Tossetta G., Fantone S., Goteri G., Giannubilo S. R., Cia-vattini A., Marzioni D. The Role of NQO1 in Ovarian Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(9):7839. https://doi.org/10.3390/ijms24097839
Поступила 05.05.2023
Сведения об авторах:
Казаков Руслан Евгеньевич, кандидат биологических наук,
ведущий научный сотрудник научного отдела клинической фармакологии;
тел.: 89264239037; e-mail: kazakov@expmed.ru; https://orcid.org/0000-0003-0802-4229
Прокофьев Алексей Борисович, доктор медицинских наук, профессор, начальник научного отдела; тел.: 89651216505; e-mail: prokofiev@expmed.ru; https://orcid.org/0000-0001-7024-5546
Евтеев Владимир Александрович, старший аналитик;
тел.: 89067712716; e-mail: evteev@expmed.ru; https://orcid.org/0000-0002-6150-5796
Журавлева Марина Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, заместитель начальника; тел.: 89032476482; e-mail: zhuravleva@expmed.ru; https://orcid.org/0000-0002-9198-8661
Демченкова Елена Юрьевна, кандидат фармацевтических наук, ведущий аналитик;
тел.: 89262732613; e-mail: demchenkova@expmed.ru; https://orcid.org/0000-0003-1972-4386
Кукес Владимир Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, главный научный сотрудник; тел.: 89037552318; e-mail: elmed@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-5112-6928
© Коллектив авторов, 2023 УДК 616-009:616.34
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2023.18079 ISSN - 2073-8137
коммуникационная система «микробиота - кишечник - мозг»: роль нейротрансмиттеров и нейропептидов
М. А. Самотруева, О. А. Башкина, А. А. Цибизова
Астраханский государственный медицинский университет, Российская Федерация
MICROBIOTA - GUT - BRAIN COMMUNICATION SYSTEM: THE ROLE OF NEUROTRANSMITTERS AND NEUROPEPTIDES
Samotrueva M. A., Bashkina O. A., Tsibizova A. A. Astrakhan State Medical University, Russian Federation
Микробиота кишечника человека, представляя собой уникальную совокупность метаболически активных микроорганизмов, играет важную роль в регуляции широкого спектра физиологических процессов, в том числе функционировании нейроиммуноэндокринной системы посредством нейрональных, иммунных и метаболических взаимодействий, играющих роль в патогенезе нейродегенеративных процессов. Указывается на гомеостатическую роль микробиоты кишечника, обусловленную продукцией биологически активных молекул (нейропептидов, нейротранс-миттеров, бактериоцинов, нейротрофических факторов и т. д.), проявляющих на локальном и системном уровнях нейроактивные, иммуномодулирующие, метаболические и антимикробные свойства, что актуализирует изучение их в качестве перспективных терапевтических агентов.
Ключевые слова: микробиота кишечника, нейропептиды, нейротрансмиттеры, бактериоцины, антимикробные пептиды, нейротрофические факторы, нейрональные взаимодействия
