CC BY
37
Молекулярно-генетические аспекты метанефрогенеза в норме и при патологии
И.А. Федорова, Л.А. Дерюгина, Е.И. Краснова
Национальный исследовательский Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского; НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского
Molecular genetic aspects of metanephrogenesis in health and disease
I.A. Fedorova, L.A. Deryugina, E.I. Krasnova
N.G. Chernyshev Saratov State National Research University; V.I. Razumovsky Saratov State Medical University; Research Institute of Fundamental and Clinical Uronephrology
Обзор посвящен молекулярно-генетическим механизмам, определяющим ключевые события метанефрогенеза: индукцию образования и ветвления зачатка мочеточника, формирование канальцевой системы, образование нефронов в метанефро-генной мезенхиме и терминальную дифференцировку нефрона. Представлены данные исследований общих сигнальных путей, которые функционируют на разных последовательных этапах метанефрогенеза, в том числе сигнализации через гены GDNF/RET/GFRa1, FGF, WNT, BMP, SHHи NOTCH. Эволюция современного понимания клеточных и молекулярных механизмов эмбриогенеза мочевыделительной системы может предоставить методы для улучшения диагностики врожденных пороков развития мочевыделительной системы.
Ключевые слова: гены, метанефрогенез, зачаток мочеточника, метанефрогенная мезенхима.
The review deals with the molecular genetic mechanisms governing the key events of metanephrogenesis: induction of the formation and branching of a ureteric bud, formation of a tubular system and metanephrogenic mesenchymal nephrons, and terminal nephronal differentiation. It gives data from the studies of the common signaling pathways that function at different consecutive stages of metanephrogenesis, including signaling via the GDNF/RET/GFRa 1, FGF, WNT, BMP, SHH, and NOTCH genes. The evolution of our current understanding of the cellular and molecular mechanisms for the embryogenesis of the urinary system may provide methods to improve the diagnosis of congenital urinary tract abnormalities.
Key words: genes, metanephrogenesis, ureteric bud, metanephrogenic mesenchyme.
Пороки развития органов мочевыделительной системы составляют 9,3—24% от общего количества выявленных пороков плода [1, 2]. Высокая распространенность и многообразие указанных пороков, формирование и развитие фетальной урологии как нового научного и лечебного направления заставляют возвращаться к вопросам эмбриогенеза мочевыделительной системы, значительный прогресс в понимании которых произошел за последние годы.
Эмбриогенез мочевой системы регулируется путем взаимодействия трех групп факторов: генетических
© Коллектив авторов, 2012
Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 5:45-51
Адрес для корреспонденции: Федорова Ирина Александровна — к.б.н., сотр. лаборатории молекулярной биологии биологического факультета Национального исследовательского Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского 410012 Саратов, ул. Астраханская, д. 83
Дерюгина Людмила Александровна — д.м.н., проф. каф. хирургии детского возраста им Н.В. Захарова, ст. н. сотр. отдела детской урологии и андрологии НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского
Краснова Елена Ивановна — детский уролог-андролог, асс. каф. хирургии детского возраста, н.с. отдела детской урологии и андрологии того же учреждения
410012 Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112
механизмов, внутренних эпигенетических факторов (ферментные системы, гормоны) и экзогенных факторов внешней среды. Не вызывает сомнения, что существует четкая генетическая программа для стадий сложного процесса эмбрионального развития. Механизмы, регулирующие органогенез мочевой системы, включают работу огромного числа структурных генов, онкогенов, факторов транскрипции, факторов роста и др. Изучение экспрессии регуляторных генов, их избирательной активности в ходе развития организма, участия в дифференцировке клеток разных типов представляет собой актуальное направление, находящееся на стыке клинической генетики, молекулярной биологии, эмбриологии и иммуноцитохимии.
Ведущую роль в процессе эмбриогенеза играют го-меобоксные гены, ответственные за регуляцию основных этапов развития организма, координирующие активность групп структурных генов и проявляющие свое действие строго последовательно. Гомеобоксные гены кодируют факторы транскрипции, т. е. специфические белки, обеспечивающие чтение и интерпретацию генетической информации. Действуя в соответствии с генетической программой и/или в ответ на внешние воздействия, факторы транскрипции активируют или подавляют работу определенных генов, что влечет
за собой изменения в клеточной морфологии, дифференциации, морфогенезе, органогенезе и т. д.
В настоящее время наблюдается смещение интересов от изучения отдельных генов к функциональным сетям генома, в которых одновременно задействовано множество генов в разных типах клеток [3]. Период органогенеза характеризуется наибольшей генной активностью. Генетические мутации, ошибки в сигнальной сети, управляющей согласованной активностью клеток в тканях, именно в этот период способны привести к серьезным расстройствам нормального хода эмбрионального развития и возникновению врожденных пороков [4, 5]. В настоящее время идет поиск новых генов, ответственных за развитие таких нарушений. Большинство достижений в области исследований эмбриогенеза мочевыделительной системы представляют результаты экспериментов на животных или анализ редких синдромов человека с пороками мочевыдели-тельной системы.
Выделительная система человека начинает свое развитие на 3-й неделе эмбрионального периода из не-фрогенной хорды в промежуточной мезодерме, проходя стадию пронефроса, мезонефроса и метанефроса, и отражает этапы эволюционного развития этой системы у позвоночных.
Индукция раннего метанефрогенеза представляет собой важный этап эмбриогенеза почки и всей мо-чевыделительной системы с позиций формирования наиболее часто встречающихся пороков развития. Вторичная почка человека — метанефрос с 8—10 нед внутриутробного периода развивается из вольфова канала и мезенхимы, происходящих от промежуточной мезодермы. Метанефрогенез — формирование окончательной почки начинается после того, как вольфов канал продлевается каудально по оси тела и продуцирует вырост — зачаток мочеточника. Мочеточнико-вый зачаток представляет собой эпителиальную ткань, которая внедряется в метанефрогенную бластему на 10,5—11-й день у мыши и 35—37-й день у человека. Метанефрогенез невозможен без сбалансированного взаимодействия метанефрогенной мезенхимы и зачатка мочеточника [6]. В ходе эмбриогенеза, кроме экспрессии основного каскада регуляторных факторов, важную роль играют межклеточные взаимодействия тканей. Реципрокное индуктивное взаимодействие мезенхимы и мочеточникового тяжа обусловливает первоначальный триггерный сигнал для развития не-фрона. Именно стимулирующее действие мочеточни-кового тяжа приводит к дифференцировке мезенхимы в эпителий [7].
Чрезвычайная значимость процесса сигнального взаимодействия мочеточникового зачатка и метанеф-рогенной мезенхимы состоит в том, что данный процесс лежит в основе последующего активного ветвления зачатка мочеточника, формирования канальцевой системы и нефронов, стромы органа.
В раннем развитии метанефроса ведущую роль играет цепь взаимодействий генов WT1/PAX2/GDNF/GFRa1. Большинство факторов, влияющих на инициирование метанефрогенеза, являются факторами транскрипции и экспрессируются в метанефрогенной мезенхиме.
Ген-супрессор 1 опухоли Вильмса WT1 (Wilms tumor 1) в норме участвует в процессе уплотнения ме-зенхимных клеток, индуцированных фактором роста фибробластов FGF2. У мышей при выключении гена WT1 мезенхима метанефроса формируется, но зачаток мочеточника из вольфова канала не развивается, метанефрогенная бластема подвергается апоптозу, что приводит к полному отсутствию почки [8]. В то же время мутация гена WT1 у человека может привести к возникновению опухолей почек в детстве [9], а также вызвать синдром WAGR (опухоль Вильмса/ани-ридия/аномалии мочеполовой системы/умственная отсталость), синдромы Дениса — Драша и Фрайзера, которые характеризуются аномалиями почек и гонад [10].
Генам WT1 и PAX2 (paired box gene 2) в процессе инициирования метанефрогенеза отводится важная роль, так как они взаимодействуют в метанефрогенной мезенхиме посредством экспрессии GDNF (glial cell-line-derived neurotrophic factor 1) — нейротрофического фактора линии глиальных клеток из семейства трансформирующего фактора роста TGFß (transforming growth factor ßj) [11]. GDNF является одним из важнейших компонентов ранней сигнальной цепи; этот фактор стимулирует обособление зачатка мочеточника, его внедрение в метанефрогенную бластему, а позже участвует в регуляции ветвления мочеточни-кового зачатка [12, 13]. Мыши с инактивированными аллелями гена GDNF умирают вскоре после рождения из-за почечной агенезии [14—16].
Ген тирозинкиназного рецептора RET экспрес-сируется в зачатке мочеточника и также контролирует пролиферацию и ветвление зачатка мочеточника, при мутации ген RET способен проявлять себя как онкоген [17]. GDNF и RET являются взаимно стимулирующими, а GDNF-индукция развития мочеточнико-вого зачатка является RET-зависимой [14, 15, 18, 19]. GFRa} (glial cell-line-derived neurotrophic factor receptor ctj) — ген, кодирующий корецептор для RET, также экспрессируется в зачатке мочеточника и участвует в передаче сигналов GDNF RET9/GFRa/GDNF-m^-стема инициирует развитие мочеточника и благодаря хемоаттракции стимулирует рост его зачатка по направлению к мезенхиме как источнику GDNF.
Экспрессия GDNF в почечной мезенхиме также регулируется геном EYA1 (eyes absent 1), гомологом гена отсутствия глаз у дрозофилы. EYA1 функционирует в мезенхимной сигнализации ранее GDNF, но позже PAX2, регулируя инициирование развития почки [20]. Мутации гена EYA1 у человека лежат в основе бран-
хио-ото-ренального синдрома [21]. В эксперименте при отсутствии EYA1 зачаток мочеточника не внедряется в почечную мезенхиму эмбриона мыши, приводя к аплазии органа.
Рост зачатка мочеточника и формирование его просвета регулируется геном SALL1 (sal like 1), который является гомологом гена дрозофилы spalt [22]. Гетерозиготные мутации данного гена у человека обусловливают формирование синдрома Таунса — Брокса, а инактивация этого гена у мышей ведет к угнетению роста зачатка мочеточника и отсутствию его просвета. По-видимому, SALL1 экспрессируется позже WT1, GDNF и EYA1 или действует независимо.
Ген фактора транскрипции FOXC1 (forkhead box C1), также экспрессируемый в мезенхиме, определяет местоположение зачатка мочеточника по отношению к вольфову каналу [23]. У нокаутных по данному гену мышей формируются двойные зачатки мочеточника и почки, приводя к удвоению органов мочевыдели-тельной системы.
Белки межклеточного матрикса и белки поверхности клетки, такие как протеогликаны, также вовлечены в процесс роста и ветвления мочеточника. Протеогли-каны выполняют много функций, в том числе участвуют в передаче сигналов фактора роста и в межклеточных взаимодействиях. Некоторые протеогликаны клеточной поверхности принимают участие в передаче сигналов фактора роста фибробластов (FGFs) и являются частью факторов семейства WNT (Wingless-related) [24, 25]. При удалении или изменении в почке гликозаминогликановых цепей протеогликанов in vitro зачаток мочеточника приостанавливает рост и ветвление [26]. Эти преобразования могут также вызывать изменение действия морфогенетических костных белков BMP (bone morphogenetic proteins): от подавления роста зачатка мочеточника к стимулированию его ветвления, что указывает на возможность протеогликанов контролировать специфический тип ответа на факторы роста. Видоизменение специфического протеогли-кана — глипикана-3 (Gpc3) отмечено у больных с синдромом Симпсона — Голаби — Бехмеля и почечной дисплазией [27]. Глипикан-3 способен управлять клеточными ответами собирающего протока на факторы роста, стимулируя или подавляя его развитие, что согласуется с ролью протеогликанов в функционировании факторов роста. Глипикан-3 может принимать участие в BMP-сигнализации в течение почечного развития [28], связывая определенные морфогенети-ческие костные белки и регулируя эффект передачи их сигналов в почке.
Морфогенетические костные белки принадлежат TGF-суперсемейству выделяемых сигналов. Ген BMP4 экспрессируется в клетках мезенхимы, окружающих вольфов проток, и регулирует локализацию и интенсивность роста мочеточникового зачатка. Эмбрионы мыши с мутациями гена BMP4 имеют ряд аномалий
мочеточника и дефекты почек, подобные аномалиям почки и мочевыделительной системы у человека [29]. Мезенхимальным антагонистом работы данного гена является ген GREM1, который обеспечивает снижение экспрессии BMP4 и способствует росту и ветвлению зачатка мочеточника [30].
После внедрения в мезенхимную ткань зачаток стимулирует окружающие его клетки метанефроген-ной мезенхимы к уплотнению в виде шляпки, после чего мезенхимный конденсат трансформируется в эпителий. Индукция стадии уплотнения или конденсации мезенхимы происходит благодаря фактору роста фибробластов — FGF2 (fibroblast growth factor), а для мезенхимно-эпителиального перехода требуется действие дополнительных растворимых сигнальных факторов [31, 32].
Стромальная регуляция метанефрогенеза. В области конденсированной мезенхимы и между ветвями мочеточника развивается интерстициальная стро-ма. Клетки стромы образуются из оставшихся мета-нефрогенных клеток мезенхимы после ее индукции к формированию нефронов. Строма является важным источником сигнализации в почечном органогенезе. Экспрессия сигналов со стороны клеток стромы по регуляции метанефрогенеза осуществляется за счет гена FOXD1 (Forkhead box D1). Инактивация указанного гена в эксперименте ведет к дефектам в системе собирающего протока и нефронов [33].
Витамин А также участвует в регуляции метанефрогенеза клетками стромы [34], его сигнал преобразован ретиноевокислотными рецепторами ядра. Ретиноево-кислотный рецептор RARA экспрессируется на низком уровне во всей эмбриональной почке, тогда как экспрессия RARB2 ограничена клетками стромы. Клетки стромы путем сигнализации в зачатке мочеточника поддерживают экспрессию RET, которая подключает сигнализацию дифференцировки клеток мезенхимы [35].
Сигнальные факторы клеток стромы воздействуют или на мезенхиму, или на зачаток мочеточника, а сигнализация клеток метанефрогенной зоны мезенхимы может регулировать отдел стромы. Так, между стромой, зачатком мочеточника и почечной мезенхимой существует сигнальное кольцо, координирующее нефроге-нез. Так, экспрессия гена FGF7 осуществляется клетками стромы, окружающими зачаток мочеточника, в то время как FGF7 рецептор локализован в зачатке мочеточника. Нарушение данного равновесия и дефицит FGF7 в эксперименте у мышей помимо снижения роста зачатка мочеточника приводят к уменьшению числа формирующихся нефронов на 30% [36].
Индукция нефроногенеза. После внедрения моче-точникового зачатка в метанефрогенную бластему происходит дифференциация ее ткани с формированием канальцев и клубочков. Уплотненные клетки мезенхимы стимулируют ветвление зачатка мочеточника,
который начинает активно дихотомически делиться с формированием ампуловидных расширений на конце каждого выроста. В ответ на это в метанефрогенной ткани осуществляется эпителиомезенхимный переход с формированием канальцеподобных структур в виде эпителиальных трубок, которые пока еще не соединяются с выростами ветвящегося зачатка мочеточника.
Гены NOTCH являются ведущими в ходе гломе-рулогенеза [37], участвуют в выборе клетками ней-роэктодермы нейрального или эпидермального пути развития. Последние данные свидетельствуют о возникновении нарушений между NOTCH и RET/GFRa1 сигнализацией [38].
Гомеобоксный ген LIM1 экспрессируется в воль-фовом канале, зачатке мочеточника и индуцирует эпителиальное преобразование нефрогенной зоны мезенхимы. Условное подавление действия этого гена в мезенхиме блокирует формирование нефронов на стадии почечных клубочков, приводя к появлению уменьшенных, не способных функционировать почек с недостатком нефронов в виде почечной гипоплазии [39].
Почечные трубочки развиваются, проходя последовательно стадию запятой, затем — S-образную. Соединение дистального канальца и мочеточниково-го ветвления происходит на стадии S-образного канальца. Индуктором данного процесса является экс-прессируемый зачатком мочеточника ген SHH (Sonic hedgehog), который стимулирует пролиферацию эпителия [40]. Каждый конец эпителиального зачатка мочеточника действует как индуктивный центр нефро-ногенеза, образуя новые эпителиальные концы после удлинения и обособления ветви зачатка мочеточника. Дифференцировка клеток проксимального и дистального извитых канальцев начинается уже на 8—9-й неделе эмбриогенеза. Канальцы постепенно удлиняются и становятся более извитыми, из среднего их отдела начинает формироваться петля Генле.
Индукция тубулогенеза. WNT — большое семейство факторов транскрипции, контролирующих ход тубулогенеза [41]. Первичным пусковым сигналом выступает ген WNT6, который экспрессируется на конце зачатка мочеточника, активируя регуляцию WNT4 [42]. Последний непосредственно участвует в эпителиомезен-химном переходе, т. е. в формировании канальцевой системы со стороны мезенхимы [43]. В эксперименте на мышах при инактивации WNT4 мезенхима первоначально уплотнена, и экспрессируются несколько ранних маркерных генов мезенхимной индукции, таких как WT1 и PAX2, однако дальнейшего перехода мезенхимы в эпителиальную ткань не происходит, и канальцы не формируются [43].
Аналогичный эффект блокировки формирования канальцевой системы возникает и при выключении гена EMX2 — гомеобокссодержащего фактора транскрипции, который экспрессируется первоначально
в зачатке мочеточника [44].
Значительную роль в формировании почечных канальцев играет ген PKHD1, продуктом экспрессии которого является рецептороподобный белок фи-броцистин, или полидуктин. Фиброцистин служит ключевой молекулой в процессе образования и поддержания просвета канальцев и протоков и, помимо почечных канальцев, обнаруживается в органах с первичной системой трубочек или канальцев, например, в легких и трахее, молочной железе, желудочно-кишечном тракте, мочеполовых путях. Этот белок наиболее выражен в производных эпителия, а в почках локализуется в апикальной части клеток канальцев, связываясь с первичными ресничками, которые обеспечивают сенсорную функцию току мочи. При снижении экспрессии гена PKHD1 происходит нарушение тубуломорфогенеза, в то время как мутация этого гена служит причиной аутосом-но-рецессивного поликистоза почек и врожденного фиброза печени [45].
В проксимальные концы почечных канальцев врастают эндотелиальные клетки, дающие начало капиллярного сосудистого русла клубочка [46]. В начале гломерулярного развития легко определяется граница между эндотелием и формирующейся базальной мембраной. Вскоре подоцитарный эпителий начинает сворачиваться и приобретает свою зрелую форму. На этой стадии эндотелиальные клетки уже плотно прилегают к базальной мембране.
Клубочки постепенно развиваются в зрелый тип. На 14—16-й неделе полностью сформированы все отделы нефронов. В ходе ветвления зачатка мочеточника индукция трубочек многократно повторяется, чтобы произвести до 1 000 000 нефронов в человеческой почке. Ветвления канальцев формируют систему протоков, собирающую мочу в почечную лоханку и мочевой пузырь. Впервые моча поступает в чашечки и лоханки на 11—12-й неделе эмбриогенеза человека [2].
Нарушение функции генов, регулирующих эмбриогенез, приводит к аномальному развитию мочевой системы. Однако повреждения генов-регуляторов и разбалансировка экспрессии факторов роста могут вызывать серьезные врожденные аномалии органов и систем, не относящихся непосредственно к мочевы-делительной системе. Встречаются синдромные формы почечных гипоплазий и дисплазий, сочетающиеся с нарушениями функционирования глаза, уха, ЦНС, печени, кожи и др. Перечень синдромов включает и почечный агенез/гипоплазию/дисплазию. В таблице, составленной по данным Института Вейсмана [47], идентифицированы гены, лежащие в основе таких дефектов. Рассмотрение перечня выявленных синдромов является клинически значимым, так как аномалии развития почек могут служить индикатором подобных нарушений развития, направляя к детальным исследованиям других органов и систем.
Таблица. Патологические эффекты нарушения экспрессии генов, ответственных за метанефрогенез [47]
Синдром, врожденный порок развития Локализация гена Название гена Номер по ОМ1М*
Опухоль Вильмса, синдром Фразера, синдром Дени-са—Драша, аниридия, врожденная гемигипертрофия, синдром Беквитта—Видеманна, псевдогермафродитизм, аномалии развития мочеполовой системы и др. 11р13 WT1 607102 194070 194080 256370 136680 608978
Колобома зрительного нерва, опухоль Вильмса, аномалии развития почек, везикоуретральный рефлюкс, опухоли почек, мультипузырная диспластическая почка и др. Щ24 PAX2 167409
Бранхио-ото-ренальный синдром, аномалии развития почек, нарушения развития уха, синдром Таунса—Брок-са, врожденная глухота, врожденная катаракта и др. 8q13.3 EYA1 601653
Синдром Таунса—Брокса, синдром Окихиро, агенез и дисплазия почек, микрофтальмия, врожденные пороки сердца, врожденные пороки развития, хроническая почечная недостаточность и др. ^12.1 SALL1 602218 107480
Первичная врожденная глаукома, аутосомно-доминант-ная аномалия дисгенеза радужки, Аксенфельда—Ригера аномалия, аниридия, гидроцефалия, врожденные пороки развития 6р25 FOXC1 601090 601631 602482
Данные отсутствуют 5q12-q13 FOXD1 601091
Медуллярный рак щитовидной железы, болезнь Гиршп-рунга, агенез почек, тиреоидная карцинома, феохромо-цитома, мутации зародышевой линии и др. Щ11.2 RET 164761 171400 155240 162300 142623 209880 171300 191830
Болезнь Гиршпрунга, шизофрения, агенез почек, тирео-идная карцинома, болезнь Паркинсона и др. 5р13.1-р12 GDNF 600837 142623 209880 171300
Болезнь Гиршпрунга, медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, рак поджелудочной железы и др. 10q26.11 GFRa1 601496
Глиобластома, менингиома, лимфома, глиома, хорио-карцинома, опухоль молочной железы, эмбриональная карцинома и др. 7q33 PTN 162095
Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия, эмбриональная карцинома, полидактилия, остеосар-кома, расщелины верхней губы и неба, врожденные пороки развития и др. 14q22-q23 BMP4 112262 607932 600625
Хронические болезни почек, фиброз почек, остеосарко-ма, гетеротопическая оссификация, дефекты ветвления и др. 20q13 BMP7 112267
Синдром Симпсона—Голаби—Бехмеля, эмбриональная опухоль, гепатоцеллюлярная карцинома, гигантизм, синдром Сотоса, гепатобластома, гепатоцеллюлярная аденома, опухоль Вильмса, многососковость и др. Xq26.1 GPC3 300037 312870 194070
Неоваскуляризация роговицы, глиома, меланома, саркома Капоши, краниосиностоз и др. 4q26 FGF2 134920
Стоматит, эпителиальная гиперплазия, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, синдром Апер-та, синдром Пфейффера, респираторный дистресс-синдром, гематологические злокачественные образования 15q21.2 FGF7 148180
Экзостозы, остеохондрома, хондросаркома, заболевания и опухоли костей, соматические мутации, умственная отсталость 11р12—р11 ETX2 608210 133701
Опухоль молочной железы, рак молочной железы, феохромоцитома, гепатоцеллюлярная карцинома, рак толстой кишки и др. ^13 WNT1 164820
Таблица. Патологические эффекты нарушения экспрессии генов, ответственных за метанефрогенез [47] (Продолжение)
Синдром, врожденный порок развития Локализация гена Название гена Номер по OMIM*
Синдром Рокитанского—Кюстера—Хаузера с атрезией маточно-влагалищной части, аномалии развития половой системы, агенез мюллеровых протоков с аномалиями выделительной системы, рак молочной железы 1p36.23-p35.1 WNT4 603490 611812 158330
Данные отсутствуют 2q35 WNT6 604663
Рак поджелудочной железы, рак молочной железы 22q13 WNT7b 601967
Промиелоцитная лейкемия, лейкемия, миелоидная лейкемия, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, рак молочной железы 17q21 RARa 180240 612376
Тератокарцинома, эмбриональная карцинома, промиелоцитная острая лейкемия, рак легких 3p24 RARb 180220
Синдром Алажиля, хроническая лимфоцитная лейкемия, холестаз, опухоли, рак молочной железы 1p13-p11 NOTCH2 600275 610205
Фиброз почек, фиброз печени, фиброз легких, болезнь Камурати—Энгельманна, гломерулосклероз, диабетическая нефропатия и др. 19q13.2/19q13.1 TGFßl 190180131300 219700
Открытоугольная глаукома, пролиферативная ретинопатия, глиома, глиобластома и др. 1q41 TGFß2 190220
Лейкемия, миелоидная лейкемия, нейроэпителиома, хориокрацинома, бесплодие, постоянные выкидыши, хромосомные нарушения и др. 22q12.2 LIF 159540
Диабетические нефропатии, аномалии почечного развития, рак желудка, опухоли, карцинома 15q13.3 GREM1 603054
Примечание. OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man; верхняя строка — норма, ниже — нарушения; в графе с единственным номером представлена только норма.
заключение
Учитывая данные настоящего обзора литературы по вопросам метанефрогенеза как наиболее важного этапа эмбриогенеза органов мочевыделительной си-
стемы, мы надеемся привлечь внимание специалистов к данной проблеме, изучение которой является основополагающей в аспекте фетальной и неонаталь-ной урологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Айламазян Э.К., Баранов В.С. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней. М: МЕДпресс-информ 2006; 416.
2. Папаян А.В. Стяжкина И.С. Неонатальная нефрология. СПб., 2002; 448.
3. Репин В.С, Ржанинова А.А., Шаменков Д.А. Эмбриональные стволовые клетки: фундаментальная биология и медицина. М: Реметэкс 2002; 225.
4. Барашнев Ю.И., Бахарев В.А. Эмбриофетопатии. Диагностика и профилактика аномалий центральной нервной системы и скелета. М: Триада-Х 2010; 480.
5. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э, Асеев М.В. Геном человека и гены предрасположенности. Введение в предиктивную медицину. Ст-Петербург: Интермедика 2000; 272.
6. SaxeAn L. Organogenesis of the Kidney. Cambridge University Press. Cambridge, 1987; 184.
7. Vainio S., Lin Y. Coordinating early kidney development: lessons from gene targeting. Nature Reviews Genetics 2002; 3: 533—543.
8. Kreidberg J.A. Sariola H, Loring J.M. et al. WT1 is required for
early kidney development. Cell 1993;74: 679—691.
9. Davies R., Moore A., Schedl A. et al. Multiple roles for the Wilms' tumor suppressor, WT1. Cancer Research 1999; 59: 1747—1750.
10. Parker K.L., Schedl A., Schimmer B.P. Gene interactions in gonadal development. Ann Rev Physiol 1999; 61: 417—433.
11. Donovan M, Natoli T. A., Sainio K. et al. Initial differentiation of the metanephric mesenchyme is independent of WT1 and the ureteric bud. Dev Genetics 1999; 24: 252—262.
12. Pepicelli C.V., Kispert A., Rowitch D.H., McMahon A.P. GDNF induces branching and increased cell proliferation in the ureter of the mouse. Dev Biol 1997; 192: 193—198.
13. Sainio K, Suvanto P., Davies J. et al. Glial-cell-line-derived neurotrophic factor is required for bud initiation from ureteric epithelium. Development 1997; 124: 4077—4087.
14. Moore M.W, Klein R.D., Farinas I. et al. Renal and neuronal abnormalities in mice lacking GDNF. Nature 1996; 382: 76—79.
15. Sanchez M. P., Silos-Santiago I., Frisen J. et al. Renal agenesis and the absence of enteric neurons in mice lacking GDNF. Nature 1996; 382: 70—73.
16. Pichel J.G., Shen L, Shang H.Z. et al. Defects in enteric
innervation and kidney development in mice lacking GDNF. Nature 1996; 382: 73—76.
17. Schuchardt A., D'Agati V., Larsson-Blomberg L. et al. Defects in the kidney and enteric nervous system of mice lacking the tyrosine kinase receptor Ret. Nature 1994; 367: 380—383.
18. Durbec P., Marcos-Gutierrez, C. V., Kilkenny C. et al. GDNF signalling through the Ret receptor tyrosine kinase. Nature 1996; 381: 789—793.
19. Vega Q.C., Worby C.A., Lechner M.S. et al. Glial cell line-derived neurotrophic factor activates the receptor tyrosine kinase RET and promotes kidney morphogenesis. Proc Nat Acad Sci USA 1996; 93: 10657—10661.
20. Xu P. X., Adams J., Peters H. et al. Eya1-deficient mice lack ears and kidneys and show abnormal apoptosis of organ primordia. Nature Genetics 1999; 23: 113—117.
21. Abdelhak S, Kalatzis V, Heilig R. et al. A human homologue of the Drosophila eyes absent gene underlies branchio-oto-renal (BOR) syndrome and identifies a novel gene family. Nature Genetics 1997; 15: 157—614.
22. Nishinakamura R, Matsumoto Y, Nakao K. et al. Murine homolog of SALL1 is essential for ureteric bud invasion in kidney development. Development 2001; 128: 3105—3115.
23. Kume T, Deng K, Hogan B. L. Murine forkhead/winged helix genes Foxc1 (Mf1) and Foxc2 (Mfh1) are required for the early organogenesis of the kidney and urinary tract. Development . 2000; 127: 1387—1395.
24. Perrimon N, Bernfield M. Cellular functions of proteoglycans — an overview. Semin Cell Dev Biol 2001; 12: 65—67.
25. Selleck S.B. Proteoglycans and pattern formation: sugar biochemistry meets developmental genetics. Trends Genetics 2000; 16: 206—212.
26. Davies J., Lyon M, Gallagher J., Garrod D. Sulphated proteoglycan is required for collecting duct growth and branching but not nephron formation during kidney development. Development 1995; 121: 1507—1517.
27. Grisaru S, Rosenblum N. D. Glypicans and the biology of renal malformations. Pediatr Nephrol 2001; 16: 302—306.
28. Grisaru S, Cano-Gauci D, Tee J. et al. Glypican-3 modulates BMP- and FGF mediated effects during renal branching morphogenesis. Dev Biol 2001; 231: 31—46.
29. Miyazaki Y., Oshima K, Fogo A. et al. Bone morphogenetic protein 4 regulates the budding site and elongation of the mouse ureter. J Clin Invest 2000; 105: 863—873.
30. Michos O., Gongalves A., Lopez-Rios J. et al. Reduction of BMP4 activity by gremlin 1 enables ureteric bud outgrowth and GDNF/WNT11 feedback signalling during kidney branching morphogenesis. Development 2007; 134: 13: 2397—2405.
31. Karavanova I.D., Dove L.F., Resau J.H., Perantoni A.O. Conditioned medium from a rat ureteric bud cell line in combination with bFGF induces complete differentiation of isolated metanephric mesenchyme. Development 1996; 122:
4159—4167.
32. Barasch J., Yang J., Ware C.B. et al. Mesenchymal to epithelial conversion in rat metanephros is induced by LIF. Cell 1999; 99: 377—386.
33. Hatini V., Huh S.O., Herzlinger D. et al. Essential role of stromal mesenchyme in kidney morphogenesis revealed by targeted disruption of Winged Helix transcription factor BF 2. Genes Dev 1996; 10: 1467—1478.
34. Mendelsohn C, Batourina E, Fung S. et al. Stromal cells mediate retinoid-dependent functions essential for renal development. Development 1999; 126: 1139—1148.
35. Batourina E, Gim S., Bello N. et al. Vitamin A controls epithelial/mesenchymal interactions through Ret expression. Nature Genetics 2001; 27: 74—78.
36. Qiao, J., Uzzo R, Obara-Ishihara T. et al. FGF-7 modulates ureteric bud growth and nephron number in the developing kidney. Development 1999; 126: 547—554.
37. McCright B, Gao X., Shen L. et al. Defects in development of the kidney, heart and eye vasculature in mice homozygous for a hypomorphic Notch2 mutation. Development 2001; 128: 491—502.
38. Kuure S, Sainio K, Vuolteenaho R. et al. Crosstalk between Jagged1 and GDNF/Ret/GFRalpha1 signalling regulates ureteric budding and branching. Mechan Dev 2005; 122: 6: 765—780.
39. Chen Y, Kobayashi A., Kin Ming Kwan et al. Gene expression profiles in developing nephrons using Lim1 metanephric mesenchyme-specific conditional mutant mice. BMC Nephrol 2006; 7: 1.
40. Tropepe V, Hitoshi S, Sirard C. et al. Direct neural fate specificaion from ESC: f- primitive mammalian NSC formation through default mechanism. Neuron 2001; 30: 65—78.
41. Vainio S. J., Uusitalo, M. S. A road to kidney tubules via the Wnt pathway. Pediatr Nephrol 2000; 15: 151—156.
42. Itäranta P., Lin Y, Peräsaari J. et al. Wnt-6 is expressed in the ureter bud and induces kidney tubule development in vitro. Genesis 2002; 32: 259—268.
43. Stark K., Vainio S., Vassileva G., McMahon A.P. Epithelial transformation of metanephric mesenchyme in the developing kidney regulated by Wnt-4. Nature 1994; 372: 679—683.
44. Miyamoto N., Yoshida M, Kuratani S. et al. Defects of urogenital development in mice lacking Emx2. Development 1997; 124: 1653—1664.
45. Gunay-Aygun M., Tuchman M., Font-Montgomery E. et al. PKHD1 Sequence Variations in 78 Children and Adults with Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease and Congenital Hepatic Fibrosis. Mol Genet Metabol 2010; 99: 2: 160.
46. Woolf. A. S., Loughna. S. Origin of glomerular capillaries: is the verdict in? Nephron Experim Nephrol 1998; 6: 17—21.
47. http://www.genecards.org
Поступила 04.07.12
