CC BY
36
Орипнальы cTOTTi
Original Articles
НИРКИ
ПОЧКИ KIDNEYS
УДК 616-007-053.1 DOI: 10.22141/2307-1257.8.2.2019.166665
Пшак В.П.1, Ризничук М.О.2, Хмара Т.В.2
1Нацюнальна академя педагопчнихнаук УкраТни, м. КиТв, УкраТна
2Вищий державний навчальний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний унверситет», м. Черн'тць УкраТна
Органи сечовоТ системи: розвиток, уроджена патолопя
For cite: Pocki. 2019;8(2):94-99. doi: 10.22141/2307-1257.8.2.2019.166665
Резюме. Згдно з останньою iнформац/ею щодо вроджених вад розвитку, на чинники спадкового генезу припадае 23-40 % випадюв, 50-51 % мають мультифакторне походження, а 2-5 % зумовлен те-ратогенним впливом. Узагальнй структурi вродженоТ патологи вади сечовоТ системи становлять вд 30 до 50 % iзаймають провднмсцязалежно вд територiальнихособливостей. У статтрозглянуто ембр-ональний розвиток нирок та коротко проаналiзована класифка^я аномалй сечовоТ системи. Меха-нiзми тонких процесiв нефрогенезу на молекулярному рiвнi пiдпорядкованi робот структурних ге^в, чинниюв транскрипцИ, росту та нших активнихречовин. Головна роль належить генам homeobox F13 i O14 (HOXA13 iHOXD14), якрегулюють активнсть груп структурнихгенiв. Меха^зм успадкуванняданих ге^в, як правило, мультифакторний або зчеплений зi статтю, а найчастше — полгенний. Виокремле-но чинники ризику розвитку вад сечовоТ системи в загальному та наведено чинники ризику аномалй сечовоТ системи в Чернвецьюй област залежно вд територiальнихособливостей. У прськихрайонах Чернiвецькот област ризик розвитку вроджених вад сечовоТ системи пдвищувався у ваптних вком до 20 роюв, при трет ваптносл, за наявност маловоддя i фетоплацентарноТ недостатносл. У передпр-ських районах част аномалИ сечовоТ системи виявленi пренатальним скриннгом у ваптних вком вд 20 до 24 роюв, при другй ваптносл, яка супроводжувалась фетоплацентарною недостатнстю та об-виттям пуповиною шиТ плода. Ризик розвитку аномалй сечовоТ системи в р'внинних районах зростав у ваптних вком до 20 роюв, при третй ваптносл. Така ваптнють часто супроводжувалась маловоддям
i обвиттям пуповиною шит плода. Часто аномали сечовоТ системи дiагностувалися у плодiв чоловiчот стат незалежно вд мсця проживання ваптно'Т. У розвитку патологи сечовидльноТ системи вдграють роль чинники, що дють у перинатальному перод\, а саме хро^чна фетоплацентарна недостатнсть, маловоддя, гестози рiзного ступеня, iнфекцiТ орга^в сечовидлення, яю у матерi пд час ваптност при-зводять до хронiчнот ппокси плода, що в подальшому супроводжуеться формуванням уроджених вад розвитку сечовоТ системи.
Ключовi слова: вади розвитку; сечова система; плоди; дти; чинники ризику; огляд
Вступ
Порушення процешв, що регулюють органогенез на молекулярному piBrn, призводить до формування спадково! та вроджено! патологи. Серед новонаро-джених частота вроджених i спадкових захворювань становить в популяцп близько 5 % i е надзвичайно серйозною медичною i сощальною проблемою. Зпдно з останньою шформащею щодо вроджених вад розвитку, на чинники спадкового генезу припадае
23—40 % випадыв, 50—51 % мають мультифакторне походження, а 2—5 % зумовлеш тератогенним впливом [1].
У загальнш структурi вроджено! патологи вади сечово! системи становлять вщ 30 до 50 % i займають перше [2], друге [3] чи трете [4] мюця.
Вади розвитку оргашв сечовидтьно! системи становлять 9,3—24 % вщ загально! илькост виявлених вад плода [5, 6].
© «Нирки» / «Почки» / «Kidneys» (Pocki), 2019
© Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Ризничук Мар'яна Олександр1вна, кандидат медичних наук, доцент кафедри пед1атри та медично!" генетики, Вищий державний навчальний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний ушверситет», пл. Театральна, 2, м. Черн1вц1, 58002, УкраТна; факс: (0372) 55-37-54; е-mail: [email protected]
For correspondence: Mariana Ryznychuk, PhD, Associate Professor at the Department of pediatrics and medical genetics, Bukovinian State Medical University, Teatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; fax: (0372) 55-37-54; e-mail: [email protected]
Ембрюгенез сечово! системи регулюеться шляхом взаемодй' трьох груп чинникiв: генетичних, внутршшх (ферментнi системи, гормони) та чинниыв зовшшньо-го середовища. Вiдомо, що iснуе чiтка генетична про-грама для стадiй складного процесу ембрюнального розвитку.
Ембрiональний розвиток сечовоТ системи
У зародка людини послiдовно вщбуваеться закладка трьох генерацiй нирки — пронефросу, мезонефросу та метанефросу.
Видiльна система людини розвиваеться з нефроген-но! хорди в промiжнiй мезодермi на 3-му тижш ембрь онального перюду. Розвиток вiдбуваеться вiд просто! системи агломерулярних канальшв (протонефридй'в). Нирковi канальш утворюються зi спецiальних зачаткiв, нефротомiв або сегментних нiжок, у передшх i середнiх сегментах тiла, а також несегментовано! мезодерми, метанефрогенного тяжу в каудальному вiддiлi зародка. Протонефридй' вiдкриваються лiйкою у первинну по-рожнину тiла (целом), а протилежним кшцем — у пар-ну протонефральну протоку. Це пронефрос (переднир-ка, передня або головна нирка), розвиток якого тривае до 5-го тижня ваптносл i зазнае регресу. Структури переднирки не диференцiюються на сформоваш не-фрони, не виконують екскреторно! функцй' у людини. Основна 11 роль полягае в забезпеченш росту мезонеф-рально! протоки, а сама вона зазнае апоптозу.
Наприкiнцi 4-го тижня внутршньоутробного розвитку (зародки 4,0—5,0 мм там'яно-куприково! довжини (ТКД)) в куадальному вiддiлi шляхом ди-ференцiювання тривае формування простих гломеру-лонефронiв — це мезонефрос (первинна нирка, тто Вольфа, тулубна нирка). На вщмшу вiд нефрону пронефросу мезонефральш гломерули мiстять судини, ят утвореш артерiальними гiлками, що вiдходять вщ аор-ти, а в клгганах проксимального звивистого канальця утворюеться щгткова облямiвка.
Мезонефроси простягаються вiд рiвня III шийного до I крижового сегментiв. У зародив 8,0—9,0 мм ТКД вщ-буваеться iнтенсивний рют первинних нирок, у них наль чують близько 56 мезонефральних клубочив, розмежо-ваних прошарками ущтьнених мезенммальних клiтин.
Мезонефральний гломерулонефрон здатний до вибiрковоi' фiльтрацii, екскрецй' азотистих продукпв обмiну в гiпотонiчну сечу, а також реабсорбцй' солей, глюкози, води. Проте видтьна функцiя мезонефросу несуттева. Основна роль полягае в утворенш мезонеф-рально! протоки та формуванш сечовивiдного тяжа, з якого виникае сечовидтьна система вторинно! нирки. К^м того, мезонефрос причетний до розвитку гонад.
Мезонефрос збериаеться впродовж життя у кругло-ротих, деяких риб i земноводних. У вищих хребетних i людини первинна нирка i мезонефральна протока Вольфа шзшше частково редукуються.
Особливютю зародкiв 11,0—12,0 мм ТКД е початок редукцй' первинних нирок. Цю стадiю ембрiогенезу розглядають як один iз критичних перiодiв розвитку.
Метанефрос (вторинна, постшна, тазова нирка) функцюнуе у ссавцiв i людини, плазушв i птахiв. Ця структура утворюеться з двох зачатыв: 1) виросту ме-зонефрально! протоки Вольфа, яка дае початок сечо-водам, нирковим мискам, великим i малим нирковим чашечкам, сосочковим протокам i збiрним каналь-цям; 2) нефрогенно! (мезенхiмальноí) тканини (мета-нефрогенно! бластеми), з яко! виникають еmтелiальнi клiтини капсули клубочка Шумлянського — Боумена, проксимального канальця, петлi Генле i дистального канальця [7].
У людини основна пстоархггектошка нирки завер-шуеться до 32—36 тиж. ембрюнального розвитку, в результата чого виникае 10—12 генерацш нефрошв. Шсля 36-го тижня гестаци новi нефрони не утворюються, але тривае процес фiзiологiчного дозрiвання [6].
Постiйна нирка починае функцюнувати з 12-го тижня ембрiогенезy Сеча надходить в амнiотичну по-рожнину i змiшуеться з амнiотичною рщиною. Плiд заковтуе цю рiдину, i вона надходить у травний канал для повторного видтення через нирки в амнютичну рiдинy Упродовж плодового перюду видтьну функцiю виконуе плацента.
Згiдно з юнуючою класифiкацiею вад сечових шля-хiв розрiзняють [7]:
1. Аномали нирок (форми, кiлькостi, розташуван-ня, величини, структури, мшроструктури, ниркових судин, нирково! миски).
2. Аномали сечоводiв (форми, кiлькостi, розташу-вання, структури).
3. Аномали сечового мiхура (розвитку, положення, ктькоста, структури).
4. Аномали сечiвника (розвитку, кiлькостi, струк-тури).
5. Поеднаш аномали.
Роль генетичних чинниюв у розвитку сечовоТ системи
Останшм часом доведено, що механiзми тонких процешв нефрогенезу на молекулярному рiвнi шдпо-рядкованi роботi структурних гешв, чинникiв тран-скрипци, росту та шших активних речовин. Головна роль належить генам homeobox F13 I 014 (НОХА13 \ H0XD14), яи регулюють активнiсть груп структурних гешв. Так, просторовi трансформацiйнi процеси ме-танефросу координуються та регулюються роботою близько 200 гешв [8, 9]. Молекулярною основою початку розвитку метанефросу е секрещя метанефро-генною бластемою гшального нейротропного фактора (GDNF), який зв'язуеться з рецептором протоонкоге-на С-ге1 на епiтелií сечовивщного тяжа [9]. Порушення в системi GDNF i його рецепторiв спричиняють тяжы вади розвитку нирок (аплазш чи агенезiю). Мута-цГ! BF-2 зумовлюють летальнi вади розвитку нирок, оскшьки цей ген контролюе перетворення мезенмм-них клiтин у тубулярний ештелш.
Механiзм успадкування даних гешв, як правило, мультифакторний або зчеплений зi статтю, а найчасть ше це полiморфiзм генiв. Багато гешв до инця не ви-
вчеш, тому що типування подiбних гешв шд час рутинного дослщження не проводяться.
Провiдну роль в eM6pwreHe3i сечово! системи вщ-грають гомеобокснi гени, яы кодують фактори транскрипций Дiючи за генетичною програмою i/або у вiдповiдь на зовшшш впливи, чинники транскрипцй' активують або пригшчують роботу певних гешв.
У ранньому розвитку метанефросу провщну роль вщграе ланцюжок взаeмодiй гешв WT1/PAX2/GDNF/ GFRal. Бiльшiсть чинникiв, що впливають на шщш-вання метанефрогенезу, е чинниками транскрипцй' та експресуються в мезенхiмi метанефросу.
Ген-супресор 1 пухлини Вiльмса (Wilms tumor factor — WT1) у нормi бере участь у процеш ущтьнення мезенхiмальних клiтин [10].
Мутацiя гена WT1 у людини може призвести до ви-никнення пухлин нирок у дитячому вщ [11], а також викликати синдроми iз аноматями сечово! системи (WAGR (пухлина Втьмса/ашрвддя/аномалй' сечово! системи/розумова вiдсталiсть), синдроми Дешса — Драша i Фрайзера) [12].
Ген GDNF стимулюе вщокремлення зачатыв сечо-воду, а пiзнiше регулюе розгалуження зачатка сечоводу [12]. У мишей з iнактивованими алелями GDNF розви-ваеться ниркова агенезiя.
Система RET9/GFRa1 (glial cell-line-derived neurotrophic factor receptor-1)/GDNFiнiцiюe розвиток сечоводу i стимулюе рют його зачатка у напрямку до мезен-хiми. Рiст зачатка сечоводу i формування його просвггу регулюеться геном SALL1 (sal like 1) [13]. Гетерозиготш SALL1--мутацй' у людини ведуть до розвитку синдрому Таунса — Брокса, а шактивашя цього гена у мишей призводить до пригшчення росту зачатка сечоводу та вщсутносп його просвпу
Мiсце розташування зачатка сечоводу щодо воль-фового каналу визначае фактор транскрипцй' FOXC1 (forkhead box C1) [14]. У нокаутних з даного гена мишей формуеться подвоення сечоводiв i нирок [15]. 1ндукщя стадй' ущiльнення або конденсацй' мезенхь ми вiдбуваeться завдяки чиннику росту фiбробластiв FGF2 (fibroblast growth factor) [16, 17].
Строма е важливим джерелом сигналiзацiï в нирко-вому органогенезi. Експресiя сигналiв з регулювання метанефрогенезу з боку кштин строми здiйснюeться за рахунок гена FOXD1 (Forkhead box D1). 1нактиващя гена FOXD1 в експеримента призводить до розвитку де-фектав у системi збиральних трубочок i нефрошв [18].
Гомеобоксний ген LIM1 експресуеться у вольфово-му канал^ зачатку сечоводу та шдукуе епiтелiальне пе-ретворення нефрогенно! зони мезенхiми. Пригнiчення дй' цього гена в мезенхiмi блокуе формування нефронiв на стадй' ниркових клубочыв, а це призводить до гшо-плазй' нирки [19].
1ндуктором розвитку ниркових трубочок е ген SHH (Sonic hedgehog), який експресуеться зачатком сечово-да та стимулюе пролiферацiю епiтелiю.
WNT — велике сiмейство чинникiв транскрипцй', що контролюе хiд тубулогенезу [20]. В експеримен-тi на мишах при iнактивацiï Wnt4 мезенхима спочатку
ущтьнюеться, однак подальшого переходу мезенхiми в епiтелiальну тканину не вщбуваеться, i канальцi не формуються [21]. Значну роль у формуванш ниркових канальщв вщграе ген PKHD1, продуктом експресй' якого е рецептороподiбний бток фiброцистин, або по-лщуктин. При зниженнi експресй' гена PKHD1 вщбува-еться порушення тубуломорфогенезу, в той час як му-ташя цього гена призводить до автосомно-рецесивного полтстозу нирок [22].
Останнiм часом зареестроване пiдвищення частоти (подвоення ылькоста) гiпоспадiï [23]. Молекулярними дослiдженнями профшв генно! експресй' в статевих горбиках при розвитку уретрально! трубки видтено три надрегульованих гени — ATF3, CTGFi CYR61, при-четних до мультифакторно! етюлогй' гiпоспадiï [24].
OKpeMi чинники ризику розвитку вад сечовоТ системи
Чинниками розвитку аномалш сечово! системи в дггей е бюлопчш, медичнi, екологiчнi та сощальш [25].
1стотне значення у формуванш здоров'я дитини выводиться соцiальному чиннику (матерiальний достаток, повнота шм'!, рiвень освiченостi батькiв).
Наявнiсть шыдливих звичок в одного або обох батьыв (тютюнопалiння, алкоголiзм, наркоманiя). Ку-рiння негативно дie на плщ запускаючи процеси хро-нiчноï гшоксй' та недостатнiсть надходження пожив-них речовин [26]. Алкоголiзм жшки п!д час вагiтностi провокуе розвиток фетального алкогольного синдрому плода, в результата чого страждае повноцiнний крово-так паренхiми, iмунологiчна реактивнiсть, механiзми уродинамжи [27].
Наявнiсть професiйноï шкiдливостi у майбутшх батькiв вiдiграe вагому роль у формуванш ембрю- i фе-топатiй (вплив солей важких металiв, радiацiï, юшзую-чого випромiнювання, ксенобютиыв тощо) [28].
При аналiзi чинниыв ризику неоднозначна роль вiдводиться бюлопчним чинникам. Це вiк майбутнiх батьыв на момент зачаття, наявшсть хрошчно! сома-тично! патологй' (анемiя, захворювання нирок, оргашв дихання, захворювання серцево-судинно! системи i шлунково-кишкового тракту тощо), наявшсть шфек-цiй в обох батьыв.
Формування патологй' нирок у дггей раннього вшу залежить вгд впливу iнфекцiйних чинниыв почина-ючи з перюду внутршньоутробного розвитку. Серед етюлопчних причин внутршньоутробного шф^уван-ня провщне значення выводиться iнфекцiям TORCH-комплексу [25, 29, 30].
Проживання батьыв в еколопчно несприятливiй зош, навантаження екотоксикантами, наявнiсть об-мшних нефропатiй i тубулоiнтерстицiальних захво-рювань сечово! системи у родичГв, гестоз I половини ваптноста також е вагомими чинниками розвитку вад сечово! системи [31].
Для виникнення аномалш оргашв сечово! системи особливо небезпечними е тератогенш впливи пд час ембрюнального та раннього фетального жрюдГв вну-тршньоутробного розвитку [32].
Безумовно, в розвитку патологи сечовидтьно'' сис-теми вiдiграють роль чинники, що дiють в перинатальному перюда. Так, ряд дослiдникiв довели, що хрошчна фетоплацентарна недостатнiсть, маловоддя, гестози рiзного ступеня, iнфекцií органiв сечовидтення у ма-терi пiд час ваптносп призводять до хрошчно'' ппокси плода, що в подальшому сприяе формуванню вродже-них вад розвитку сечово'1 системи [3, 33, 34]. Найчасть ше вiдзначаеться поеднання цих чинниыв (2 i понад), практично у 80 % випадыв [35—37].
При вивченш чинниюв розвитку та поширеност вад розвитку сечово'1 системи у плодiв та дiтей Черш-вецько'1 областi виявлено, що в новонароджених ано-мали сечово'1 системи займають п'яте мiсце (2,19 %с) серед усiх вад. Частота дано'1 патологй вiрогiдно зрос-тала за дослщжуваний перiод з 0,42 % (2004 р.) до 4,22 % (2008 р.). Чернiвецька область адмшютратив-но-територiально подiлена на рiвнинну, передпрську та гiрську зони. Згiдно з цим подлом, у гiрських районах ризик розвитку вроджених вад сечово'1 системи пiдвищувався у ваптних вiком до 20 роыв (вщ-ношення шансiв (OR) = 1,8; 95% довiрчий штервал (Д1) 0,2-14,6), при третiй вагiтностi (OR = 2,4; 95% Д1 0,2-26,8). Також чинниками ризику були маловоддя (OR = 13,3; 95% Д1 1,2-143,5) i фетоплацентарна недостатнють (OR = 7,5; 95% Д1 0,7-78,4). Часто аномали сечово'1 системи дiагностувалися у плодiв чо-ловiчоí статi (OR = 11,2; 95% Д1 0,6-220,2). У перед-гiрських районах частi аномали сечово'1 системи ви-явленi пренатальним скриншгом у вагiтних вiком вiд 20 до 24 роив ^ = 2,1; 95% Д1 0,7-6,4), при другш вагiтностi (OR = 3,2; 95% Д1 1,1-9,5), яка супроводжу-валась фетоплацентарною недостатнiстю (OR = 1,0; 95% Д1 0,3-2,9) i обвиттям пуповиною ши'1 плода (OR = 1,5; 95% Д1 0,4-5,9). Ризик розвитку вад сечово'1 системи вiрогiдно зростав у хлопчикiв (OR = 1,3; 95% Д1 0,4-3,8). Ризик розвитку аномалш сечово'1 системи в рiвнинних районах зростав у ваптних вiком до 20 роив (OR = 1,1; 95% Д1 0,4-2,9), при третiй ваптносл (OR = 1,6; 95% Д1 0,4-6,1), наявностi плода чоловiчоí стап (OR = 1,2; 95% Д1 0,5-3,1). Така вагiтнiсть часто супроводжувалась маловоддям (OR = 4,6; 95% Д1 1,514,4) i обвиттям пуповиною ши'1 плода (OR = 5,1; 95% Д1 1,0-24,5) [7].
Висновки
Постшна нирка починае функцюнувати з 12-го тижня ембрiогенезу.
Мехашзми тонких процесiв нефрогенезу на молекулярному рiвнi пiдпорядкованi роботi структурних гешв, чинникiв транскрипци, росту та шших активних речовин. Головна роль належить генам ^теоЬох F13 [ 014 (НОХА13 \ HOXD14), яи регулюють активнiсть груп структурних гешв. Мехашзм успадкування даних генiв, як правило, мультифакторний або зчеплений зi статтю, а найчастiше — полиенний.
У розвитку патологй сечовидтьно'' системи вщгра-ють роль чинники, що дшть у перинатальному перiодi, а саме хрошчна фетоплацентарна недостатнють, мало-
воддя, гестози pÍ3Horo ступеня, шфекци оргашв сечо-видiлення, як1 у MaTepi пiд час BariTHOCTi призводять до хрошчно'1 гiпоксii плода, що в подальшому супрово-джуеться формуванням уроджених вад розвитку сечо-воi системи.
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту штерешв при пiдготовцi дaноi стaттi.
References
1. Verzilina IN, Agarkov NM, Churnosov MI. Prevalence and .structure of congenital anomalies in newborn children of Belgorod. Pediatria. 2009;87(2):151-153. (in Russian).
2. Dementieva DM, Mikhailova YuN, Bezrodnova SM, Minaev SV. Congenital malformations in children as criterion of region ecological trouble (by the example of congenital gastrointestinal, kidney and urinary system malformations). Astrakhan Medical Journal. 2011;6(3):259-260. (in Russian).
3. Zelentsova VL, Shilko VI, Varaksin AN, Arkhipova MM, Malahova GL. Congenital malformations of development of organs of urino-genetal system in the framework of preventive nephrology. Ekologia celoveka. 2010;(1):38-41. (in Russian).
4. Lanovenko OG. Dynamics of congenital development disorders prevalence in Ukrainian regions and their structure in Kherson region. 2017;(4):175-179. doi: 10.26693/jmbs02.04.175. (inRussian).
5. Ailamazian EK, Baranov VS. Prenatal'naia diagnostika nasledstvennykh i vrozhdennykh boleznei [Prenatal diagnosis of hereditary and congenital diseases]. Moscow: MEDpress-inform; 2006. 416 p. (in Russian).
6. Papaian AV, Stiazhkina NS. Neonatal'naia nefrologiia: ru-kovodstvo [Neonatal nephrology: a guide]. SPb: Piter; 2002. 448 p. (in Russian).
7. Pishak VP, RyznychukMO, Hmara TV. Anomalii' sechostat-evoi' systemy: vid teorii' do praktyky [Anomalies of the genitourinary system: from theory to practice]. Chernivtsi; 2015. 417 p. (in Ukrainian).
8. Kanwar YS, Carone FA, Kumar A, Wada J, Ota K, Wallner EI. Role of extracellular matrix, growth factors and proto-oncogenes in metanephric development. Kidney Int. 1997 Sep;52(3):589-606. doi: 10.1038/ki.1997.372.
9. Burrow CR. Regulatory molecules in Kidney development. Pediatr Nephrol. 2000 Mar;14(3):240-53.
10. Repin BC, Rzhaninova AA, Shamenkov DA. Embrional'nye stvolovye kletki: fundamental'naia biologiia i meditsina [Embryonic stem cells: fundamental biology and medicine]. Moscow; 2002. 225 p. (in Russian).
11. Saxen L. Organogenesis of the Kidney. In: Barlow PW, Green PB, White CC, editors. Developmental and Cell Biology Series 19. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 1987. 19 p.
12. Sánchez MP, Silos-Santiago I, Frisén J, He B, Lira SA, Barbacid M. Renal agenesis and the absence of enteric neurons in mice lacking GDNF. Nature. 1996 Jul 4;382(6586):70-3. doi: 10.1038/382070a0.
13. Abdelhak S, Kalatzis V, Heilig R, et al. A human homologue of the Drosophila eyes absent gene underlies branchio-oto-renal (BOR) syndrome and identifies a novel gene family. Nat Genet. 1997 Feb;15(2):157-64. doi: 10.1038/ng0297-157.
14. Xu PX, Adams J, Peters H, Brown MC, Heaney S, Maas R. Eya1-deficient mice lack ears and kidneys and show abnormal ap-
optosis of organ primordial. Nat Genet. 1999 Sep;23(1):113-7. doi: 10.1038/12722.
15. Miyazaki Y, Oshima K, Fogo A, Hogan BL, Ichikawa I. Bone morphogenetic protein 4 regulates the budding site and elongation of the mouse ureter. J Clin Invest. 2000 Apr;105(7):863-73. doi: 10.1172/JC18256.
16. Michos O, Gonfalves A, Lopez-Rios J, et al. Reduction of BMP4 activity by gremlin 1 enables ureteric bud outgrowth and GDNF/WNT11 feedback signalling during kidney branching morphogenesis. Development. 2007 Jul;134(13):2397-405. doi: 10.1242/ dev.02861.
17. Vainio S, Lin Y. Coordinating early kidney development: lessons from gene targeting. Nat Rev Genet. 2002 Jul;3(7):533-43. doi: 10.1038/nrg842.
18. Karavanova ID, Dove LF, Resau JH, Perantoni AO. Conditioned medium from a rat ureteric bud cell line in combination with bFGF induces complete differentiation of isolated metanephric mes-enchyme. Development. 1996Dec;122(12):4159-67.
19. McCright B, Gao X, Shen L, et al. Defects in development of the kidney, heart and eye vasculature in mice homozygous for a hy-pomorphic Notch2 mutation. Development. 2001 Feb;128(4):491-502.
20. Kuure S, Sainio K, Vuolteenaho R, et al. Crosstalk between Jagged1 and GDNF/Ret/GFRalpha1 signalling regulates ureteric budding and branching. Mech Dev. 2005 Jun; 122(6):765-80. doi: 10.1016/j.mod.2005.03.006.
21. Chen Y, Kobayashi A, Kwan KM, Johnson RL, Behringer RR. Gene expression profiles in developing nephrons using Lim1 me-tanephric mesenchyme-specific conditional mutant mice. BMC Nephrol. 2006Feb 7;7:1. doi: 10.1186/1471-2369-7-1.
22. Itaranta P, Lin Y, Perasaari J, Roel G, Destree O, Vainio S. Wnt-6 is expressed in the ureter bud and induces kidney tubule development in vitro. Genesis. 2002 Apr;32(4):259-68.
23. Yamada G, Satoh Y, Baskin LS, Cunha GR. Cellular and molecular mechanisms of development of the external genitalia. Differentiation. 2003 Oct;71(8):445-60. doi:10.1046/j.1432-0436.2003.7108001.x.
24. Liu B, Agras K, Willingham E, Vilela ML, Baskin LS. Activating transcription factor 3 is estrogen-responsive in utero and up-regulated during sexual differentiation. Horm Res. 2006;65(5):217-22. doi: 10.1159/000092402.
25. Novikov PV. Rare (orphan) hereditary and congenital diseases in children: current problems and tasks. Voprosy prakticeskoj pediatrii. 2011;6(1):34-44. (in Russian).
26. Lyalyukova EA, Orlova NI, Aksenova SI. Abdominal vascular structural and functional features in patients with connective tissue dysplasia. Journal of radiology and nuclear medicine. 2012;(4):21-25. (in Russian).
27. Mukhin NA, Fomin VV, Shilov EM, et al., authors; Mukhin NA, editor. Nefrologiia: natsional'noe rukovodstvo [Nephrology: national guidance]. Moscow: GEOTAR; 2009. 720 p. (in Russian).
28. Smirnov AV, Shilov EM, Dobronravov VV, et al. National recommendations. Chronic illness of kidneys: main principles of screening, diagnostics, preventive maintenance and approaches to treatment. Clinical Nephrology. 2012;(4):4-26. (in Russian).
29. Georgaki-Angelaki H, Lycopoulou L, Stergiou N, et al. Membranous nephritis associated with acquired cytomegaiorirus infection in a19-month-old baby. Pediatr Nephrol. 2009 Jan;24(1):203-6. doi: 10.1007/s00467-008-0966-z.
30. Breuer C, Hinsch A, Hiort J, Oh J, Hirsch HH, Dalquen P. Co-incident BK and Epstein-Barr virus replication in a 3-year-old immunocompetent boy. Clin Nephrol. 2014 Oct;82(4):278-82. doi: 10.5414/CN107940.
31. Zelentsova VL, Arkhipova MM, Sergeeva LM, Myshinskaya OI. Environmental, social and hygienic problems of maintaining the health of children. Vestnik Ural'skogo gosudarstvennogo meditsinsk-ogo universiteta. 2016;(1-2):69-71. (in Russian).
32. Ordzhinikidze NV, Potapova Slu, Elokhina TB. Abnormal development of the kidneys in pregnant women (literature review). Problemy reproduktsii. 2004;(3):51-56. (in Russian).
33. Zelentsova VL, Myshinskaya Ol. Fetal hypoxia - the risk of development of congenital malformations of the urinary organs. Vestnik Ural'skogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2015;(2-3):198-201. (in Russian).
34. Kreidberg JA, Sariola H, Loring JM, et al. WT1 is required for early kidney development. Cell. 1993 Aug 27;74(4):679-91.
35. Safina EV, Zelentsova VL. Nephropathy in young children, the factors of their early implementation (review). Ural Medical Journal. 2017;(149):90-95. (in Russian).
36. Ignatova MS. Detskaia nefrologiia: rukovodstvo dlia vrachei [Pediatric nephrology: a guide for doctors]. 3rd ed. Moscow: MIA; 2011. 83-105 pp. (in Russian).
37. Pichel JG, Shen L, Sheng HZ, et al. Defects in enteric innervation and kidney development in mice lacking GDNF. Nature. 1996 Jul 4;382(6586):73-6. doi: 10.1038/382073a0.
OTpuMaHO 15.02.2019 ■
Пишак В.П.1, Ризничук М.А.2, Хмара Т.В.2
Национальная академия педагогических наук Украины, г. Киев, Украина
2Высшее государственное учебное заведение Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Органы мочевыделительной системы: развитие, врожденная патология
Резюме. Согласно последней информации о врожденных пороках, на факторы наследственного генеза приходится 23—40 % случаев, 50—51 % имеют мультифакторное происхождение, а 2—5 % обусловлены тератогенным воздействием. В общей структуре врожденной патологии пороки мочевой системы составляют от 30 до 50 % и занимают ведущие места в зависимости от территориальных особенностей. В статье рассмотрено эмбриональное развитие почек и кратко про-
анализирована классификация аномалий мочевой системы. Механизмы тонких процессов нефрогенеза на молекулярном уровне подчинены работе структурных генов, факторов транскрипции, роста и других активных веществ. Главная роль принадлежит генам ЫтеоЬох ¥13 \ 014 (Н0ХА13 1 H0XD14), которые регулируют активность групп структурных генов. Механизм наследования данных генов, как правило, мультифакторный или сцепленный с полом, а чаще всего —
полигенный. Выделены факторы риска развития пороков мочевой системы в общем и представлены факторы риска аномалий мочевой системы в Черновицкой области в зависимости от территориальных особенностей. В горных районах Черновицкой области риск развития врожденных пороков мочевой системы повышался у беременных в возрасте до 20 лет, при третьей беременности, при наличии маловодия и фетоплацентарной недостаточности. В предгорных районах частые аномалии мочевой системы обнаружены пренаталь-ным скринингом у беременных в возрасте от 20 до 24 лет, при второй беременности, которая сопровождалась фетоплацен-тарной недостаточностью и обвитием пуповиной шеи плода. Риск развития аномалий мочевой системы в равнинных районах возрастал у беременных в возрасте до 20 лет, при третьей
беременности. Такая беременность часто сопровождалась маловодием и обвитием пуповиной шеи плода. Часто аномалии мочевой системы диагностировались у плодов мужского пола независимо от места проживания беременной. В развитии патологии мочевыделительной системы играют роль факторы, действующие в перинатальном периоде, а именно хроническая фетоплацентарная недостаточность, маловодие, гестоз различной степени, инфекции органов мочеиспускания, которые у матери во время беременности приводят к хронической гипоксии плода, что в дальнейшем сопровождается формированием врожденных пороков развития мочевой системы.
Ключевые слова: пороки развития; мочевая система; плоды; дети; факторы риска; обзор
V.P. Pishak1, M.A. Ryznychuk2, T.V. Khmara2
National Academy of Pedagogical Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine
2HigherState Educational Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Urinary organs: development and congenital defects
Abstract. According to the latest reports on the congenital malformations, factors of hereditary genesis account for 23—40 % of cases, 50—51 % are of multiple factor origin, and 2—5 % are due to teratogenic effects. In the overall structure of congenital defects, the impaired urinary system makes up from 30 to 50 % and occupies leading places depending on territorial characteristics. The article discusses embryonic development of the kidneys and presents a brief analysis of the classification of urinary system malformations. The mechanisms of fine processes of nephrogenesis at the molecular level are subject to the activity of structural genes, transcription factors, growth factors and other active substances. The major role belongs to the genes homeobox F13 and O14 (HOXA13 and HOXD14), which regulate the activity of groups of structural genes. The mechanism of inheritance of these genes, as a rule, is multifactorial or sex-linked, and most often it is polygenic. The paper considers risk factors for the development of urinary malformations in general, and particular the risk factors for anomalies of urinary system in Chernivtsi region depending on the territorial characteristics. In the mountainous regions of Chernivtsi region, the risk of developing
congenital urinary malformations increased in pregnant women under the age of 20, during the third pregnancy, with the presence of hypamnion and utero-placental insufficiency. In the foothill areas, frequent urinary abnormalities were detected by prenatal screening in pregnant women aged 20—24, during the second pregnancy, accompanied by utero-placental insufficiency and cord entanglement. The risk of developing anomalies of the urinary system in lowland areas increased in pregnant women under the age of 20, with a third pregnancy. Such a pregnancy was often accompanied by hypamnion and cord entanglement. Abnormalities of the urinary system were often diagnosed in male fetuses, regardless of where the pregnant woman lived. In the development of urinary system abnormalities, the factors acting in the perinatal period are of great importance, namely: chronic utero-placental insufficiency, hypamnion, gestosis of varying severity, mother's urinary infections during pregnancy lead to chronic fetal hypoxia, which is further followed by the formation of congenital urinary malformations. Keywords: congenital defects; urinary system; fetuses; children; risk factors; review
