CC BY
265
наблюдения из практики
© Ж. г. Левиашвили, Н. Д. Савенкова, и. В. Аничкова, В. В. Бржеский, Л. А. Лысенко, Р. А. Насыров, Е. П. Федотова, и. Б. осипов, М. и. Комиссаров, Е. А. Панков, Т. В. Карпова, Л. П. Смирнова
ГоУ ВПо санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия минздравсоцразвития россии
Резюме. Впервые в отечественной литературе представлены данные клинического наблюдения пациентки с редким колобома - ренальным синдромом, подтвержденным молекулярно-генетическим исследованием (мутация PAX 2 гена). Синдром с аутосомно-доминантным типом наследования у ребенка характеризовался: поражением почек со стенозом устья левой почечной артерии, мультикистозной дисплазией по гипопластическому типу правой почки, синдромом вазоренальной артериальной гипертензии, прогрессированием в хроническую почечную недостаточность; поражением глаз и зрительного нерва - обширной колобомой дисков зрительных нервов, колобомой хороидеи и сетчатки, прогрессирующей миопией средней степени обоих глаз, горизонтальным нистагмом, содружественным расходящимся косоглазием, эпибульбарным дермоидом левого глаза; поражением внутреннего уха и центральной нервной системы -нейросенсорной тугоухостью, гипоплазией правой позвоночной артерии.
Ключевые слова: колобома -ренальный синдром; колобома зрительного нерва; мутация PAX 2 гена; врожденная аномалия органов мочевой системы; почечная мультикистозная дисплазия.
УДК: 616.61+ 617.7]-053.2
RENAL-COLOBOMA СИНДРОМ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРы, КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Колобома-ренальный синдром: это мультисистемное заболевание, вызванное мутацией PAX2 гена, с аутосомно-доминантным типом наследования [10].
Колобома-ренальный синдром, Renal-Coloboma syndrome (RSC) — врожденная аномалия, проявляющаяся почечной гипоплазией, колобомой зрительного нерва [2, 33]. В настоящее время колобома-ренальный синдром рассматривается как первичная сосудистая дисгенезия, характеризующаяся поражением зрительного нерва и нервной системы, органов мочевой системы, внутреннего уха [22].
Почечное поражение при данном синдроме классифицируют как олигомеганефротическое недоразвитие почечной ткани, почечная дис-плазия, мультикистозная дисплазия, лоханочно-мочеточниковая обструкция, пузырно-мочеточниковый рефлюкс [11, 25, 34]. Хроническая почечная недостаточность (ХПН) может возникнуть в любом возрасте. Исход в ХПН отмечен почти в 100 % у пациентов с РАХ 2 мутацией и гипоплазией почек [7].
Глазные аномалии представлены: дисплазией дисков зрительных нервов, связанной с патологией цилиоретинальных артерий с нарушением зрения, за счет расширения слепого пятна, либо обширной колобомой зрительного нерва, morning Glory аномалией [17]. Острота зрения колеблется от близкой к норме до серьезных нарушений со снижением на один или оба глаза (в 75 %), отмечены нистагм и косоглазие [29]. Причиной полной потери зрения чаще является отслойка сетчатки [12].
Аномалии других систем: нейросенсорная тугоухость, слабость суставов, пороки развития половых органов и центральной нервной системы [10].
ТЕРМИНОЛОГИЯ СИНДРОМА
Впервые термин Renal-coloboma syndrome (RCS) предложен в 1990 году [17, 20].
Weaver S. и соавт. в 1988 году описали у двух братьев колобому зрительного нерва, впервые отметили связь с почечными заболеваниями [33]. Reiger G. сообщил о семье, где у отца были выявлены аномалии дисков зрительных нервов и хронический нефрит, у сына — глазные и почечные аномалии, у дочери — почечная недостаточность без снижения зрения и патологии глаз [24]. Karcher H. описал отца и сына с morning Glory — аномалией, колобомой дисков зрительных нервов и заболеваниями почек [15].
Терминология синдрома Таблица 1
В зарубежной литературе В отечественной литературе
Renal-coloboma syndrome (RCS) Колобома-ренальный синдром
Papilorenal syndrome (OMIM 120330) Колобома-почечный синдром
Coloboma-ureteral-renal syndrome Почечной-колобомы синдром
Coloboma of the optic nerve with renal disease Колобома зрительного нерва с ренальными нарушениями
Optic coloboma-vesicoureteral reflux-renal anomalies
Optic nerve coloboma with renal disease
Таблица 2
Колобома-ренальный синдром (Renal Coloboma Syndrome)
Ген-символ Хромосомный локус Название белка HGMD
PAX 2 10q24.3-q25.1 Paired box protein (парные окна белка) Pax-2 PAX 2
Генотип-фенотип корреляции: Ген РАХ2 считают единственным геном, связанным с колобома-почечным синдромом. Этот ген играет важную роль в эмбриогенезе, запускает молекулярный каскад, разворачивающийся в период перехода от недифференцированной мезенхимы к мезанефросу [32]. РАХ2 ген кодирует фактор транскрипции парных окон ДНК — связывающих белков, важных для развития урогенитального тракта, зрительного нерва и сетчатки, а также прилегающих областях: внутреннее ухо, ЦНС [8]. Ген отвечает за процесс выработки белка, который участвует в раннем развитии и формировании глаз, ушей, головного и спинного мозга, почек и половых органов. Этот белок связывает конкретные регионы ДНК и регулирует активность других генов. После рождения, белок, как полагают, защищает от гибели клетки в периоды клеточного стресса [15]. РАХ2 ген расположен на длинном плече хромосомы 10 в позиции 24 (10q24-25), включает в себя 12 экзон (табл. 2).
Экзоны 1-4 кодированы в парных ящиках домена, имеют важное значение для ДНК — связывающей активности [2, 8]. РАХ2 мутации в экзонах 2, 3 и 4 проявляются глазными, без значительных функциональных изменений, и почечными аномалиями. РАХ2 мутации в экзонах 7 и 9, как правило, связаны с почечной гипоплазией / дисплазией [20, 23].
Многообразие клинических проявлений при RCS связано с экспрессией РАХ2 гена в мезанефросе, эмбриональной щели зрительной чашки, заднем мозге на ранних стадиях онтогенеза. Колобома дисков зрительных нервов является результатом нарушения закрытия эмбриональной щели в процессе эмбриогенеза. В зависимости от размера и локализации аномалии наблюдается разная степень нарушения зрения [32]. При мутации в РАХ2 гене, пороки глаз превышают 90 %, а отклонения в морфогенезе функции почек примерно 65 %. Р. Sanyanusin (1995) сооб-
щил о гетерозиготных мутациях в двух семьях. С тех пор описано более 30 мутаций, большая часть из которых лежит на 2 и 3 экзонах [27, 28, 14]. Ряд авторов предположили генетическую гетерогенность у лиц с почечным синдромом и колобомой [22, 23]. Клинические результаты меняются даже в пределах семьи: некоторые члены семьи имели только почечные или только глазные проявления, другие — как почечные, так и глазные проявления [30, 31, 32].
Колобома зрительного нерва встречается в виде изолированной аномалии или в структуре других наследственных синдромов (табл. 3).
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
В связи с отсутствием публикаций в отечественной педиатрической литературе приводим клиническое наблюдение колобома-ренального синдрома, который подтвержден молекулярно-генетическим исследованием (мутация в гене РАХ2).
Пациентка Н., 10 лет, от 1 беременности, протекавшей с угрозой прерывания. Масса тела при рождении 2850 г, длина 45 см. У девочки патология почек диагностирована антенатально, при проведении УЗИ на 32 неделе беременности. Заподозрен мультикистоз правой почки. Постнатально на УЗИ правая почка не визуализирована, в связи с чем наблюдалась с диагнозом агенезия правой почки.
С периода новорожденности у девочки диагностирована колобома дисков зрительных нервов обоих глаз. В 5 лет — патология в анализах мочи (микропротеинурия, лейкоцитурия), в дальнейшем отмечено нарастание протеинурии от 0,2 г/л до 1,77 г/л; синдром артериальной гипертензии; эпизод макрогематурии, нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации — 63 мл/ мин).
В 8 лет пациентка госпитализирована в клинику СПбГПМА. По данным УЗИ с допплерографией со-
Таблица 3
Окуло-ренальные синдромы в педиатрии [Izzedine H., Bodaghi B. (2003)] [13]
Гены, генные Поражения
продукты, хромосомы Глаза Почки Клинические синдромы
PAX2 10q24.3-q25.1 Микрофтальм, орбитальные кисты, колобома зрительного нерва, сетчатки Почечная агенезия, удвоение, везикоурете-ральный рефлюкс, гидронефроз Renal-coloboma syndrome Почечной колобомы синдром
До нефроге-неза PAX6, WT1 11p13 Аниридия, ослабленное зрение, катаракта, глаукома, аномалия Петерса, помутнение роговицы Нефробластома, почечная недостаточность WAGR contiguous deletion syndrome
JAG-1 (NOTCH 1) 20q121 Эмбриотоксон, кератоконус, косоглазие, близорукость, пигментный ретинит Почечная дисплазия, мезангиолипидоз, тубулоинтерстициальный нефрит, тубулоа-цидоз, почечная недостаточность, медуляр-ные кисты Синдром Аллажиля Alagille syndrome
Во время нефрогенеза индукция протока мочеточника PAX2 10q24.3-q25.1 Микрофтальм, орбитальные кисты, колоба зрительного нерва Почечная агенезия, удвоение, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, гидронефроз Почечной колобомы синдром, morning glory синдром Renal-coloboma syndrome, morning glory syndrome
EYA1 8q13.3 Почечная дисплазия/аплазия, аномалии собирательной системы почек,поликистоз почек BOR-синдром BOR-syndrome
WT1 Аниридия Нефробластома, почечная недостаточность WAGR-синдром WAGR-syndrome
Развитие собирательной системы EGF, EYA1, PAX2 Почечная гипо/ дисплазия, уменьшение количества нефронов Олигомеганефрония, BOR-синдром, синдром почечной колобомы Oligomeganephronia, BOR-syndrome, Renal-coloboma syndrome
Мезенхима-эпителиальный переход гломе-рулогенез BMP7 chr20 Intergrin 8 Нарушение формирования хрусталика (у мышей) Почечная гипо/дисплазия, тубулярная агенезия ?
Фильтрационный барьер LMXlb 9q34.1 Косоглазие, катаракта, микро- корнеа, микрофтальм, нистагм, глаукома, кератоконус Нормальная почечная архитектура, протеи-нурия, микрогематурия, гломерулонефрит, нефротический синдром, почечная недостаточность Nail-patella синдром Nail-patella syndrome
Мезангиаль-ный PDGF-в и PDGF-в рецепторы WT1 Гломерулосклероз Дениса-Драша синдром Denys-Drash syndrome
После нефро-генеза PKD1/PKD2 16p/4q В1ерИагосИа1а.1. Формирование кист ADPKD
Собирательная система, мезенхима, тубулы vHL 3p26-p25 Ретинальная гемангиома Формирование кист, почечная гемангио-бластома, клеточный рак почек, почечные кисты Болезнь фон Гипель Ландау von Hippel Lindeau disease
TSC1 (9q34) TSC2 (Tuberin) (16p13.3) Ретинальная астроцитарная гамартома, микрофтальм, экзофтальм, атрофия зрительного нерва Формирование кист,ангиомиолипома, клеточный рак почек TSC
Собирательная система Xq22 Х-связанный Xq22 Помутнение роговицы, катаракта, варикоз сосудов конъюнктивы, расширение и извитость вен сетчатки, окклюзия артерии сетчатки Почечная недостаточность, изостенурия, тубулярная дисфункция, липиды в моче, вакуольные клетки Болезнь Фабри Fabry disease
Нефроци-стин 2q13 Nephrocystin 2q13 Пигментный ретинит, рети-нальная аплазия/гипоплазия, дистрофия сетчатки Медулярный цистит, почечная недостаточность, изостенурия, гипокалиемия, избыточная потеря № и К с мочой, относительно спокойные клубочки Сениора-Локена синдром Nephronophthisis Senior-Loken syndrome
Таблица 3 (окончание)
Окуло-ренальные синдромы в педиатрии [Izzedine H., Bodaghi B. (2003)] [13]
Гены, генные продукты, хромосомы Поражения
Глаза Почки Клинические синдромы
Собирательная система PEX, 7p11.23 Дистрофия роговицы, микрофтальм, дегенерация сетчатки, катаракта Образование кист, протеинурия, амино-ацидурия, корковая дисплазия гидронефроз, отсутствие почечной пероксисомы Зельвегера синдром Zellweger syndrome
Elastin 7q11.2 Звездчатые структуры радужки Маленькая или одиночная почка, тазовая почка, нефрокальциноз, почечная недостаточность, везикоуретральный рефлюкс Вильямса-Берена синдром Williams-Beuren syndrome
P-type ATPase 13q14.3 Катаракта, кольцо Кайзер-Флейшнера в роговице Проксимальная почечная тубулярная дисфункция, камень почки Болезнь Вильсона Wilson disease
Гломерулы СО14АзА„ (2q35-q37 ColA (xq11—q22)) Прогрессирующий передний лентиконус, пигментная эпителиопатия, катаракта, поражение зрительного нерва Микрогематурия, нефрит, нефротический синдром, сужение прилоханочного отдела мочеточника, почечная недостаточность Альпорта синдром Alport syndrome
Фибрин 1 (FBN1) 15q21.1 Ранняя глаукома, ленсэкто-пия, ретинопатия, голубые склеры Фокально-сегментарный и/или мезанги-альный гломерулонефрит, стеноз почечных артерий, кистозная дисплазия, эктопия почек, удвоение Марфана синдром 154700 Marfan syndrome
JAG_j (NOTCH 1) 20q12 Эмбриотоксон, кератоконус, косоглазие, миопия, пигментация сетчатки Почечная дисплазия, тубулоинтерстициаль-ный нефрит, почечно-тубулярный ацидоз, почечная недостаточность, медуллярные кисты Алагиллии синдром Alagille syndrome
LCAT, 16q22.1 Дистрофия роговицы, отложения липидов в роговице, помутнение роговицы, ан-гиоретинопатия, отек диска зрительного нерва, аниридия, увеличение роговицы Почечная недостаточность Норам синдром, Norum syndrome LCAT deficiency
EGF — фактор роста эпителия, BMP7 — костный морфогенетический протеин 7, PDGF — фактор уменьшения роста тромбоцитов, ADPKD — аутосомно- доминантное полициститное заболевание, vHL , TSC — шишковидно -склеротичный комплекс, PEX, LCAT — лецитин холестериновая ацилтрансфераза
судов почек, выявлены агенезия правой почечной артерии и стеноз устья левой почечной артерии. Оценка результатов аортографии показала: отсутствие правой почечной артерии, слева — стеноз устья левой почечной артерии (диаметр устья 2,4 мм). На микционной цистографии данных за ПМР не получено. При проведении цистоскопии устья мочеточника имеют ще-левидную форму, расположены в типичном месте. По данным УЗИ, КТ, МРТ, нефросцинтиграфии установлено, что правая почка представлена конгломератом из множества кист (диаметром до 9 мм), паренхима не определяется, функция отсутствует.
В возрасте 8 лет проведена нефроэктомия правой нефункционирующей почки.
Патолого-анатомическое исследование ткани выявило мультикистозную дисплазию почки по ги-попластическому типу (рис. 1, рис. 2).
Заключение: мультикистозная дисплазия почки по гипопластическому типу.
Комплексное офтальмологическое обследование выявило врожденную патологию обоих глаз: коло-бома дисков зрительных нервов (рис. 3), колобома хороидеи и сетчатки, прогрессирующая миопия средней степени обоих глаз, горизонтальный ни-
стагм, содружественное расходящееся косоглазие, эпибульбарный дермоид левого глаза.
При оценке функционального состояния почек выявлены: снижение скорости клубочковой фильтрации до 35 мл/мин, рассчитанной по клиренсу эндогенного креатинина, увеличение креатинина сыворотки 0,153 ммоль/л, мочевины 11,6 ммоль/л; компенсированный метаболический ацидоз, полиу-рия, никтурия. Диагностированы протеинурия, не достигающая степени нефротического синдрома, стойкая артериальная гипертензия. В динамике отмечено нарастание протеинурии (до 2,6 г/сут). Учитывая тяжелую артериальную гипертензию, рефрактерную к терапии, пациентке проведена баллонная ангиопластика левой почечной артерии с положительным эффектом. На ангиограммах после баллонной ангиопластики: диаметр устья левой почечной артерии 2,8-3,0 мм, на остальном участке 2,8-3,0 мм. Коррекция синдрома артериальной гипертензии у пациентки проводится блокаторами Са-каналов, бета-, альфа-блокаторами.
У девочки возникали симптомы рецидивирующих крапивницы, отека Квинке, аллергического ринита. В сыворотке крови выявлено увеличение
общего Ig-E, и специфических Ig-E к пищевым, бытовым, пыльцевым аллергенам.
По данным МРТ сосудов головного мозга, проведенной пациентке, выявлена гипоплазия правой позвоночной артерии.
Проведен генеалогический анализ семьи (рис. 4).
Генеалогический анализ семьи выявил у бабушки пробанда по отцовской линии патологию глаз (коло-бома зрительного нерва), слуха, почек с прогресси-рованием в ХПН, летальным исходом (в 38 лет), у отца пробанда артериальную гипертензию.
Молекулярно-генетический анализ. При проведении частичного ДНК-анализа гена РАХ2 обнаружена нуклеотидная замена в интроне 6 гена РАХ2 :IVS6-1-g ->c в гетерозиготном состоянии (сплайсинг-мутация). Полагаем, что данная мутация обуславливает развитие заболевания.
Исследование семьи пробанда, проведенное в лаборатории наследственных болезней обмена веществ Медико-генетического научного центра, показало, что обнаружена замена IVS6-1-g ->c в гене РАХ2 в гетерозиготном состоянии у отца и брата пробанда.
Клинико-генетическое исследование установило у пациентки аутосомно-доминантный тип наследо-
Рис. 2. Световая микроскопия мультикистозной дисплазии почки по гипопластическому типу (препарат Е. П. Федотовой, Р. А. Насырова). Окраска гематксилином и эозином. Ув. *100.
а. Участки зрелой фиброзной ткани с примитивными канальцами, выстланные кубическим и уплощенным эпителием.
б. Часть канальцев трансформирована в кисты. Типичных структур паренхимы в почке не обнаружено.
в. Встречаются очаги зрелой хрящевой ткани и очаги липоматоза.
г. В ткани видны сосуды артериального, венозного, кавернозного и замыкательного типов и рассеянная лимфоцитарная инфильтрация
Правый Левый
Рис. 3. Колобома дисков зрительных нервов обоих глаз, колобома хороидеи и сетчатки левого глаза
Рис. 1. Фотография макропрепарата оперативно удаленной правой почки.
Почка размерами 5 * 2,5 * 1,5 см. На поверхности множественные кисты диаметром от 0,4 до 1 см, заполненные прозрачной опалесцирующей жидкостью. На разрезе в корковом слое множество кист. Мозговое вещество заполнено серовато-белесоватой волокнистой тканью. Мочеточник длиной 7 см, диаметром 0,1-0,3 см. В нижнем сегменте стенка мочеточника утолщена, в верхнем сегменте просвет не определяется (препарат Е. П. Федотовой, Р. А. Насырова)
| — Колобома-ренальный синдром
Щ — Гстерозиготы Рис. 4. Фрагмент родословной семьи Ш.
вания колобома-ренального синдрома, с мутацией в РАХ2 гене.
Обоснован клинический диагноз: Основной: колобома-почечный синдром (аутосомно-доминантный, с мутацией в РАХ2 гене): • колобома дисков зрительных нервов, колобома хороидеи и сетчатки, прогрессирующая миопия средней степени обоих глаз, горизонтальный нистагм, содружественное расходящееся косоглазие, эпибульбарный дермоид левого глаза. Единственная левая почка вследствие нефроу-ретерэктомии коллатеральной по поводу мульти-кистозной дисплазии по гипопластическому типу. Стеноз устья левой почечной артерии. Синдром ва-зоренальной артериальной гипертензии. ХПН 2 стадия. Гипоплазия правой позвоночной артерии. Нейросенсорная тугоухость; ожирение 2 ст. Сопутствующий: рецидивирующая крапивница. Рецидивирующий отек Квинке. Аллергический ринит. Сенсибилизация к пищевым, бытовым, пыльцевым аллергенам.
ОБСУЖДЕНИЕ
Мы представили клиническое наблюдение пациентки с редким колобома-ренальным синдромом, с аутосомно-доминантным типом наследования, мутацией в РАХ2 гене. В литературе имеются сведения более, чем о 60 больных с RCS [30, 31].
Ген РАХ2 считают единственным геном, связанным с колобома-почечным синдромом. У пациентов, имеющих мутацию данного гена, фенотип RCS разнообразен [1, 3, 6, 15, 16, 19]. В исследовании 20 человек с почечной гипоплазией / дисплазией, у двух были выявлены мутации в РАХ2 гене [20]. В исследовании 99 неродственных индивидов с почечной гипоплазией/дисплазией, мутации выявлены у четырех пациентов [34]. В исследовании 100 лиц с колобомами зрительных нервов установлена только
одна PAX2 мутация у больного с почечными аномалиями [6].
Результаты генеалогического исследования семьи показали наличие у бабушки пробанда по отцовской линии патологии глаз, слуха, почек с прогрессирова-нием в ХПН, летальным исходом (в 38 лет). У отца пробанда выявлена артериальная гипертензия, ему предложено комплексное офтальмологическое и не-фрологическое обследование.
По данным литературы, молекулярно-генетическое исследование устанавливает половой мозаицизм у родителей пробандов с колобома-почечным синдромом [1, 4]. Примерно половина пациентов с RSC наследовали заболевание от родителей, у остальных заболевание развивалось в результате спонтанных мутаций, за счет возможной генетической гетерогенности [9, 22]. Риск для сибсов пробанда зависит от генетического статуса родителей пробанда. Что касается потомков пробанда, то каждый ребенок больного с колобома-ренальным синдромом с мутацией в гетерозиготном состоянии имеет 50 % вероятности наследования мутаций. Отсутствие экспрессии этого гена у отца и брата пробанда объясняется половым мозаицизмом [1, 4]. При планировании семьи для определения генетического риска развития RCS показана генетическая консультация [10, 29].
В нашем наблюдении у пациентки обнаружена нуклеотидная замена в интроне 6 гена РАХ2: IVS6-1-g ->c в гетерозиготном состоянии, что является мутацией сайта — сплайсинга. Мутация в гене РАХ2 привела к развитию колобома-почечного синдрома. Исследование семьи пробанда выявило замену IVS6-1-g ->c в гене РАХ2 у отца и брата пробанда в гетерозиготном состоянии. Очевидно, наличие у отца гетерозиготной мутации РАХ2 является причиной развития синдрома у пробанда. Показана причинно-следственная связь между РАХ2 генными мутациями и колобома-почечным синдромом [5]. Считают, что колобома дисков зрительных нервов развивается в случае нарушения закрытия эмбриональной щели в процессе эмбриогенеза, размер и локализация аномалии определяют степень нарушения зрения [7, 9, 15, 21]. В приведенном клиническом случае у пациентки с рождения выявлены поражения глаз: коло-бома дисков зрительных нервов, колобома хороидеи и сетчатки, эпибульбарный дермоид левого глаза. Позже на обоих глазах начала прогрессировать миопия, развились горизонтальный нистагм и содружественное расходящееся косоглазие.
Почечная гипоплазия, диагностируемая при этом синдроме, гистологически характеризуется сокращением нефронов, небольшим размером почек, наличием неорганизованной почечной ткани [34]. Мультикистозная дисплазия почек характе-
ризуется наличием кист или дисплазиеи почечной ткани, имеющей определенную степень дезорганизации почечной архитектуры. Мультикистозная дисплазия почек наблюдается в 10 % у пациентов с колобома-почечным синдромом [11]. Патолого-анатомическое исследование ткани правой почки, проведенной после нефрэктомии у наблюдаемой нами пациентки, выявило мультикистозную дис-плазию почки по гипопластическому типу, что согласуется с литературными данными [11]. К другим экстраренальным проявлениям, имеющим место при этом синдроме, относятся нейросенсорная тугоухость, слабость суставов, порок развития центральной нервной системы [10, 18]. У пациентки выявлена нейросенсорная тугоухость, гипоплазия правой позвоночной артерии.
Особенностью данного случая является первичная сосудистая дисгенезия, характеризующаяся: поражением почек — стеноз устья левой почечной артерии, мультикистозная дисплазия по гипопласти-ческому типу правой почки, синдром вазоренальной артериальной гипертензии, с прогрессированием в хроническую почечную недостаточность; поражением зрительного нерва — обширная колобома дисков зрительных нервов; поражением внутреннего уха и центральной нервной системы — нейросен-
сорная тугоухость, гипоплазия правой позвоночной артерии.
С учетом международных рекомендаций, при подозрении на колобома-почечный синдром пациенту необходимы проведение комплексного обследования, консультация специалистов — нефролога, офтальмолога, сурдолога, детского гинеколога, невропатолога, медицинского генетика. Н. Izzedine, В. Bodaghi (2003) предлагают дифференциально — диагностический алгоритм, приведенный на рисунке 5.
При планировании семьи для определения генетического риска развития RCS необходимо проведение пренатального тестирования. Считают, что оптимальное время для проведения молекулярно-генетического тестирования у беременных группы риска в 15-18 недель гестации. Проводят анализ ДНК, извлеченного из эмбриональных клеток, полученных путем амниоцинтеза или биопсии хориона 10-12 неделях гестации [32].
Терапия колобома-почечного синдрома у пациентов направлена на предотвращение осложнений в терминальной стадии почечной недостаточности и или потери зрения в результате отслойки сетчатки. Адекватная терапия артериальной гипертензии и сопутствующих аномалий развития мочевого тракта может отдалить исход в терминальную стадию
Рис. 5. Дифференциально-диагностический алгоритм при колобома-почечном синдроме [по Н. Izzedine, В. Bodaghi (2003)]
почечной недостаточности. Лечение ХПН в терминальной стадии требует своевременного проведения заместительной почечной терапии (диализ и трансплантацию почек). Для предупреждения отслойки сетчатки у больных с врожденными аномалиями зрительных нервов необходимо проведение тщательного офтальмологического контроля. Любое изменение остроты зрения должно настораживать лечащего врача в отношении развития отслойки сетчатки и требует неотложного целенаправленного осмотра офтальмолога [12, 29, 30, 31, 32].
ЛИТЕРАТУРА
1. Amiel J., Audollent S, Joly D, Dureau P., Salomon R, Teller A. L., Auge J., Bouissou F., Antignac C., Gubler M. C, Ec-cles M. R., Munnich A, Vekemans M., Lyonnet S., Attie-Bi-tach T. PAX2 mutations in renaL-coLoboma syndrome: mutational hotspot and germLine mosaicism // Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 8 (11). - Р. 820-6.
2. Benetti E, Artifoni L., Salviati L.,Pinello L., Zuffardiet O, Perrotta S., Zaccello G., Murer L. Renal hypoplasia without optic coloboma associated with PAX2 gene deletion // Nephrol. Dial. Transplant. - 2007. - April. Vol.22. - P. 2076-2078.
3. Bron A. J, Burgess S. E, Awdry P. N., Oliver D., Arden G. Papillo-renal syndrome. An inherited association of optic disc dysplasia and renal disease. Report and review of the literature // Ophthalmic Pediatric Genet. - 1989. - Sep. Vol. 10 (3). - P. 185-9.
4. Cheong H., Cho H., Kim J. Yu Y., Ha I. Choi Y. A clinico-ge-netic study of renal coloboma syndrome in children // Pediatric Nephrology. - 2007. - Sep. Vol. 22 (9). -P. 1283-1289 (7).
5. Chung G. W., Edwards A. O., Schimmenti L. A, Manli-gas G. S., Zhang Y. H., Ritter R. 3rd. Related citations Renal-coloboma syndrome: report of a novel PAX2 gene mutation // Am J Ophthalmol. - 2001. - Dec. Vol. 132 (6). - P. 910-48.
6. Cunliffe H. E, McNoe L. A, Ward T. A, Devriendt K, Brunner H. G., Eccles M. R. The prevalence of PAX2 mutations in patients with isolated colobomas or colobo-mas associated with urogenital anomalies // J Med Genet. - 1998. - Oct. Vol. 35 (10). - P. 806-12.
7. Devriendt K., Matthijs G., Van Damme B., Van Caes-broeck D., Eccles M., Vanrenterghem Y., Fryns J-P., Leys A.: Missense mutation and hexanucleotide duplication in the PAX2 gene in two unrelated families with renal-coloboma syndrome (MIM 120330) // Hum Genet. -1998. - Vol. 103. - P. 149-153.
8. Dressler G. R., Deutsch U., Chowdhury K, Nornes H. O., Gruss P. PAX2, a new murine paired-box-containing gene and its expression in the developing excretory system // 1990 - Aug.Vol. 109 (4). - P. 787-95.
9. Dureau P., Attie-Bitach T., Salomon R., Bettembourg O.,
AmielJ., Uteza Y., Dufier J. L Renal coloboma syndrome // Ophthalmology. - 2001. - Vol. 108. - P. 1912-6.
10. Eccles M. R., Schimmenti L. A. Renal-coloboma syndrome: a multi-system developmental disorder caused by PAX2mutations // Clin Genet. - 1999. -Jul. Vol. 56(1). - P. 1-9.
11. Fletcher J., Hu M., Berman Y, Collins F, Grigg J., Mclver M., Juppner H., Alexander S. I. Multicystic dysplastic kidney and variable phenotype in a family with a novel deletion mutation of PAX2 // J Am Soc Nephrol. -2005. - Vol. 16. - P. 2754-61.
12. Ford B., Rupps R., Lirenman D., Van Allen M. I., Farquhar-son D., Lyons C., Friedman J. M. Renal-coloboma syndrome: prenatal detection and clinical spectrum in a large family // Am J Med Genet. - 2001 - Mar. Vol. 1.99 (2). - P. 137-41.
13. Izzedine H., Bodaghi B. Eye and Kidney: From Clinical Findings to Genetic Explanations // Journal of the Am Society of Nephrology. - 2003. - Vol. 14. - P. 51652.
14. Higashide T., Wada T., Sakurai M., Yokoyama H., Sugiya-ma K. Macular abnormalities and optic disk anomaly associated with a new PAX2 missense mutation // Am J. Ophthalmol. - 2005. - Jan. Vol. 139 (1). -P. 203-5.
15. Hocking S., Bhandari S., Duggin G. An eye for the diagnosis of chronic renal failure in young patients Fractal analysis of the retinal vasculature and chronic kidney disease // Nephrol Dial Transplant. - 2010. -Vol. 25 (7). - P. 2252-2258.
16. Karcher H. Zum Morning Glory Syndrom // Klin Mbl Augenheilk. - 1979. - Dec. Vol. 175 (6). - P. 835-40. German
17. Kindler P. Morning glory syndrome: unusual congenital optic disk anomaly // Am J Ophthalmol. - 1970. -Mar. Vol. 69 (3). - P. 376-84.
18. Miyazawa T., Nakano M., Takemura Y., Miyazaki K., Yanagida H., Fujita S., Sugimoto K., Okada M., Takemura T. A. Case of renal-coloboma syndrome associated with mental developmental delay exhibiting a novel PAX2 gene mutation // Osaka. Japan. - P. 589-8511.
19. Naito T, Kida H., Yokoyama H., Abe T., Takeda S., Uno D., Hattori N. Nature of renal involvement in the acro-renal-ocular syndrome // Nephron. - 1989. -Vol. 51 (1). 589-8511. - P. 115-8.
20. Nishimoto K., lijima K., Shirakawa T., Kitagawa K., Sato-mura K., Nakamura H., Yoshikawa N. PAX2 gene mutation in a family with isolated renal hypoplasia // J Am Soc Nephrol. - 2001. - Vol.12. - P. 1769-72.
21. Pagon RA: Ocular coloboma // Surv Ophthalmol. -1981. - Vol. 25. - P. 223-36.
22. Parsa C. F, Silva E. D., Sundin O. H, Goldberg M. F., De Jong M. R., Sunness J. S., Zeimer R., Hunter D. G. Redefining papillorenal syndrome: an underdiagnosed cause
of ocular and renal morbidity // Ophthalmology. -2001. - Apr. Vol. 108 (4). - P. 738-49.
23. Porteous S., Torban E., Cho N. P., Cunliffe H, Chua L., McNoe L., Ward T., Souza C, Gus P., Giugliani R., Sato T., Yun K., Favor J., Sicotte M., Goodyer P., Eccles M. Primary renal hypoplasia in humans and mice with PAX2 mutations: evidence of increased apoptosis in fetal kidneys of PAX2 (1Neu) +/- mutant mice // Hum Mol Genet. - 2000. - Vol. 9. - P. 1-11.
24. Reiger G. Zum Krankheitsbild der handmannschen Sehnerven Anomalie: 'Winderblum' - ('Morning Glory') Syndrom? // Klin Mbl Augenheilk - 1977. -Vol. 170. - P. 697-706.
25. Salomon R., Tellier A. L, Attie-Bitach T., Amiel J, Veke-mans M., Lyonnet S., Dureau P., Niaudet P., Gubler M. C., Broyer M. PAX2 mutations in oligomeganephronia // Kidney Int. - 2001. - Vol. 59. - P. 457-62.
26. Sanyanusin P., McNoe L. A., Sullivan M. J., Weaver R. G., Eccles M. R. Mutation of PAX2 in two siblings with renal-coloboma syndrome // Hum Mol Genet. - 1995. -Nov.4 (11). - P. 2183-2184.
27. Sanyanusin P., Schimmenti L. A, McNoe L. A. et al. Mutation of the PAX2 gene in a family with optic nerve colobomas, renal anomalies and vesicoureteral reflux // Nat Genet. - 1995. - Apr. Vol. 9 (4). -P. 358 - 64. Erratum in: Nat Genet. - 1996. - May. Vol. 13 (1). - P. 129.
28. Schimmenti L. A, Pierpont M. E., Carpenter B. L., Kashtan C. E., Johnson M. R., Dobyns W. B. Autosomal dominant optic nerve colobomas, vesicoureteral reflux, and renal anomalies // Am J Med Genet. -1995. - Nov 6.59 (2). - P. 204.
29. Schimmenti L. A, Manligas G. S., Sieving P. A. Optic nerve dysplasia and renal insufficiency in a family with a novel PAX2 mutation, Arg115X: further ophthalmologic delineation of the renal-coloboma syndrome // Ophthalmic Genet. - 2003. - Vol. 24. - P. 191-202.
30. Schimmenti L. A, & Eccles, M. R. Renal coloboma syndrome [Papillorenal syndrome] // Gene eviews. -2007.
31. Schimmenti L. A. Genetic and developmental basis of renal coloboma (papillorenal) syndrome // Expert Review of Ophthalmology. - 2009. - April Vol. 4. No. 2. - P. 135-144.
32. Torban E., Dziarmaga A, Iglesias D., Chu L. L., Vassilieva T., Little M., Eccles M., Discenza M., Pelletier J., & Goodyer P. PAX2 activates WNT4 expression during mammalian kidney development // Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281 (18). - P. 12705-12712.
33. Weaver R. G., Cashwell L. F, Lorentz W, Whiteman D, Geisinger K. R., Ball M. Optic nerve coloboma associated with renal disease // Am J Med Genet. - 1988. - Mar. Vol. 29 (3). - P. 597-605.
34. Weber S., Moriniere V, Knuppel T., Charbit M., Dusek J., Ghiggeri G. M., Jankauskiene A, Mir S., Montini G., Peco-Antic A, Wuhl E, Zurowska A. M., Mehls O., Antignac C., Schaefer F., Salomon R. Prevalence of mutations in renal developmental genes in children with renal hyp-odysplasia: results of the ESCAPE study // J Am Soc Nephrol. - 2006. - Vol. 17. - P. 2864-70.
RENAL-COLOBOMA SYNDROME: REVIEW OF THE LITERATURE, CASE REPORT
Leviashvili Z. G., Savenkova N. D., Anichkova I. V., Brzeski V. V., Lysenko L. A., Nasirov R. A., Fedotova E. P., Osipov I. B., Komissarov M. I., Pankov E. A., Karpova T. V., Smyrnova L. P.
♦ Resume: For the first time in the native literature the findings of the clinical observation of the patient with the rare coloboma-renal syndrome, confirmed by the molecular genetic-investigation (mutation PAX2 gene) have been represented. The syndrome with the autosomal-dominant type of inheritance in a child was characterized by kidney damage with the stenosis of the mouth of the left renal arterial, multicystic dysplasia, in the type of the right kidney, the syndrome of vasorenal arterial hypertension, progressing in to chronic renal failure, damage of the eyes and the optic nerve - large coloboma optic disk, coloboma choroid and retinal, progressive and moderate myopia in both eyes, horizontal nystagme, friendly exotropia in both eyes, congenital malformations of central nervous system and sensorineural hearing loss, hypoplasia of the right arterial vertebra.
♦ Key words: coloboma-renal syndrome; coloboma of the sight nerve; mutation PAX2 gene; the inborn anomaly of the renal system, renal multicystic dysplasia..
♦ Информация об авторах
Левиашвили Жанна Гавриловна - к. м. н., доцент кафедры фа- Leviashvili Zhanna Gavrilovna - MD, PhD .
культетской педиатрии. Санкт-Петербургская государственная Department of faculty pediatric.
педиатрическая медицинская академия. Saint-Petersburg State Medical Academy.
194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100.
E-mail: spb@gpma.ru. E-mail: spb@gpma.ru.
Савенкова Надежда Дмитриевна - д. м. н., профессор, зав. кафедры факультетской педиатрии. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия.
194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: spb@gpma.ru
Аничкова Ирина Валентиновна - к. м. н., доцент кафедры факультетской педиатрии. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: spb@gpma.ru.
Бржеский Владимир Всеволодович - д. м. н., профессор, заведующий кафедры глазных болезней. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: spb@gpma.ru.
Лысенко Любовь Андреевна - к. м. н., доцент кафедры глазных болезней. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: spb@gpma.ru.
Насыров Руслан Абдуллаевич - д. м. н., профессор, зав. кафедры патологической анатомии. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: spb@gpma.ru.
Федотова Елена Павловна - к. м. н., доцент кафедры патологической анатомии. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: spb@gpma.ru.
Осипов Игорь Борисович - д. м. н., профессор, зав. кафедры урологии. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: spb@gpma.ru.
Комиссаров Михаил Игоревич - к. м. н., доцент кафедры. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: spb@gpma.ru.
Панков Евгений Альбертович - к. м. н., доцент кафедры факультетской педиатрии. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: spb@gpma.ru.
Карпова Татьяна Викторовна - зав. педиатрическим отделением. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: spb@gpma.ru.
Смирнова Людмила Павловна -
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: spb@gpma.ru.
Savenkova Nadezda Dmitrievna - DM, Professor, Head of the Faculty Pediatrics Department Saint-Petersburg State Medical Academy. Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100. E-mail: spb@gpma.ru
Anichkova Irina Valentinovna - MD, PhD . Department of faculty pediatric. Saint-Petersburg State Medical Academy. Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100. E-mail: spb@gpma.ru.
Brzeski Vladimir Vsevolodovich - DM., Professor, Head of the Ophthalmology Department Saint-Petersburg State Medical Academy. Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100. E-mail: spb@gpma.ru.
Lysenko LubovAndreevna - MD, PhD. Department of Ophthalmology. Saint-Petersburg State Medical Academy. Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100. E-mail: spb@gpma.ru.
Nasirov Ruslan Abdulaevich - DM. Professor, Head of the Department of Anatomical Pathology. Saint-Petersburg State Medical Academy. Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100. E-mail: spb@gpma.ru.
Fedotova Elena Pavlovna - MD, PhD . Department of Anatomical Pathology. Saint-Petersburg State Medical Academy. Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100. E-mail: spb@gpma.ru.
Osipov Igor Borisovich - DM., Professor. Head of the Urology Department. Saint-Petersburg State Medical Academy. Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100. E-mail: spb@gpma.ru.
Komissarov Mikhail Igorevich - MD, PhD. Department Interventional Radiology. Saint-Petersburg State Medical Academy. Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100. E-mail: spb@gpma.ru.
PankovEvgenyAlbertovich - MD, PhD .
Department of faculty pediatric. Saint-Petersburg State Medical Academy. Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100. E-mail: spb@gpma.ru.
Karpova Tatyana Viktorovna - Head of the Pediatrics Department. Saint-Petersburg State Medical Academy. Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100. E-mail: spb@gpma.ru.
Smyrnova Ludmila Pavlovna —
Saint-Petersburg State Medical Academy. Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100. E-mail: spb@gpma.ru.
