Молекулярно-эпидемиологическая характеристика вируса гепатита в в условиях массовой вакцинопрофилактики Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

www.medial-journal.ru

МОЛЕКУЛЯРНО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВИРУСА ГЕПАТИТА В В УСЛОВИЯХ МАССОВОЙ ВАКПИНОПРОФИЛАКТИКИ

(АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР)

Дата поступления 29.11.2019

А. В. Полянина, Т. Н. Быстрова,

ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.академикаИ.Н.Блохиной» Федеральной службы по надзору в сфере зашиты прав потребителей и благополучия человека, г. Н. Новгород

Полянина Анастасия Викторовна -e-mail: gepatit-bystrova@yandex.ru

Актуальность проблемы гепатита В обусловлена значительным экономическим ушербом, медико-социальной и эпидемиологической значимостью этого заболевания, повсеместным распространением, тяжестью течения, высокой частотой неблагоприятных исходов инфекции, активным вовлечением в эпидемический процесс лиц репродуктивного и трудоспособного возраста. О социально-экономической значимости гепатита В свидетельствуют данные заболеваемости, распространенности и смертности от этой инфекции. Снижение заболеваемости острым гепатитом В, которое наблюдается в России в настоящий период времени, не является поводом для оптимистического взгляда на проблему, так как заболеваемость хроническим гепатитом В на протяжении последних пяти лет находится практически на одном уровне (9-10 случаев на 100 000 населения). До настоящего времени лабораторная диагностика вирусных гепатитов базируется на определении специфических маркеров методом иммуноферментного анализа. Использование молекулярно-генетических методов открывает новые перспективы в изучении инфекции, позволяет выявить закономерности проявления, механизмов регуляции эпидемического процесса, включая изучение изменчивости возбудителя в пространстве и времени. Применение молекулярно-генетических методов исследования должно рассматриваться не как альтернатива, а как обязательное дополнение к регламентированным схемам диагностики, что позволит эффективно выявлять возбудителей вирусных гепатитов, проводить оценку идентичности вирусных изолятов и на этой основе совершенствовать эпидемиологический надзор и контроль этих инфекций. Ключевые слова: вирус гепатита В, гепатит В, мутантные формы вируса, эпидемический процесс, вакцинопрофилактика, молекулярно-генетические методы.

MOLECULAR AND EPIDEMIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF HEPATITIS B VIRUS IN CONDITIONS OF MASS VACCINE PROPHYLAXIS (ANALYTICAL REVIEW)

A. V. Polyanina, T. N. Bystrava,

Academician I.N.Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology of the Rospotrebnadzor, Russian Federation

Bystrova Tatiana Nikolaevna -e-mail: gepatit-bystrova@yandex.ru

The urgency of the problem of hepatitis B is due to the significant economic damage, medical, social and epidemiological significance of this disease, the ubiquity, severity, high frequency of adverse outcomes of infection, active involvement in the epidemic process of persons of reproductive and working age. The socio-economic significance of hepatitis B is evidenced by the morbidity, prevalence and mortality from this infection. The decrease in the incidence of acute hepatitis B, which is observed in Russia at the present time, is not a reason for an optimistic view of the problem, since the incidence of chronic hepatitis B over the past five years is almost at the same level (9-10 cases per 100 000 population). To date, laboratory diagnosis of viral hepatitis is based on the determination of specific markers by enzyme immunoassay. The use of molecular genetic methods opens up new prospects in the study of infection, allows us to identify patterns of manifestation, mechanisms of regulation of the epidemic process, including the study of the variability of the pathogen in space and time. The use of molecular genetic research methods should be considered not as an alternative, but as a mandatory addition to the regulated diagnostic schemes, which will effectively identify the pathogens of viral hepatitis, assess the identity of viral isolates and on this basis improve epidemiological surveillance and control of these infections

Key words: hepatitis B virus, hepatitis B, mutant forms of the virus, epidemic process,

preventive vaccination, molecular-genetic methods.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Гепатит В (ГВ) является одной из глобальных проблем здравоохранения в мире. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется около 4 млн случаев острого гепатита В (ОГВ), у 7 млн человек выявляются хронические формы ГВ (ХГВ) [35, 36, 38, 202]. Как известно, серологические маркеры перенесенной или текущей гепатит В-инфекции присутствуют в мире у 2 млрд человек, у 350 млн отмечается ее хроническое течение и большой риск (в 15-40% случаев) развития тяжелых осложнений - цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [8, 12, 21-27, 35, 36, 38, 80, 127, 157]. ГВ занимает одно из первых мест в ряду известных причин смертельных исходов от раковых заболеваний [12, 30, 49, 51, 72, 74, 110, 116]. Первичный рак печени, как и цирроз печени, распространены в регионах с высокой частотой носительства НВsAg и ХГВ. Маркеры ГВ выявляют у 60-80% больных первичным раком печени. Как предполагается, длительное, многолетнее персистирование вируса гепатита В (ВГВ) в гепа-тоцитах является решающим фактором их малигнизации [49, 51, 74, 79, 80, 96, 125, 201]. Ежегодно 1,5-2 млн человек умирают от последствий инфицирования вирусом ГВ, в том числе около 100 тысяч - от фульминантного ГВ, 500 тысяч - от острой формы ГВ, около 700 тысяч - от цирроза печени и 300 тысяч - от гепатоцеллюлярной карциномы [35, 36, 38, 201].

Российская Федерация (РФ) ежегодно несет существенные экономические потери, связанные с лечением данной нозологической формы. В течение последних 10 лет ГВ стабильно занимает 17-е ранговое место из 35 нозологических форм в рейтинге экономического ущерба от инфекционных заболеваний. В 2018 году экономические потери составили порядка 770 млн рублей. [20, 38]. Следует отметить продолжающуюся регистрацию летальных исходов ГВ-инфекции (2018 год - 15 случаев, в том числе один ребенок; летальность составила 1,2%) [38]. По оценкам экспертов, количество лиц, инфицированных ВГВ, в России превышает 5 миллионов человек, при этом желтушные формы составляют 10-40% [114, 120, 124].

Реализация комплекса профилактических и противоэпидемических мероприятий позволила достичь выраженного снижения заболеваемости ОГВ. Не вызывает сомнения, что ведущая роль в этом принадлежит программе вакцинопрофилактики ГВ, в рамках которой против гепатита В было привито более 104 млн человек, что позволило снизить заболеваемость ОГВ в период с 2000 по 2018 г. в 60 раз и достигнуть в 2018 г. самого низкого показателя - 0,67 на 100 тыс. населения [38]. Широкий охват профилактическими прививками детей до 17 лет привел к снижению показателя инцидентности в этой воз-

растной группе за указанный период более чем в 190 раз (с 9,96 до 0,05 на 100 тыс. детей).

Снижение заболеваемости ОГВ, которое наблюдается в России в настоящий период времени, не является поводом для оптимистического взгляда на проблему, так как заболеваемость ХГВ на протяжении последних пяти лет находится практически на одном уровне (9-10 случаев на 100 000 населения).

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что именно хронические и латентные варианты ГВ определяют основную часть эпидемического процесса, социальную значимость и прогноз данной инфекции. При инфицировании ВГВ взрослого человека хронизация инфекции наблюдается в 10% случаев, из которых в 70% формируется вирусоносительство и лишь в 30% случаев прогрессирующий гепатит. Чем в более раннем возрасте человек инфицируется ВГВ, тем выше риск развития хронической формы заболевания (до 90% у детей первого года жизни) [78, 114-116].

При всех этиологических формах вирусных гепатитов, характеризующихся резко выраженной полиморфностью клинических проявлений, успех в изучении различных аспектов проблемы, в том числе и эпидемиологических, определяется адекватностью применяемых лабораторных методов выявления маркеров инфицирования.

До настоящего времени лабораторная диагностика вирусных гепатитов базируется на определении специфических маркеров методом ИФА. Использование молеку-лярно-генетических методов открывает новые перспективы в изучении этих инфекций, позволяет выявить закономерности проявления, механизмов регуляции эпидемического процесса, включая изучение изменчивости возбудителя в пространстве и времени.

Применение молекулярно-генетических методов исследования должно рассматриваться не как альтернатива, а как обязательное дополнение к регламентированным схемам диагностики, что позволит эффективно выявлять возбудителей вирусных гепатитов, проводить оценку идентичности вирусных изолятов и на этой основе совершенствовать эпидемиологический надзор и контроль этих инфекций.

Характеристика вируса гепатита В и распространенность его генотипов в мире

Вирус гепатита В - самый маленький из ДНК-содержащих вирусов, представляет собой сложную сферическую частицу размером 42-45 нм. Выявлению ВГВ предшествовало открытие австралийского антигена, сделанное в 1964 году американским ученым B. Blumberg. В 1970 году D. Dane с соавторами опубликовал результаты исследования сывороток крови с наличием австралийского

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

антигена, при котором были обнаружены вирусоподобные частицы, обозначенные как частицы Дейна.

ВГВ относится к семейству Hepadnaviridae, представленному двумя родами: Avihepadnavirus, включающему вирусы гепатита В птиц (уток, гусей, цапель, журавлей, аистов), и Orthohepadnavirus, включающему вирусы гепатита В млекопитающих - североамериканских лесных сурков (woodchuck hepatitis B virus, WHV), наземных белок (ground squirrel hepatitis B virus, GSHV) и собственно вирус гепатита В человека [115, 134, 149, 161, 189]. Для представителей семейства Hepadnaviridae характерен ограниченный спектр возможных хозяев. Так, вирус гепатита В человека способен инфицировать только человека и шимпанзе.

ВГВ является псевдоретровирусом, т. е. его ДНК может частично встраиваться в геном гепатоцитов. ВГВ может существовать в двух морфологических формах - в виде полных сферических частиц, имеющих плотное оптическое ядро, и неполных (безъядерных). Концентрация вирусных частиц в сыворотках крови с наличием HBsAg колеблется от 1010 частиц в 1 мл до количества, которое невозможно определить с помощью иммунной электронной микроскопии.

Одно из основных свойств вируса, обеспечивающих его широкое распространение, - чрезвычайно высокая инфекционность. Для заражения ГВ достаточно от 10 до 100 частиц вируса, даже в разведениях 10-7-10-8 сыворотка, содержащая ВГВ, является более инфекционной, чем аналогичное разведение, содержащее вирус иммунодефицита человека. ВГВ имеет сродство к различным тканям: чаще всего он поражает печень, однако, ДНК и белки вируса обнаруживаются также в почках, селезенке, поджелудочной железе, коже, костном мозге и мононуклеа-рах периферической крови.

ВГВ отличается чрезвычайно высокой устойчивостью к различным физическим и химическим факторам: низким и высоким температурам, многократному замораживанию и оттаиванию, длительному воздействию кислой среды. Так, инфекционность ВГВ в сыворотке крови сохраняется при температуре +30...+32°С в течение шести месяцев; при -20°С - 15-20 лет; после прогревания до +60°С -4 часа; при +98°С - в течение 1 минуты сохраняется частично, а через 20 минут исчезает полностью; при обработке сухим жаром (+180°С) разрушается в течение часа. ВГВ чувствителен к эфиру и неионным детергентам, разрушающим внешнюю оболочку вириона.

Структурная организация генома вируса гепатита В

Нуклеокапсид ВГВ имеет форму икосаэдра диаметром 28 нм и содержит геном, который представлен неполной кольцевой частично двухцепочечной молекулой ДНК длиной около 3200 пар нуклеотидов. Находящаяся в зрелой

вирусной частице недостроенная плюс-цепь ДНК ВГВ имеет РНК-праймер на 5'-конце. Наружная минус-цепь (на 15-45% длиннее внутренней плюс-цепи) на 5'-конце ковалентно связана с ^концевым доменом вирусной полимеразы (рис. 1а).

В нуклеокапсиде - сердцевине ВГВ - расположены основные белки-антигены, детерминирующие реплика-тивную активность ВГВ. Это внутренний или сердцевинный антиген НВсогеАд и близкий к нему НВргесогеАд, или НВеАд. НВеАд представляет собой конформационно измененный НВсогеАд. НВсогеАд и НВеАд обладают структурным родством и имеют общие эпитопы. Установлено, что НВеАд циркулирует в крови инфицированных лиц, тогда как НВсогеАд обнаруживается исключительно в биоптатах печени в ядрах гепатоцитов (рис. 1б).

Геном ВГВ состоит их четырех генов, перекрывающих друг друга:

■ Б-ген несет информацию о HBsAg и включает в себя зоны рге-Б1, рге-Б2 и S, которые кодируют три белка, составляющих наружную оболочку вируса (Б-малую, М -среднюю, L - большую). Информация об основном (малом) белке HBsAg кодируется S-геном. В синтезе среднего HBsAg задействован S-ген и его зона рге-Б. Большая форма НВБДд кодирована всеми тремя участками Б-гена -рге-Б1, рге-Б2, рге-Б3. Область рге-Б1 кодирует белок, прикрепляющийся к рецептору 1дА на поверхности гепатоци-тов, и способствует прикреплению и проникновению вирусной частицы в гепатоцит. Рге-Б2-зона также несет информацию о белке, необходимом для прикрепления вирусной частицы к мембране гепатоцита.

HBsAg существует в трех морфологических формах: мелкие сферические частицы диаметром 16-25 нм, фила-ментозные (палочкообразные) - длиной до 200 нм и диаметром 18-20 нм а также HBsAg, образующий оболочку частицы Дейна (рис. 2).

Синтез HBsAg происходит в цитоплазме гепатоцитов, где его меньшая часть используется для сборки ВГВ, а остальная секретируется в межклеточное пространство и поступает в кровь. Антигенный комплекс HBsAg включает в себя несколько детерминант: общую детерминанту «а» (а1, а2, а3); две пары аллельных или субтипических детерминант или «у» и «г» или Ы1-4) и дополнительные (минорные) детерминанты - х, ^ t, п, д, к, q. Основной консервативной антигенной детерминантой, представленной на поверхности вириона, является а-детерминанта. Она является мишенью нейтрализующих антител, вырабатываемых в результате перенесенной инфекции или вакцинации, а также антител, используемых в тест-системах ИФА. А-детерминанта локализуется между 122 и 137, а также 139 и 149 аминокислотными позициями гена Б

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

HBsAg, формируя две информационные петли, стабилизированные несколькими дисульфидными мостиками. Взаимоисключающие субтипические детерминанты d/y и w/r определяются аминокислотами, расположенными в 122 и 160 позициях белка, субдетерминанты а (w1/w2, w3 и w4) - аминокислотами в позициях 127, 134 и 159.

Сочетание антигенных детерминант HBsAg определяет его субтип. Выделено 10 основных субтипов антигена (ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adr, adrq-, adrq+, adw2, adw4) и пять более редких (awr, adrw, adyr, adyw, adywr). Изучение субтиповой принадлежности HBsAg в различных регионах мира продемонстрировало превалирование одного из субтипов на той или иной территории. Вся территория земного шара может быть разделена на четыре зоны, обозначаемые как:

* зона Y (HBsAg/ay) - Средний Восток, Иран, Пакистан, Восточное Средиземноморье, южноевропейские страны, Африка;

* зона D (HBsAg/ad) - северные и центральные районы Европы, Америки, Таиланд, Индонезия, Новая Гвинея;

* зона R (HBsAg/adr) - Юго-Восточная Азия (Китай, Япония, Корея), Дальний Восток;

* смешанная зона - центральная часть Океании.

На территории РФ преобладает HBsAg субтипа ауw (ayw2 - 57%; ayw3 - 37%), субтипы adw2 и adrq+ встречаются в 5% и 1% случаев, соответственно.

■ С-ген состоит из двух зон (pre-Core и Core), кодирует белок нуклеокапсида и его антигены (HBcoreAg и НВеAg), влияющие на репликацию ДНК вируса. Pre-Core зона несет информацию о секреторной форме - НВеAg, которая подавляет иммунную элиминацию клеток, синтезирующих ВГВ, подтверждением чего служит обнаружение значительных концентраций НВеAg в сыворотках крови носителей ВГВ.

■ Ген Р кодирует фермент ДНК-зависимую ДНК-полимеразу, которая достраивает внутреннюю короткую позитивную цепь ДНК на матрице ДНК. Этот фермент также обладает активностью РНК-зависимой ДНК-полимеразы (ревертазы), которая необходима для достройки негативной цепи ДНК на матрице РНК транскрипта.

■ Ген Х кодирует белок, активирующий экспрессию всех вирусных генов путем взаимодействия со специфической последовательностью вирусной ДНК. Считают, что этот белок является регуляторным белком, усиливающим синтез вирусных белков. НВхАg играет особую роль в развитии первичной гепатоклеточной карциномы. Кроме того, Х-белок также может активировать репликацию других вирусов, например ВИЧ и HTLV-1, и определяет негативную роль ВГВ при ко- и суперинфицировании больных с

ВИЧ-инфекцией, обусловливая ухудшение клинического течения и прогноза заболевания.

В геноме ВГВ выделяют несколько ключевых доменов, т. е. регуляторных участков ДНК, ответственных за синтез структурных белков и репликацию вируса. К ним относятся:

• е (эпсилон) - шпилька (1847-1907), расположенная на геномном РНК-транскрипте, где происходит присоединение ДНК-зависимой РНК-полимеразы, что предшествует началу репликации вируса;

• два участка ДНК ВГВ, обозначаемые как «прямой повтор 1» [DR1 (1824-1835)] и «прямой повтор 2» [DR2 (1590-1600)], имеющие большое значение в репликации вирусной ДНК;

• два энхансера [Enh1 (1060-1260) и Enh2 (1635-1714)] -усилители транскрипции;

• поли-А регион (1916-1921). Последовательность поли-А региона ВГВ несколько отличается от известных, представляя собой последовательность UAUAA;

• точка геномного старта РНК - локализована в позиции 1818,1819.

Экспрессия генов ВГВ регулируется четырьмя промоторами и двумя энхансерами. Коровый промотор расположен вверх от С-гена. Он регулирует транскрипцию двух мРНК: 1) прегеномной РНК, которая служит матрицей в процессе репликации генома ВГВ, кроме того, с нее синтезируются белки С и Р; 2) ргеС РНК, с которой транслируется HBeAg. Этот промотор является гепатоспецифичным, и его активность зависит от присутствия печеночных активаторов транскрипции, таких как HNF3, HNF4 и С/ЕВР [34, 114, 180]. В состав корового промотора входят минимальный или основной коровый промотор (ВСР), его активность является достаточной для инициации транскрипции, и регуляторная последовательность CURS. Важным активирующим элементом в CURS является а-бокс, который связывается с гепатоспецифичными транскрипционными факторами [114].

PreS J промотор также является высоко тканеспецифич-ным, он содержит сайты связывания HNF1 и HNF3 [34]. Этот промотор единственный среди промоторов ВГВ содержит характерный ТАТА-мотив.

PreS2/S промотор расположен внутри preSl области и содержит сайты посадки для ряда убиквитиновых транскрипционных факторов, таких как NF1, Spl и NF-Y.

Энхансер ENI занимает область между 970 и 1240 нукле-отидами и частично перекрывается с промотором гена X. ЕМ регулирует транскрипцию прегеномной РНК, гена S и гена X [67, 163, 164, 190]. EM состоит из трех доменов: 1) в 5'-конце расположен модуляторный элемент, содержащий сайты связывания как убиквитиновых, так и гепатоспецифичных транскрипционных факторов;

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

2) в центральной области расположен коровый домен, он связывает, по крайней мере, четыре ядерных белка: № 1, RFX1, HNF3 и НМЗ; 3) 3'-концевой домен, перекрывающийся с промотором гена X [66, 71, 149]. EMI занимает участок, расположенный выше по течению от корового промотора и перекрывается с ним в дистальной области.

Возле 5'-конца каждой из двух цепей ДНК расположены короткие повторы длиной 11 а.о., DR1 и DR2, которые действуют как сайты инициации синтеза полноразмерной минус-цепи и короткой плюс-цепи, соответственно.

Только минус-ДНК-цепь ВГВ является кодирующей, поэтому все гены вируса транскрибируются в одном направлении. Терминация транскрипции происходит в одном и том же поли(А)-сайте для всех РНК ВГВ.

Генотипическая классификация вируса гепатита В

Современная классификация включает 10 генотипов вируса гепатита В от A до J, которые в свою очередь разделяются на субгенотипы, обозначаемые арабскими цифрами. Распределение генотипов варьирует в зависимости от регионов мира, что отражает их различное географическое происхождение, а также пути распространения в связи с миграцией [33, 34, 42, 46, 47, 55-57, 66-68, 81-83, 91, 98, 99, 109, 114, 115, 129, 130, 140-142, 146, 151, 155, 161, 163, 166, 177, 183, 185-187]. На рисунке 3 представлена географическая распространенность генотипов ВГВ:

- генотип А широко распространен повсеместно, доминирует в северо-восточной Европе, Северной Америке, Центральной Африке, Индии и США;

- генотип В найден в Индонезии, Вьетнаме и Китае;

- генотип С превалирует в восточной Азии, Корее, Китае, Японии, Вьетнаме, Тайване, Полинезии, Австралии и США;

- генотип D является пандемичным, но доминирует в Средиземноморском регионе, Средней Азии, Индии, Белоруссии, России;

- генотип Е характерен для Западной Африки;

- генотип F распространен среди аборигенов Америки и в Полинезии;

- генотип G - в США и Франции [184];

- генотип Н - в Центральной и Южной Америке [184, 195];

- генотип I - во Вьетнаме, Лаосе;

- генотип J - в Японии.

Несмотря на существование корреляции между генотипами и серотипами (субтипами HBsAg) ВГВ, некоторые серо-типы могут относиться более чем к одному генотипу или, наоборот, один субгенотип может кодировать несколько субтипов HBsAg, как это показано, например, для субгенотипа D2, кодирующего субтипы HBsAg ayw3 и ayw4.

В Российской Федерации распространены генотипы A, C и D (рис. 4). Генотип D доминирует в большинстве субъек-

тов Российской Федерации. В Европейской части России частота выявления генотипа D достигает 85-90%, А - до 10,7% и С - до 3,2%. Доминирующий генотип D представлен тремя субгенотипами с неравномерным распространением на территории РФ - D1, D2 и D3. Генотипы А и С представлены в РФ каждый единственным субгенотипом -А2 и С1 соответственно. На отдельных территориях значительную долю в структуре составляют генотипы А (Республика Саха (Якутия) - 49,5%, Кабардино-Балкарская Республика - 39%) и С (Чукотский автономный округ - 24,3%) [34, 42, 43, 47, 55-57, 66-68, 81, 82, 98, 114].

На Украине, в Республике Армения и Киргизии развитие эпидемического процесса обусловлено циркуляцией ВГВ двух генотипов: D (от 81 до 93% случаев) и А (от 7 до 19%), а в Таджикистане - только вируса генотипа D [71].

Большинство генотипов являются серотипически гетерогенными: генотип С содержит серотипы adr, ауг, adw2 и ayw3; А и В генотипы - каждый содержит серотипы adw2 и aywl; генотип D содержит серотипы ayw2, ayw3 и ayw4; генотип F включает adw4 и ayw4. Генотипы Е и G представлены серотипами ayw4 и adw2, соответственно.

Разные генотипы вируса отличаются резистентностью к противовирусным препаратам, подверженностью мутациям, риском хронизации и темпами прогрессирования поражения печени.

Генотипы А и С имеют меньшую частоту встречаемости. Мониторинг циркуляции генотипов вируса гепатита В на территории России позволит выявлять завозные случаи заболевания. Заболевания, вызванные различными генотипами ВГВ, могут значительно отличаться по клиническому течению и исходам.

Гепатит В, вызванный генотипом А, чаще принимает хроническое течение и имеет больший риск трансформации в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному по сравнению с генотипом D.

Доказано, что генотип С связан с более тяжелым течением болезни и, вероятно, ведет к развитию гепатокарцино-мы через стадию цирроза в более старшем возрасте, в то время как генотип В связан с развитием гепатокарциномы в раннем возрасте.

Генотип вируса может влиять на эффективность лечения хронического вирусного гепатита В препаратами интерферона. Было доказано, что пациенты, инфицированные генотипом А вируса гепатита В, значительно лучше отвечают на лечение препаратами интерферона по сравнению с пациентами, инфицированными другими генотипами [114, 138, 151, 153, 154, 163, 164, 167, 170-173].

До сих пор ко-инфекции рассматривалась как относительно редкое событие [10, 114, 160, 161, 188]. Так, Као с соавторами исследовал связь между обострением хрони-

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ческого гепатита В и суперинфекцией ВГВ. Суперинфекция была обнаружена у 0,8% больных с хроническим гепатитом В и у 1,9% больных с обострением. Таким образом, хотя суперинфекция действительно встречается среди хронических больных ВГВ и может приводить к обострению болезни, частота таких событий, по-видимому, довольно низка даже в высоко эндемичных по ГВ регионах [160]. Значительно более высокая частота смешанной инфекции различными генотипами наблюдалась в Индии, где инфицированность пациентов с хроническим гепатитом В двумя генотипами А и D одновременно составляла 6% [71, 114, 180].

Интересную особенность протекания ВГВ инфекции, вызванной генотипом G, обнаружили Ка1:о и соавторы. Несмотря на то, что ВГВ^ содержит два стоп-кодона в рге-С области и не может синтезировать НВеАд, в сыворотке всех обследованных пациентов содержался этот антиген. Оказалось, что все пациенты были ко-инфицированы ВГВ/А, который, по-видимому, и был ответственен за экспрессию НВеАд [34, 66, 114, 142, 143, 162, 180, 183]. Следует отметить, что НВе-сероконверсия сопровождалась преимущественной репликацией ВГВ^ и вытеснением ВГВ/А, а также рекомбинацией между геномами ВГВ^ и ВГВ/А [177, 183, 186, 187, 194]. Возможно, что ко-инфекции встречаются значительно чаще, чем принято считать, однако, их редко удается обнаружить, поскольку высокая репликативная активность вируса одного генотипа может подавлять репликацию другого. В этом случае смешанная инфекция обнаруживается только после исчезновения первого генотипического варианта. Такой сдвиг генотипов, как от А к D, так и от D к А, был действительно найден при НВе-сероконверсии у детей в Европе [42, 46, 47, 55, 57, 67, 68, 91, 110, 114, 141, 146, 151, 155, 156, 163, 168, 170, 174, 175].

Мутационная изменчивость вируса гепатита В

ВГВ обладает мутационной изменчивостью. Кроме «дикого» существуют мутантные варианты ВГВ. Мутанты играют важнейшую роль в существовании ВГВ, поддерживая инфекцию и катализируя переход к хронической форме заболевания. Огромный интерес представляют изменения в последовательности генома ВГВ, особенно в S-гене, ввиду их влияния на иммуногенность HBsAg [180, 181]. В ходе острой инфекции специфические антитела, индуцированные HBsAg, быстро образуют комплексы с вирусными частицами, выводят их из циркуляции и предотвращают прикрепление и проникновение вируса в клетки-мишени. Как было показано, варианты ВГВ, возникшие в результате мутаций в рге^^ регионе, способны избежать атаки антител. Кроме того, точечные мутации, удаленные от известных антигенных детерминант, могут вызывать конформационные изменения специфических

эпитопов, что делает невозможным распознавание их антителами. «Иммунологическое бегство» не ограничивается бегством от антител [158, 177]. ВГВ, вызывающий хроническую инфекцию, должен уклоняться от Т-клеточного ответа. Быстро эволюционирующий вирус «прощупывает» пределы нормальных адаптационных свойств иммунной системы хозяина, предоставляя мутантам возможность неограниченного размножения. Данный феномен может существенно сказываться на эффективности антивирусных вакцин, особенно если они содержат один иммуно-доминантный эпитоп, и должен учитываться при создании новых вакцинных препаратов.

Мутации в S-гене изменяют антигенную структуру а-детерминанты, являющейся основным эпитопом для вируснейтрализующих антител [177, 192]. Данная мутация позволяет вирусу уходить от иммунного ответа, в том числе индуцированного вакциной, и может быть причиной неэффективной вакцинации (от 2 до 40% - вакцинное ускользание).

С точки зрения вакцинопрофилактики ГВ наиболее важным вопросом является генетическая изменчивость ВГВ в участке а-детерминанты. Протективный иммунитет, образующийся в результате вакцинации, обусловлен выработкой нейтрализующих HBsAg антител (анти-HBs), специфичных к а-детерминанте. Выработка нейтрализующих антител к а-детерминанте обеспечивает перекрестную защиту от ВГВ всех генотипов. Прекращение ВГВ-инфекции почти всегда связано с исчезновением в сыворотке крови HBsAg и появлением анти-HBs. Однако в некоторых спорадических случаях заболевания ГВ, развившихся, несмотря на проведенную вакцинацию, у пациентов, одновременно выявляются HBsAg и анти-HBs. Анализ вирусных изолятов, выделенных от таких пациентов, показал наличие мутаций в а-детерминанте HBsAg. Мутантный HBsAg, выделенный от пациентов, при исследованиях in vitro не распознавался моноклональными или поликлональными антителами, специфичными для а-детерминанты «дикого» типа. Поэтому мутации в а-детерминанте HBsAg в аминокислотных позициях 124-148 рассматривают как связанные с иммунологическим «бегством» вируса [34, 95, 105, 114].

Мутанты ВГВ, имеющие протяженные делеции в pre-Sl регионе, были обнаружены у больных ХГВ. У данных больных HBsAg практически не синтезировался в результате потери сайтов связывания фактора транскрипции. Мутанты сосуществовали с диким типом вируса. Делеции не повлияли на функцию гена полимеразы, таким образом, мутантный вирус сохранял способность к репликации In vitro, однако, секреция инкапсидированного мутантно-го генома блокировалась и была восстановлена путем ко-трансфекции плазмид, экспрессирующих только

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

пре-Sl, npe-S2 и S белки. Было высказано предположение, что in vivo также произошла транс-комплементация [46, 95, 105, 114, 130, 164, 177-180, 192]. Позднее новый HBsAg мутант был описан у пациентов с хроническим активным гепатитом В при наличии анти-HBs. У большей части вирусов в популяции была обнаружена делеция 31 нуклеотида, приводящая к сдвигу ОРС и появлению стоп-кодона после 21 аминокислоты HBsAg. В результате поверхностный протеин лишался основных нейтрализа-ционных эпитопов, что позволяло вирусу размножаться в присутствии анти-HBs. Полимеразная ОРС была серьезно повреждена делецией, и для того, чтобы обеспечить непрерывное образование вирусных частиц, требовалась трансактивация меньшинством интактных геномов [114, 138, 145, 176-178, 180]. Очевидно, что подобные механизмы способствуют продлению существования таких мутантов. Новые вакцин-ассоциированные HBsAg мутанты с missense мутациями в регионах вне а-детерминанты были обнаружены у иммунизированных детей, рожденных HBV-вирусоносительницами [32, 60, 61, 132, 192]. Мутации состояли в замене аминокислот в позициях 116, 118, 120, 159, 183 и 184. Для некоторых из них было показано снижение связывания со специфическими моноклональны-ми антителами. Что это значит в смысле приспособительной стратегии вируса, еще предстоит выяснить.

Мутации в зоне pre-S1 обладают меньшей способностью к синтезу HBsAg, которая проявляется в низкой концентрации HBsAg у инфицированных ими лиц, не выявляемой обычными диагностическими тестами (диагностическое ускользание).

Мутация рге-Соге/Соге-гена приводит к прекращению синтеза HBeAg (сыворотка пациентов не содержит HBeAg, а гепатоциты, пораженные мутантным вирусом, не экс-прессируют HBeAg на своей поверхности), а также к развитию латентной инфекции, вызванной ВГВ, при которой в отсутствии сывороточных маркеров (кроме анти-HBcore) вируса выявляется репликация ВГВ (ДНК в крови или ткани печени методом ПЦР).

Одной из первых клинически выявленных и функционально охарактеризованных мутаций генома ВГВ стала мутация, приводящая к появлению стоп-кодона в pre-Core области, в результате чего прекращается продукция HBeAg. Не у всех пациентов с ХГВ в крови отсутствует ДНК ВГВ, несмотря на произошедшую сероконверсию HBeAg на а/НВе. Исследования показали, что данные пациенты инфицированы ВГВ с мутациями в pre-Core/Core области генома [114, 130, 136]. Данная мутация приводила к возникновению стоп-кодона в конце pre-Core гена, и, таким образом, pre-Core/Core фьюжн-белок - предшественник HBeAg не синтезировался. У таких пациентов вирусная репликация не прекращалась. Потеря HBeAg не оказывает

влияния на биологию вируса, однако может иметь большое значение для взаимодействия вируса и иммунной системы хозяина. Было высказано предположение, что секретируемый НВеАд обладает иммунорегуляторной функцией внутриутробно, приводя к Т-клеточной толерантности, что может предопределять развитие перси-стентной инфекции у новорожденных от матерей, инфицированных ВГВ [18, 41, 56, 80, 84, 85, 88]. В дальнейшем была продемонстрирована иммуномодуляторная роль НВеАд в презентации антигена и распознавании Т-клетками CD4+ [63, 64, 72]. Селекция НВеАд-мутантов в хозяине может происходить отчасти за счет иммуномоду-ляторных свойств НВеАд. Влияет ли и каким образом данная мутация на клиническое течение инфекции ВГВ -до сих пор остается невыясненным [9, 10, 51, 124, 180, 205].

Мутации гена Р (полимеразы) связаны с формированием резистентности к терапии аналогами нуклеозидов и персистенцией вируса. Ламивудин-резистентные вирусы остаются патогенными. Из-за перекрывания открытых рамок считывания в геноме вируса, кодирующих HBsAg и вирусную полимеразу, мутации в а-детерминанте могут приводить к мутациям в полимеразе, что, в свою очередь, может влиять на репликативный потенциал вируса или приводить к развитию лекарственной устойчивости вируса. И наоборот, мутации в гене полимеразы, возникающие в вирусном геноме во время антивирусной терапии и приводящие к развитию лекарственной устойчивости, могут вызывать мутации в HBsAg. Так, и с соавторами было показано, что мутации в полимеразе ВГВ rtV173L+rtL180M+rtM204V приводят к появлению замен в HBsAg sE164D+sI195M, что сопровождается ослаблением связывания HBsAg нейтрализующими антителами [169]. Хотя снижение связывания было неполным, как это наблюдается для классической мутации вакцинного избегания sG145R, оно было значительным по сравнению с ВГВ дикого типа. Эти факты свидетельствуют о возможности возникновения и отбора под действием антивирусной терапии вариантов ВГВ, избегающих нейтрализующего действия поствакцинальных анти-HBs, то есть представляющих угрозу для ранее вакцинированных против ГВ лиц [34, 132 133, 136, 143, 145, 169, 171, 176].

В настоящее время выявлено значительное количество мутаций в Р-гене ВГВ, связанных с формированием резистентности к терапии аналогами нуклеоз(т)идов [60, 61, 83, 95, 114, 130, 143]. Наиболее распространены мутации в Р-гене, связанные с проявлением лекарственной устойчивости к ламивудину. Причиной такой резистентности являются мутации, локализующиеся в высококонсервативном YMDD локусе обратной транскриптазы (в кодонах 203-206, тирозин-метионин-аспартат-аспартат) - части каталитического С-сайта домена ДНК-полимеразы.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Выявлено, что мутациями, влияющими на первичную резистентность к ламивудину, являются М204У, М204Б, М2041 (С-сайт), L80М (В-сайт) [32, 34, 60, 61, 143, 169]. М2041-мутация в ряде случаев выявляется как изолированная, в то время как мутации М204У и М204Б встречаются исключительно в тандеме с иными изменениями в В и А сайтах ДНК-полимеразы ВГВ [34, 68, 154, 164]. Наиболее часто встречающиеся мутации в Р-гене ВГВ - это + Ш80М + М204У, М2041, И80М + М2041, L180M + М204У. Среди больных ХГВ, проходящих терапию ламивудином, распространена сочетан-ная мутация М204УД180М (41,3%) [32, 34, 60, 61, 71, 81, 83].

Принято считать, что М204У/1-мутация становится причиной частичной резистентности, а изолированная 1_180М-мутация не оказывает влияния на степень эффективности лечения ламивудином. Результаты большего числа исследований показывают синергическое взаимодействие мутаций М204У и 1_180М, которое оказывает значительное влияние на вероятность развития резистентности [34, 68, 114, 178].

Компенсаторные мутации 1_80У/1 и У1731_ выявляются в сайтах А и В домена обратной транскриптазы ДНК-полимеразы, наиболее частые их сочетания обнаружены с мутациями M204S или М204У [68, 114, 192, 194]. Первые случаи таких мутаций зафиксированы при лечении лами-вудином пациентов с рецидивом ВГВ-инфекции, перенесших трансплантацию печени [71, 68, 114]. При продолжительном приеме ламивудина у 27-62,5% реципиентов донорской печени выявляются ламивудин-резистентные варианты ВГВ. Вероятность стремительного проявления фенотипической резистентности связана с повышенным уровнем ДНК ВГВ до начала лечения (> 50 х 106 копий/ мл) [32, 34, 68, 114, 183].

Показано, что при образовании мутантных вариантов лекарственная резистентность к ламивудину в ряде случаев проявляется не ранее чем через 4-6 месяцев. Частота мутаций фиксируется в пределах от 19-27% через год до 44% и 70% - после 2 и 5 лет лечения ламивудином [114, 162, 163, 171].

М. и с соавт. отметили несколько случаев связи серо-конверсии по НВеАд с малой частотой образования мутаций в Р-гене ВГВ на протяжении приема ламивудина. На основании этих исследований выдвинута гипотеза о возможности ассоциирования различных генотипов ВГВ с разными вероятностями проявления ламивудиновой резистентности [169].

Отмечено, что у пациентов, инфицированных генотипом А ВГВ, частота выявления мутаций 1_180М и М204У встречается чаще, а при генотипе D ВГВ больше вероятность замены М2041.

Первичная резистентность к адефовиру ассоциирована с мутациями, локализованными в В (А181Т) и D (N236^

I233V) сайтах домена ДНК-полимеразы [68, 114, 168]. В сравнении с ламивудином лекарственная резистентность к адефовиру наблюдается реже, так, по итогам его продолжительного применения, лекарственная резистентность возникает у 3%, 9%, 18%, 28% больных через 2, 3, 4 и 5 лет соответственно. В то время как у пациентов, инфицированных ламивудин-резистентными вариантами ВГВ, устойчивость к адефовиру отмечается раньше (18-25% после 1-2-го года лечения) [195].

Многие исследователи отмечают, что устойчивость к энтекавиру наблюдается у пациентов, подверженных лекарственной резистентности к ламивудину. Связанные с появлением резистентности к энтекавиру мутации локализуются в В-сайте (T184S/A/I/L), С-сайте (S202G/C) и Е-сайте (M250I/V) домена ДНК-полимеразы [114, 145, 168, 169].

Высоким барьером к развитию устойчивости ВГВ обладает энтекавир, в связи с чем резистентность к нему наступает только после последовательных мутаций, две из которых должны быть ассоциированными с терапией ламивудином (L180M и M204V). Отмечается менее 1% случаев развития лекарственной устойчивости ВГВ на 4-м году применения энтекавира в качестве монотерапии. Наиболее часто резистентность к энтекавиру встречается при лечении пациентов с исходной резистентностью к ламивудину, что составляет 6-40% после 1-4 лет приема препарата [34, 169].

Также описана резистентность к тенофовиру, ассоциированная с мутациями, локализованными в В- и С-сайтах домена ДНК-полимеразы ВГВ (А194Т, L180M, M204V). По результатам исследований G. Schmutz выявлено, что чаще всего указанные мутации встречаются у ВГВ/ВИЧ-коинфицированных пациентов, прошедших лечение тенофовиром [189].

Мутации гена Х выявлены у больных с гепатоклеточной карциномой.

ВГВ-мутанты стабильны во времени и могут передаваться как горизонтально, так и вертикально.

Несмотря на успехи, достигнутые в изучении ГВ, генетическая вариабельность вируса, сложность структуры и многофакторность развития эпидемического процесса до сих пор не позволили раскрыть все закономерности течения ГВ-инфекции в полной мере, что свидетельствует о необходимости углубленного изучения мутантных форм вируса и распространении его генетических вариантов среди населения России.

Маркеры инфицирования ВГВ и методы их диагностики

Иммунологические маркеры

Основными серологическими маркерами инфицирования ВГВ являются:

- HBsAg обнаруживается в сыворотке крови на 3-5-й неделе от момента инфицирования, т. е., как правило,

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

выявляется в стадии инкубации и остается в острой стадии. Персистирование НВsАg в течение шести месяцев и более указывает на хронизацию инфекции. Элиминация НВsAg и появление антител к нему является непременным условием выздоровления.

- анти-HBs обнаруживаются в сыворотке крови больных не сразу после исчезновения НВsАg. Период, в который не удается тестировать ни НВsАg, ни анти-НВs, называется фазой «окна» (window period). Период «окна» может продолжаться от 3-4 недель до 1 года. Анти-НВs могут сохраняться пожизненно или в течение последующих нескольких лет после перенесенного ОГВ их концентрация постепенно снижается до недетектируемого уровня. Анти-НВs свидетельствуют о ранее перенесенной инфекции или о наличии поствакцинального иммунитета (защитный уровень - 10 МЕ/мл).

- НВсогеАд выявляется в ткани печени и не определяется в сыворотке крови. Опосредовано его присутствие в организме отражают циркулирующие антитела - анти-НВсоге класса IgM и IgG.

- анти-НВсоге IgG появляются практически одновременно с анти-НВсоге IgM и остаются у всех лиц, переболевших ГВ, пожизненно. У 95% вирусоносителей наряду с HBsAg циркулируют и анти-НВсоге IgG. Выделяют латентную хроническую ГВ-инфекцию, которая характеризуется наличием анти-НВсоге при отсутствии других маркеров.

- анти-НВсоге IgM начинают определяться в конце инкубационного периода и циркулируют в течение длительного времени (6-8 месяцев), свидетельствуя об остром периоде заболевания. Эти антитела циркулируют в крови всех больных ОГВ и могут выявляться в низких концентрациях у 50% больных ХГВ в периоде обострения. Анти-НВсоге IgM - маркер активной репликации вируса. У 4-20% больных ОГВ анти-НВсоге IgM являются единственным маркером инфекции. При ХГВ анти-НВсоге IgM могут быть выявлены у некоторых больных в меньших титрах, чем при острой инфекции, отражая тяжесть гепатита.

- НВеАд характеризует высокую инфекционность крови, являясь показателем активной репликации вируса. Его удается обнаружить в течение 1-й недели желтушного периода одновременно или через неделю после выявления НВsАg у 85-95% больных. Этот антиген определяется только в присутствии НВsАg. Выявление НВеAg при отсутствии НВsAg в сыворотке крови в подавляющем большинстве случаев указывает на ложный результат анализа. Обнаружение НВеАg через два месяца и более после начала заболевания служит признаком вероятного развития хронического гепатита. В большинстве случаев ОГВ происходит сероконверсия от НВеАg к анти-НВе. Больные, инфицированные мутантным вирусом, могут оставаться

серонегативными по НВеАд, несмотря на сохраняющуюся инфекционность и наличие анти-НВе.

- анти-НВе появляются в крови после элиминации НВеАд и завершения репликации вируса. Эти антитела имеют более 90% больных к концу 9-й недели острого периода заболевания. В процессе длительной реконва-лесценции анти-НВе могут исчезать. У отдельных лиц, зараженных мутантным штаммом ВГВ, лишенным НВеАд, образование анти-НВе не отмечается.

Характер появления и исчезновения маркеров инфицирования при ХГВ зависит от наличия у больного «дикого» или «мутантного» ВГВ.

При инфицировании «диким» штаммом вируса сохраняется синтез HBsAg, выявляются маркеры репликации: НВеАд и ДНК ВГВ. Анти-НВсоге циркулируют параллельно с HBsAg. В интегративной фазе ХГВ прекращается синтез НВеАд и через фазу «окна» по НВеАд/анти-НВе регистрируют анти-НВе.

При заражении мутантным по рге-соге зоне генома ВГВ прекращается синтез НВеАд при наличии маркеров активной репликации вируса: ДНК ВГВ и анти-НВсоге 1дМ. На протяжении всего течения хронического гепатита, при наличии анти-НВе, происходит чередование подъемов и спадов активности сывороточных трансаминаз. Установлено, что частота формирования цирроза печени у больных ХГВ с серологическим профилем (анти-НВе+/ ДНК ВГВ+) выше, чем у больных, инфицированных «диким» типом (НВеАд+/ДНК ВГВ+).

Серологические маркеры ВГВ (НВsАg, анти-НВs, анти-НВсоге 1дМ, анти-НВсоге, НВеАд и анти-НВе) определяю в сыворотке крови методом твердофазного ИФА. Современные диагностические тест-системы способны выявлять НВsАg в концентрации до 0,01 нг/мл. Для разграничения ложноположительных от истинно положительных результатов скрининга применяется подтверждающий тест нейтрализации НВsAg специфической сывороткой. ИФА-тест-системы для количественного анализа позволяют определить концентрацию анти-НВs в зависимости от оптической плотности исследуемого образца по калибровочному графику. По данным ВОЗ протективный уровень анти-НВs составляет 10 мМЕ/мл.

Временные параметры появления и исчезновения маркеров инфицирования ВГВ при остром и хроническом течении инфекции представлены на рисунках 5, 6. Молекулярно-генетические маркеры ВГВ Важнейшим маркером ГВ является вирусная ДНК, которая начинает обнаруживаться в крови больного ГВ в среднем на 20 дней раньше, чем HBsAg. ДНК ВГВ является маркером наличия вируса и его активной репликации, что особенно важно для диагностики «скрытой ГВ-инфекции», сопровождающейся отсутствием или крайне низким

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

уровнем HBsAg в сыворотке крови. Количество ДНК ВГВ является маркером, отражающим активность ХГВ, и позволяет проводить мониторинг противовирусной терапии, оценивать ее эффективность и вероятность прогрес-сирования цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

Основным методом детекции вируса гепатита В в сыворотке крови является метод ПЦР (PCR), который основан на достраивании комплементарной матрицы in vitro с помощью термостабильного фермента ДНК-зависимой ДНК-полимеразы (Taq-полимеразы). За несколько циклов амплификации осуществляется накопление одноразмерных фрагментов ДНК, комплементарных выбранным участкам генома вируса. Для качественного и количественного определения ДНК используют универсальные праймеры к участкам pre-Core/Core и S-зонам генома, которые в наименьшей степени подвергнуты мутационным изменениям. Для выявления продуктов ПЦР применяются методы гель-электрофореза, гибридизационно-флуоресцентной детекции по конечной точке в «режиме реального времени». Чувствительность коммерческих тест-систем, основанных на ПЦР «Real-time», составляет 50 копий ДНК ВГВ/мл (10 МЕ/мл) для качественного определения ДНК и 23 копии/мл (5 МЕ/мл) для количественного анализа.

В зависимости от целей и степени оснащенности лабораторий используются и другие методы выявления ДНК ВГВ (ДНК-гибридизация, гибридизация с использованием разветвленных зондов (Branched DNA assay - bDNA), метод ДНК-гибридного захвата (hybrid capture), лигазная цепная реакция (Ligase chain reaction- LCR), метод выще-пления 5'-концевой метки (TaqMan assay), применение двух зондов с резонансным переносом энергии (LightCycler assay) и зондов с комплементарными концевыми последовательностями (Molecular beacons). Чувствительность указанных методов разная, варьирует от 6х105 до 100 копий/мл.

Важным направлением исследований является изучение генотипического разнообразия циркулирующих вариантов вируса во времени и пространстве, а также его связи с проявлениями эпидемического процесса. Разные генотипы вируса отличаются чувствительностью к противовирусной терапии, подверженностью мутациям, риском хронизации и темпами прогрессирования поражения печени. Определение генотипов ВГВ проводится путем проведения ПЦР с тип-специфическими (генотип-специфическими) праймерами или секвенирования отдельных участков генома ВГВ. Для установления принадлежности изолята ВГВ к определенному генотипу предпочтение отдается pre-S и S-регионам генома, содержащим как высококонсервативные, так и вариабельные участки. Анализ, сравнение полученных нуклеотидных последова-

тельностей с референсными (находящимися в GenBank) и построение филограмм проводятся с использованием пакета специализированных программ.

Выявление мутаций устойчивости в ревертазном домене Р-гена ДНК ВГВ к противовирусным препаратам из группы аналогов нуклеозидов/нуклеотидов проводят методом ПЦР с последующим секвенированием продуктов амплификации. Выявленные мутации лекарственной устойчивости ВГВ обозначаются по номеру позиции аминокислоты в ревертазном домене вирусной полимеразы, с указанием слева немутантного варианта (аминокислоты «дикого» типа), справа - мутантного варианта. Исследование на наличие мутаций лекарственной устойчивости в геноме ВГВ проводят для выбора оптимальной тактики лечения и своевременной коррекции схемы лечения в следующих случаях:

- предыдущее лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов было неэффективным;

- во время проведения терапии выявлено наличие первичной резистентности (снижение концентрации ДНК ВГВ менее чем на 1 1д от начального уровня на 12-й неделе терапии);

- наблюдается вирусологический рецидив.

Молекулярно-генетические методы исследования

в эпидемиологическом надзоре и контроле за гепатитом В

Методы генодиагностики существенно расширяют возможности лабораторной диагностики ГВ, позволяя непосредственно выявить возбудитель, установить тканевую и внутриклеточную локализацию ВГВ, выявить и охарактеризовать мутантные формы вируса, оценить уровень виремии в течение заболевания, в том числе - на фоне противовирусной терапии.

Методы молекулярно-генетической диагностики служат дополнительным инструментом для изучения эпидемического процесса вирусных гепатитов, в том числе ГВ, в комплексе с применением метода ИФА. Сочетанное использование обоих методов позволяет изучать иммунную структуру населения к ГВ в связи с распространенностью инфекции, в том числе латентного компонента, в пространстве и времени, проводить раннюю диагностику ОГВ - до начала циркуляции НВsАg, а также выявлять скрытые формы НВsАg-негативной инфекции, вызванной мутантными формами вируса [28, 29, 65, 66, 71, 75, 76, 102, 103, 108, 124]. По мнению К. К. Кюрегяна, несмотря на применение для определения HBsAg высокочувствительных ИФА-тестов, позволяющих выявлять основные мутации, связанные с «иммунным бегством», необходимо проведение скрининга донорской крови не только на HBsAg, но и на ДНК ВГВ для максимального снижения риска посттрансфузионного гепатита В [40, 43, 44, 66, 71].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Молекулярно-генетический мониторинг циркулирующих генетических вариантов позволяет проследить динамику изменений генетических характеристик вирусной популяции в пространстве и времени.

Использование молекулярно-генетических методов исследования и филогенетического анализа для изучения биологического фактора эпидемического процесса в системе эпидемиологического надзора за ГВ позволяет повысить качество эпидемиологической диагностики при обследовании эпидемических очагов за счет более точного установления связи случаев заболевания, идентификации источника возбудителя инфекции, определения путей и факторов передачи [41, 76, 114]. Для доказательства или опровержения гипотезы об эпидемиологической связи случаев ГВ целесообразно:

а) определять генотип изолятов ВГВ, выделенных от больных исследуемой группы и больных контрольной группы (больных ГВ, предположительно эпидемиологически не связанных с больными исследуемой группы);

б) в случае совпадения генотипов ВГВ в образцах исследуемой группы проводить секвенирование двух последовательностей генома (генов С и Р) изолятов вируса;

в) проводить филогенетический анализ секвенирован-ных последовательностей с целью определения их эволюционных взаимоотношений.

Определение ДНК ВГВ, уровня вирусной нагрузки, а также скрининг лекарственной устойчивости ВГВ до начала противовирусной терапии, который необходим для выбора адекватного препарата, служат неотъемлемыми критериями принятия решения о лечении с последующим мониторингом эффективности терапии. Противовирусную терапию назначают при количественном содержании ДНК вируса в плазме крови больного более 104 копий/мл. Снижение количества ДНК ВГВ более чем на 2 1д в процессе проведения противовирусной терапии - единственный независимый фактор успешного лечения как для НВеАд-позитивных, так и для НВеАд-негативных пациентов [66, 102, 103, 108, 132, 133, 143, 167, 172-174].

Прогнозирование течения ХГВ и вероятности развития неблагоприятных исходов заболевания (цирроза печени, ГЦК) проводится на основе определения вирусной нагрузки и определения генотипа вируса. Уровень вирусной нагрузки у больного - основной фактор, определяющий активность патологического процесса и исход ХГВ. Чем больше содержание ДНК ВГВ в плазме крови, тем выше риск возникновения цирроза печени и гепатоцеллюляр-ной карциномы [18, 30, 49-51, 101, 125, 146-148, 150, 151, 200]. Первичный рак печени возникает у пациентов с высокой вирусной нагрузкой (105 копий/мл и выше) в 10 раз чаще, а у больных с низким содержанием ДНК в 4 раза чаще, чем у лиц не инфицированных ГВ. У больных

ХГВ, инфицированных вирусом генотипа D, чаще, чем при генотипе А, выявляется клинически значимый фиброз печени. Так, по данным В. П. Чуланова, при ХГВ, вызванном вирусом генотипа А, доля больных с вирусной нагрузкой более 2000 МЕ/мл значительно выше, чем при ХГВ, вызванном вирусом генотипа D [114]. Данные различия наиболее выражены в группе больных с НВеАд-негативной формой ХГВ. Среди НВеАд-негативных больных с генотипом А и постоянно нормальной активностью АЛТ доля имеющих вирусную нагрузку в диапазоне 2000-20000 МЕ/мл значительно больше, чем среди больных с генотипом D ВГВ (55,6% и 27,8% соответственно).

Применение молекулярно-биологического подхода позволяет проводить мониторинг активности вирусной репликации у носителей НВsАg по уровню вирусной нагрузки; определить риск перинатального заражения (высокий риск при количестве ДНК более 107 копий/мл, низкий - менее 107 копий/мл), оценить эффективность иммунопрофилактики детей, рожденных от ГВ-позитивных матерей. Количественное содержание ДНК более 105 копий/мл в плазме крови является основным фактором неэффективности иммунопрофилактики у новорожденных. 30% детей, рожденных от матерей с высокой вирусной нагрузкой, оказываются резистентными к проводимой иммунопрофилактике [11, 114, 120, 122, 182].

Важность использования информации о генетических характеристиках возбудителя в эпидемиологическом надзоре неоднократно подтверждалась в исследованиях [67, 80, 81, 83, 101, 110, 138, 153, 166]. Отсутствие данных сведений не позволяет проводить полноценную эпидемиологическую диагностику ГВ, затрудняет разработку эпидемиологического прогноза и рекомендаций по оптимизации системы профилактических и противоэпидемических мероприятий. В перспективе для оптимизации эпидемиологического надзора за ГВ-инфекцией необходимы:

- молекулярно-генетический мониторинг с целью слежения за циркулирующими генетическими вариантами ВГВ;

- выявление мутаций ВГВ;

- определение лекарственной устойчивости ВГВ и прогнозирование степени риска хронизации ВГВ-инфекции, а также развития неблагоприятных исходов (циррозы печени и гепатоцеллюлярная карцинома) от этой инфекции;

- изучение генетической детерминированности иммунного ответа на ВГВ и иммунологических механизмов, влияющих на его полноценность в условиях проведения массовой иммунизации против гепатита В.

Для повышения качества эпидемиологической диагностики в рамках диагностической подсистемы ЭН важно использовать данные молекулярно-генетического мони-

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

торинга при работе в очагах вирусных гепатитов для установления источника возбудителя инфекции, путей и факторов передачи, а также временных и пространственных границ очагов.

Реализация перспективных направлений исследования в значительной мере позволит обеспечить решение проблемы достижения эпидемиологического благополучия по гепатиту В среди населения Российской Федерации.

Специфическая профилактика гепатита В

По современным представлениям, наиболее эффективной и экономически оправданной стратегией борьбы с гепатитом В и его последствиями является вакцинация [13-16, 19, 89, 117]. В настоящее время вакцинация против гепатита В является основой большинства программ борьбы с этой инфекцией во многих странах мира. Обобщив опыт применения вакцин против ГВ, ВОЗ рекомендовала в качестве наиболее эффективной меры профилактики ГВ-инфекции введение иммунизации в национальные календари профилактических прививок независимо от уровня заболеваемости [201, 202]. В странах, где были реализованы расширенные программы вакцинопрофи-лактики против ГВ, достигнуты значительные успехи в снижении уровней заболеваемости ОГВ, носительства ВГВ в популяции, а также частоте формирования хронических форм и летальных исходов от НВУ-инфекции [11, 92, 100, 117, 120, 128, 137, 152, 157, 162, 196, 197, 204, 205].

Опыт применения вакцин против гепатита В, накопленный к настоящему времени в нашей стране и за рубежом, свидетельствует о том, что ГВ можно обоснованно отнести к инфекциям, управляемым средствами специфической профилактики [117, 139, 197, 202]. Известно, что эффективность воздействия вакцинации на эпидемический процесс ГВ зависит не только от охвата прививками, но и правильно выбранной стратегии вакцинации.

Наличие большого числа зарегистрированных вакцинных препаратов как отечественного, так и зарубежного производства для иммунизации против ГВ позволило реализовывать широкомасштабные программы вакцинации, осуществлять контроль за заболеваемостью данной инфекцией. Вакцина против ГВ имеется в виде моновакцины или в комбинации с другими вакцинами, включая АКДС, вакцину против гемофильной инфекции, против гепатита А и инактивированную вакцину против полиомиелита. Иммунные ответы и безопасность этих комбинаций сравнимы с таковыми в случае введения этих вакцин отдельно [39, 52, 53, 63, 73, 89, 112, 159].

Конец 70-х гг. прошлого века является началом разработки вакцин против гепатита В, когда была получена первая плазменная вакцина, содержавшая инактивиро-ванные вирусные частицы - вакцина первого поколения. Данная вакцина содержала один из важных компонентов

вируса ГВ - поверхностный антиген (HBsAg), полученный из плазмы больных хроническим гепатитом В, и была разрешена к использованию в 1981 году в некоторых странах мира (США, Франция) [62, 126, 203, 204].

Позже, в 1986 году, появилась первая рекомбинантная вакцина на основе использования культуры дрожжей Епдепх-В. Активной субстанцией рекомбинантной вакцины является HBsAg, получаемый на дрожжевых клетках или клетках животного происхождения, в которые вводится ген HBsAg с помощью плазмид - вакцины второго поколения. Такие вакцины инициируют образование специфических антител к HBsAg (анти - HBs, HBsАb), концентрация которых достаточна для создания иммунитета против ВГВ. В настоящее время имеются доказательства, свидетельствующие, что достижение защитной концентрации антител после иммунизации приводит к формированию долговременной иммунологической памяти и обеспечивает продолжительную защиту от ГВ даже при дальнейшем падении концентрации антител [99, 104, 111, 118, 119, 121, 122].

В настоящее время разработано семь вакцинных препаратов второго поколения, которые являются эффективными и широко используются как в мире, так и в России [112, 123, 190, 191, 193, 203]. На сегодняшний день известно, что рекомбинантные вакцины второго поколения не содержат в своем составе доменов рге^1 и рге^2, которые существенно влияют на их иммуногенность и протек-тивные свойства. Помимо этого, они не запускают каскад иммунологических реакций, приводящих к образованию антител к рге^1 и рге^2 антигенам, которые, в свою очередь, играют важную защитную роль. В дополнение к гуморальному ответу, для появления защитного иммунитета требуется эффективный клеточный ответ со стороны клеток памяти, антигенпрезентирующих клеток и цитоток-сических Т-лимфоцитов. Известно, что домены рге^1 и рге^2 содержат антигенные детерминанты, специфичные к Т-лимфоцитам, что играет важную роль в формировании защитных эффектов вакцины.

Обобщив данные многих исследователей об иммунизации вакцинами второго поколения, выявлено, что около 10% населения не отвечает на введение стандартной схемы вакцины (0, 1, 6 месяцев) выработкой защитного уровня антител к HBsAg. Причем показатель частоты неэффективности проведенной вакцинации увеличивается с возрастом, связан с наличием системных заболеваний, ожирения и ряда других причин, приводящих к иммуносупрессии [138, 159, 204]. Кроме того, отсутствие ответа на стандартную вакцинацию может быть генетически детерминировано. Это обстоятельство явилось толчком для разработки более мощных вакцин, которые могли бы использоваться у лиц, не отвечающих или

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

слабо отвечающих на введение вакцины против гепатита В.

В настоящее время разработаны и испытаны вакцины третьего поколения - рекомбинантные ДНК-вакцины, полученные с использованием культуры клеток млекопитающих (рге-Б2/Б-вакцина, Франция, и рге-Б1/рге-Б2/Б-вакцина, Израиль, Германия) [126, 190, 191]. В результате проведенных исследований было показано, что вакцина Ба-В^ас имеет более сильную иммуногенность не только в группе «условно здорового» населения, но и в отдельных группах пациентов (пациенты с иммуносу-прессией, страдающие почечной недостаточностью, а также лица, не отвечающие на вакцины второго поколения), что отражает ее особое значение при использовании у иммунокомпрометированных лиц, а также при необходимости проведения экстренной профилактики гепатита В.

Таким образом, используемые в настоящее время вакцины второго поколения против ГВ являются высокоэффективными и безопасными, широко применяются во всем мире. Новые вакцины третьего поколения, содержащие поверхностные рге-Б1/рге-Б2/Б белки с повышенной иммуногенностью, предназначенные для пациентов с ослабленным иммунитетом, хроническими заболеваниями, а также для лиц с отсутствием или слабым ответом на стандартные вакцины, могут сыграть решающую роль в профилактике ГВ у иммунокомпроментированных пациентов.

В свою очередь, стратегия вакцинации определяется эпидемиологическими особенностями, характерными для конкретного региона или страны. В странах с высоким уровнем распространенности инфекции наибольшему риску инфицирования подвержены дети младшего возраста в результате заражений перинатальным путем или при бытовых контактах. Поэтому в регионах высокоэндемичных в отношении ГВ стратегия всеобщей вакцинации новорожденных оказалась наиболее эффективной.

В странах со средней эндемичностью наиболее интенсивно распространение инфекции происходит в группах риска: среди инъекционных потребителей наркотиков, а также среди лиц, практикующих незащищенные сексуальные контакты с различными партнерами. Предупреждение распространения ГВ в таких странах наиболее эффективно может быть достигнуто при вакцинации подростков, которые потенциально могут пополнить группы риска или иметь с ними опасные контакты. Однако, стратегия, направленная только на группы высокого риска, оказалась малоэффективной в борьбе с гепатитом В во всех странах, где она использовалась [128, 152, 182, 190, 193, 205].

В странах, осуществляющих массовую вакцинацию, было продемонстрировано снижение заболеваемости

ХГВ, уровня носительства ВГВ среди населения и уменьшение числа случаев ГЦК. В Западной Европе и США произошло снижение заболеваемости (до 1-4 случаев на 100 тыс. населения) ОГВ, уровня носительства HBV в популяции (в 8-10 раз) и частоты развития хронических форм и числа летальных исходов [157, 195].

Первая в мире программа массовой вакцинации против ГВ была запущена на Тайване в июле 1984 года. В результате распространенность ВГВ-инфекции снизилась в десять раз. Вследствие введения программы массовой вакцинации частота встречаемости ГЦК у детей снизилась с 0,54 до 0,20 случая на 100 тыс. населения [162].

Далее было показано, что защита от ГЦК благодаря вакцинации против ГВ продолжается и во взрослом состоянии. Риск развития ГЦК в когортах вакцинированных лиц был ассоциирован с неполным курсом вакцинации против ГВ, рождением от HBsAg-позитивной матери. Показано, что для усиления роли вакцинации против ГВ как меры борьбы с раком печени необходимы дополнительные стратегии для увеличения охвата иммунизацией и предотвращения передачи ВГВ от инфицированной матери новорожденному [139, 204, 205].

В отдельных странах снизились частота летальных исходов и формирование хронических форм болезни, в том числе первичного рака печени. Результатом универсальной вакцинации во многих странах стало снижение показателей смертности детей от фульминантного ГВ и рака печени (с 0,7 до 0,150/0000) [11, 13, 15, 16, 20, 53, 73, 100].

Вакцинация против ГВ в России была включена в Национальный календарь профилактических прививок в 1997 году (приказ Минздрава РФ № 375 от 18.12.1997) и в дальнейшем закреплена в Федеральном законе № 157-ФЗ от 17.09.1998 «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» с последующими изменениями и дополнениями до 2014 г. [86]. В России всеобщая вакцинация новорожденных началась в 2001 году (приказ Министерства здравоохранения РФ № 229 от 27.06.2001). Иммунопрофилактика населения РФ против гепатита В проводилась поэтапно с конца 80-х - начала 90-х годов прошлого столетия, охватывая различные возрастные и социальные группы населения страны. На первом этапе (1990-1996 гг.) проводилась иммунизация лиц групп высокого риска инфицирования (медицинские работники, новорожденные от женщин с ОГВ или ХГВ, дети закрытых учреждений). На следующем этапе, с 1997 года, введена вакцинация против ГВ всех новорожденных. В начале первого десятилетия XXI века в ряде регионов России стартовали программы по вакцинации подростков и работников медицинских учреждений, которые стали всероссийскими с 2005 года.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Принципиально важным этапом в профилактике ГВ и развитии стратегии вакцинации в стране была реализация программы «Здоровье» в рамках приоритетного Национального проекта в сфере здравоохранения, включающей в себя раздел по дополнительной вакцинации против ГВ детского и взрослого населения за счет средств Федерального бюджета, для чего использовались отечественные и импортные вакцины. В 2006 году в стране была введена вакцинация детей и подростков до 18 лет, в 2007 году - населения до 35 лет, а с 2008 года - взрослого населения в возрасте до 55 лет.

В настоящее время в РФ действует приказ № 125 от 21.03.2014 МЗ РФ «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям», согласно которому вакцинации против ГВ подлежат новорожденные в первые 24 часа жизни, дети от 1 года до 18 лет, а также взрослые от 18 до 55 лет, ранее не привитые.

Стратегия борьбы с ГВ в каждом регионе имеет характерные особенности, изучению и выяснению различных аспектов которых в РФ посвящены многочисленные исследования [3-5, 11, 13, 15, 31, 48, 53, 54, 59, 69, 70, 73, 88, 92, 93, 99, 106, 107, 111, 112, 120-122].

Эпидемиологическая характеристика гепатита В в современный период

Гепатит В - инфекционное заболевание с гемоконтакт-ным механизмом передачи, подразумевающим передачу вируса с кровью и другими биологическими жидкостями при обязательном повреждении кожных покровов или слизистых оболочек, реализуется с помощью естественных (вертикальный или перинатальный, половой, контактно-бытовой) и искусственных (артифициальный - различные медицинские и немедицинские манипуляции, связанные с нарушением целостности кожных покровов и слизистых оболочек) путей передачи. В последние годы отмечено снижение доли искусственных путей передачи (в т. ч. инъекционное применение психоактивных препаратов, гемотрансфузии) и рост доли естественных путей, обеспечивающих сохранение ВГВ как биологического вида [1, 17, 21, 23, 35, 45, 101, 187, 188].

Восприимчивость населения к ВГВ высокая. Наиболее интенсивно в эпидемический процесс вовлекаются молодые люди в возрасте 20-39 лет. К группам высокого риска инфицирования ВГВ относят:

• лиц, употребляющих психоактивные препараты, особенно внутривенно;

• медицинских работников, имеющих контакт с кровью и другим клиническим материалом от больных (прежде всего сотрудников отделений хирургии, реанимации, гемодиализа; клинико-диагностических лабораторий);

• лиц, страдающих хроническими и острыми заболеваниям, которым показаны повторные переливания крови и ее продуктов, а также множественные иные парентеральные манипуляции;

• детей, родившихся от матерей с различными формами ГВ-инфекции;

• детей из домов ребенка;

• гомосексуалистов;

• лиц коммерческого секса;

• лиц, имеющих тесный контакт с больными (носителями) острой и хронической формой ГВ-инфекции в условиях семьи и учреждениях закрытого типа [1, 2, 23, 38, 72, 75, 80, 110, 115, 124, 149].

Эпидемический процесс проявляется возникновением как манифестных, так и латентных форм ОГВ и ХГВ. К числу особенностей, влияющих на развитие эпидемического процесса ГВ, следует отнести снижение уровня жизни населения и качества оказания медицинской помощи, усиление миграционных потоков, традиционный уклад жизни людей в различных регионах мира и России, широкое распространение наркомании и других социально обусловленных заболеваний, а также инфекций, передающихся половым путем, среди молодежи. Во многом именно этот контингент является основной «движущей силой», обуславливающей интенсивность эпидемического процесса ГВ. Сочетание различных факторов, присущих той или иной территории, неизбежно приводит к различиям, иногда весьма существенным, в динамике заболеваемости, структуре путей передачи возбудителя, а также в возрастной структуре заболевших ГВ. Как и при других этиологических формах вирусных гепатитов, для ГВ характерна выраженная автономность ЭП.

Все регионы мира можно разделить на три группы на основании частоты выявления основного маркера инфицирования вирусом ВГВ - поверхностного антигена среди «условно» здорового населения. Различают гиперэндемичные регионы - частота выявления HBsAg в них равна или превышает 8% среди «условно» здорового населения, среднеэндемичные - частота выявления HBsAg в них составляет 2-7%, и низкоэндемичные регионы - частота выявления HBsAg в них среди «условно» здорового населения менее 2% [114, 134, 135]. Россия относится к регионам со средней эндемичностью ГВ, в среднем частота выявления HBsAg среди первичных доноров крови составляет 1,6-4,6%, однако на территории страны имеются отдельные регионы, являющиеся гиперэндемичными по ГВ, такие как Республика Тыва, где частота выявления HBsAg среди «условно» здорового населения достигает 9,4% [34, 114].

Не менее важным показателем интенсивности циркуляции ВГВ является регистрируемая заболеваемость ГВ -

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

острым и впервые выявленным хроническим, выражаемая в количестве случаев на 100 000 человек. В 2000 г. в РФ показатель заболеваемости ОГВ достиг 42,5 случая на 100 000 населения, что послужило основанием для чрезвычайно неблагоприятных прогнозов увеличения числа больных хроническими формами инфекции, включая ХГВ, цирроз и ГЦК. Тем не менее, уже в 2001 году было зарегистрировано незначительное снижение заболеваемости ОГВ (35,70/0ооо), а в последующие годы тенденция к снижению заболеваемости ОГВ приобрела выраженный характер. В 2010 г. показатель заболеваемости ОГВ в стране составил всего 2,20/0000, в 2018 г. -0,67 случая на 100 000, что является рекордно низким за все годы наблюдения (рис. 7). Очевидно, что наблюдаемая в настоящее время благоприятная тенденция к снижению заболеваемости ОГВ, приведшая к уменьшению числа регистрируемых случаев ОГВ в 2018 году в 60 раз, по сравнению с годом пиковой заболеваемости (1999 г.), обусловлена влиянием как внешних факторов, так и эпидемиологической закономерностью.

Внешними факторами, приведшими к снижению заболеваемости ОГВ, явились внедрение скрининга донорской крови на HBsAg и начало массовой иммунизации [3-5, 11, 13, 15, 31, 48, 53, 54, 59, 69, 70, 73, 88, 92, 93, 99, 106, 107, 111, 112, 120-122]. Эпидемиологической составляющей, оказавшей влияние на снижение заболеваемости ОГВ в РФ, является насыщение антителами к ВГВ восприимчивой популяции. Проведение специфической профилактики и формирование устойчивого иммунитета населения к ВГВ позволили значительно снизить заболеваемость этой инфекцией в большинстве субъектов РФ, достигнуть уровня заболеваемости, сопоставимого с таковой в развитых зарубежных странах.

На снижение заболеваемости ОГВ в России в последние годы, кроме иммунопрофилактики против этой инфекции, также оказало влияние и совершенствование комплекса мероприятий, направленных на предупреждение парентерального заражения в медицинских учреждениях и учреждениях немедицинского профиля, усиление борьбы с наркоманией, улучшение информирования населения о путях передачи возбудителя ГВ и мерах профилактики заражения этим вирусом [1, 2, 31, 41, 64, 201].

Среди больных ОГВ резко сократилась доля лиц, заражение которых связано с переливанием крови и/или ее препаратов [113, 148]. Случаи выявления «скрытой» ВГВ-инфекции среди первичных доноров крови указывают на важность внедрения чувствительных молекулярных тестов для выявления ДНК ВГВ в службу крови. Распространенность «скрытой» инфекции вируса ГВ, определяемой как присутствие вирусной ДНК при отрицательном результате выявления НВsАg в сыворотке крови, выше в группах

повышенного риска инфицирования ВГВ по сравнению с условно здоровым населением [99, 103, 105].

В последние годы искусственная составляющая гемо-контактного механизма передачи вируса значительно сократилась. В первую очередь, это касается уменьшения удельного веса лиц, заразившихся при инъекционном применении психоактивных препаратов.

Одной из важных особенностей современной эпидемиологии ГВ можно считать высокую активизацию полового пути передачи ВГВ [38, 114]. По результатам эпидемиологического расследования случаев ОГВ, зарегистрированных в России в 2012 г., в структуре установленных путей передачи ВГВ доминировал половой (32,2%) и инъекционное потребление наркотиков (12,8%). Передача в быту составляла 3,7%, проведение косметических процедур -2,6%, вертикальная передача от матери ребенку - 0,8%, выполнение медицинских манипуляций - 0,7%, путь передачи не установлен в 47% случаев [38, 114, 120].

Таким образом, в последние годы отмечены отчетливые изменения в проявлениях эпидемического процесса ГВ (вовлечение в эпидпроцесс лиц старше 30 лет, уменьшение «наркозависимого компонента», рост удельного веса полового пути передачи ВГВ) [23, 38, 66, 114, 120].

На фоне активного распространения ГВ в 1999 году в стране началась официальная регистрация хронических гепатитов. В период с 1999 по 2001 г. показатель заболеваемости ХГВ закономерно рос, поскольку отражал улучшение диагностики, выявление накопившихся на территории случаев ХГВ и объективный рост числа хронических случаев инфекции, который, в свою очередь, был следствием роста числа случаев ОГВ. В последующие годы уровень регистрации вновь выявленных случаев ХГВ находился примерно на одинаковом уровне и незначительно колебался в пределах 14-150/0000 в 2002-2010 гг. и 12-100/0000 в 2011-2018 гг.

Несмотря на выраженную тенденцию к снижению заболеваемости ОГВ в РФ в последнее десятилетие (с 10,40/0000 в 2003 г. до 0,670/0000 в 2018 г.), распространенность инфекции с учетом латентных вариантов, включающих впервые установленный ХГВ и носительство ВГВ (в 2018 году 9,270/0000 и 11,690/0000 соответственно), остается высокой, что свидетельствует о значительной интенсивности скрыто протекающего компонента эпидемического процесса ГВ и, как следствие, о значительном росте темпов накопления источников инфекции в обществе (рис. 8).

Отмечена разнонаправленность динамики распространенности острых и хронических форм ГВ: показатель заболеваемости ХГВ в 2018 г. в 13,8 раза превысил таковой при ОГВ.

Наибольшие показатели заболеваемости ХГВ регистрируются в возрастных группах 30-39 лет (22,80/0000) и

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

20-29 лет (18,50/оооо), а в возрастных группах 40-49 лет и 50-59 лет заболеваемость составляет 14,50/0000 [38].

Среди детей до 14 лет наиболее высокая заболеваемость Хге регистрируется в возрастной группе 11-14 лет (1,80/0000). Наибольшие уровни заболеваемости Х^ из общего числа выявленных, состоящих на учете в стране, зарегистрированы в возрастных группах 30-39 лет (255,8%000), 40-49 лет (221,9%000) и 20-29 лет (191,280/0000). Аналогичная ситуация наблюдается среди носителей В^ [120, 138].

Показатели заболеваемости при хронических инфекциях не дают полного представления об эпидемической ситуации, поскольку не отражают «накопления» больных. Для объективной оценки ситуации по ХГВ важным и адекватным показателем является показатель болезненности, поскольку этот показатель обусловлен уровнем и динамикой регистрации ХВГ, острых и скрытых форм в прошлом и в современный период, а также имеет немаловажное значение для прогноза.

По результатам проведенного анализа болезненности хроническими гепатитами в федеральных округах РФ специалистами Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии отмечено, что данный показатель колеблется в широких пределах. Высокие показатели при ХГВ наблюдались в Северо-Западном и Дальневосточном федеральных округах, где имели место высокие показатели заболеваемости ХГВ. Самая низкая болезненность ХВГ зафиксирована в Центральном, Северо-Кавказском и Южном федеральных округах. Остальные округа занимают промежуточное положение. В возрастной структуре болезненности первое ранговое место в РФ принадлежит лицам 30-39 лет [23].

Прогрессивно возрастает количество лиц, одновременно инфицированных несколькими вирусами, вызывающими развитие гепатита, а также вирусом иммунодефицита человека, что существенно ухудшает прогноз заболевания и затрудняет проводимую терапию. Суперинфекция - инфицирование вирусом гепатита Э человека с хронической HBV-инфекцией. Вирус гепатита Э (НЭУ) является ведущей причиной развития фульми-нантных вирусных гепатитов, а также значительно ускоряет прогрессирование поражения печени с НВУ-инфекцией, обладает высокой циррозогенностью и приводит к раннему возникновению гепатоцеллюлярной карциномы. При этом заболевание быстрее прогрессирует и приводит к более раннему появлению цирроза печени, печеночной недостаточности и развитию ГЦК с менее чем пятилетним прогнозом выживания [30, 49, 74, 116, 125, 131, 147, 148, 150, 172-174].

В настоящее время закономерности течения микст-инфекции вирусных гепатитов во многом еще остаются

неясными. Приоритет в изучении проблемы вирусных микст-гепатитов принадлежит клиническим и вирусологическим исследованиям, тогда как эпидемиологические весьма немногочисленны [38, 66, 114]. В определенной степени это обусловлено отсутствием официальной регистрации вирусных гепатитов смешанной этиологии.

Особенно неблагоприятно сочетание двух и более бессимптомно протекающих инфекций ГВ, ГС и других, которые впоследствии могут выявиться в форме далеко зашедшего процесса, прежде всего среди лиц из групп высокого риска инфицирования: доноры, лица, злоупотребляющие психоактивными препаратами, медицинские работники, беременные. От 30 до 80% внутривенных потребителей наркотиков имеют маркеры двух и даже трех вирусных гепатитов [38, 114, 120].

В последние годы выявлены отчетливые изменения в проявлениях эпидемического процесса ГВ - вовлечение в эпидпроцесс лиц старше 30 лет, уменьшение «наркозависимого компонента», рост удельного веса полового пути передачи ВГВ [22, 23, 38, 120]. Высокий уровень заболеваемости ХГВ, наблюдаемый в настоящее время в РФ, создает общую высокую нагрузку на популяцию, неблагоприятный прогноз по заболеваемости циррозом и ГЦК - все это определяет значимость оптимизации диагностики, внедрения программ терапии ХГВ и реализации программы массовой вакцинации для защиты восприимчивых лиц.

По мнению ряда авторов, постоянно повышенный уровень ДНК ВГВ коррелирует с увеличением риска прогрес-сирования болезни, развития ЦП и ГЦК [8, 125, 147, 148, 150, 154, 170].

К факторам, влияющим на темпы прогрессирования в цирроз, относят возраст, мужской пол, употребление алкоголя, ко-инфекция с вирусами гепатитов С и Э, а также ВИЧ-инфекцией, повышенный уровень печеночных энзимов и позитивный статус по HBeAg. Существует мнение, что при ГВ цирроз печени развивается преимущественно в случае инфицирования мутантным вирусом, дефектным по НВе-антигену. Продолжительная перси-стенция ВГВ в инфицированных гепатоцитах и высокая частота возникновения спонтанных мутаций являются основой для селекции мутантных вариантов ВГВ. Показано, что некоторые спонтанно возникающие мутации ВГВ могут длительное время персистировать, а мутации ВГВ, связанные с лекарственной резистентностью, возникать до начала проведения противовирусной терапии [32, 60, 61, 66, 71, 95, 114].

Вирус ГВ занимает одно из первых мест в ряду известных причин смертельных исходов от раковых заболеваний [8, 125, 147, 148, 150, 154, 170]. Первичный рак печени, как и цирроз, распространены в регионах с высокой часто-

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

той носительства HBs-антигена и ХГВ. Маркеры ГВ выявляют у 60-80% больных первичным раком печени. Как предполагается, длительное, многолетнее персистирова-ние ВГВ в гепатоцитах является решающим фактором их малигнизации. Так, в странах Юго-Восточной Азии более 67% случаев ГЦК обусловлены ГВ-инфекцией, а в Италии, по данным G. Da Villa и A. Sepe, - 60%.

Существует вариант ГВ-инфекции, при которой HBsAg не обнаруживается, однако в плазме крови и/или ткани печени выявляется ДНК ВГВ. Такую ГВ-инфекцию называют латентной. Следует отметить, что об истинно латентной ГВ-инфекции можно говорить лишь в том случае, если HBsAg не обнаруживается при использовании современных высокочувствительных лабораторных методов (чувствительность не ниже 0,01 МЕ/мл). Часто при латентной инфекции в крови могут выявляться анти-HBc, а уровень виремии (если вирус обнаруживается в крови), как правило, низкий (менее 200 МЕ/мл) [37, 41, 77, 103, 105]. Клиническое значение латентной ГВ-инфекции пока окончательно не определено, изучается онкогенный потенциал данного варианта, его роль в прогрессировании заболевания у больных с поражением печени другой этиологии (ВГС, алкоголь и т. д.), а также возможность передачи вируса при переливании крови или органном донорстве, а также спонтанной или вследствие иммуносупрессии реактивации ВГВ с развитием ХГВ.

Таким образом, детальный анализ современных эпидемиологических особенностей ГВ - важная научно-практическая задача, имеющая целью совершенствование и внедрение в практику методов профилактики этой инфекции.

Результаты собственных исследований

Анализ многолетней динамики заболеваемости ОГВ за 43 года наблюдения в Н. Новгороде выявил выраженную тенденцию к снижению с колебаниями от 56,80/0ооо в 1993 году до 1,260/0000 в 2018 году. За последние 10 лет показатели остаются стабильно низкими с колебаниями от 5,1 до 1,260/0000.

В динамике ОГВ выделено два периода: первый - с 1975 по 2001 г., когда наблюдалась тенденция к стабилизации при среднемноголетнем показателе 35,90/0000, что в 1,5 раза выше общероссийских данных. Второй период - с 2002 по 2018 г. характеризовался резко выраженной тенденцией к снижению и колебаниями уровня заболеваемости от 7,40/0000 до 1,260/0000 при среднемноголетнем показателе 5,20/0000. Установлена цикличность динамики заболеваемости ОГВ с подъемами через 4-5 лет.

Несмотря на выраженную тенденцию к снижению заболеваемости ОГВ как в Н. Новгороде, так и в РФ в последние 15 лет (с 10,60/0000 в 2003 г. до 1,260/0000 в 2018 г. и с 10,4°/оооо до 0,680/0000 соответственно), распространен-

ность инфекции с учетом латентных вариантов, включающих впервые установленный ХГВ и носительство ВГВ, остается высокой, что свидетельствует о значительной интенсивности скрыто протекающего компонента эпидемического процесса ГВ и, как следствие, о значительном росте темпов накопления потенциальных источников инфекции в обществе (рис. 9).

Отмечены разнонаправленность динамики распространенности острых и хронических форм ГВ с 2002 года и рост соотношений между показателями заболеваемости ОГВ и ХГВ (от 1:2 в 2002 до 1:13 в 2017 году). Распространенность «носительства» до 2000 года в десятки раз превышала показатели заболеваемости ОГВ и ХГВ.

В результате проведенного генотипирования ВГВ установлено, что развитие эпидемического процесса на территории Нижегородского региона на протяжении всего периода наблюдения обусловлено абсолютной циркуляцией генотипа D (87,6 ± 5,2%), характерного для европейской части России. Доля негенотипированных образцов составила 12,4 ± 5,1%, что, возможно, связано с низкой вирусной нагрузкой или наличием неопределяемого тест-системой генотипа вируса, что требует дальнейшего исследования методом секвенирования.

Поскольку данные официальной статистики лишь частично отражают истинную картину заболеваемости ГВ, для оценки интенсивности латентного компонента ЭП инфекции проведен анализ частоты обнаружения анти-НВсоге среди населения Н. Новгорода в разные периоды наблюдения.

В ходе проведенного исследования установлена значительная распространенность анти-НВсоге, свидетельствующих об имевшемся в прошлом контакте с ВГВ, и увеличение анти-НВсоге-позитивных среди совокупного населения г. Н. Новгорода с 13,4 ± 1,2% в 2008 г. до 33,1 ± 1,9% в 2014 году.

Следует отметить, что частота обнаружения анти-НВсоге среди взрослого населения в 3,2 раза превышала аналогичный показатель среди детей до 17 лет (20,9 ± 2,0% и 6,5 ± 1,2% соответственно, р = 0,05) и увеличивалась с возрастом обследованных (с 3,7 ± 1,8% в возрасте 1-4 лет до 31,5 ± 5,4% старше 50 лет) в 2008 году.

В 2014 году количество анти-НВсоге серопозитивных детей увеличилось в 6,2 раза, превышая показатель серо-превалентности взрослого населения в 1,6 раза, что косвенно свидетельствует об интенсивности циркуляции ВГВ на фоне проведения массовой иммунизации. Аналогичные данные, опубликованные по результатам обследования населения на анти-НВсоге в некоторых регионах России и странах мира, подтверждают, что, несмотря на массовую иммунизацию, скрытая циркуляция ВГВ продолжается, а ГВ-инфекция протекает бессимптомно.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Таким образом, на фоне снижения официально регистрируемой заболеваемости ОГВ не вызывает сомнения тот факт, что именно хронические и латентные варианты инфекции определяют основную часть эпидемического процесса, социальную значимость и прогноз данной инфекции.

Основным итогом различных программ вакцинации, проводимых во многих странах мира, является не только значительное снижение заболеваемости ОГВ, но и ограничение распространения случаев хронического гепатита и цирроза печени. В 1997 году на основании рекомендаций ВОЗ вакцинация против ГВ была включена в календарь национальных прививок, когда предусматривалась вакцинация детей первого года жизни и подростков 13 лет. Охват прививками детей до 18 лет к 2005 г. в Н. Новгороде достиг 84-98,9%, а взрослых -оставался низким, не превышая 3-7,1%.

Принципиально важным этапом в профилактике ге и развитии стратегии вакцинации в стране была реализация программы «Здоровье» в рамках приоритетного Национального проекта в сфере здравоохранения, включающая в себя раздел по дополнительной вакцинации населения против ге. В результате введения вакцинации детей и подростков до 18 лет в 2006 году прививками было охвачено от 86,0 до 99,3% указанной группы, в 2008 году - более 50% населения до 35 лет.

Следует отметить, что с введением вакцинации против ГВ в календарь профилактических прививок произошли существенные изменения эпидемического процесса данной инфекции, проявившиеся снижением заболеваемости манифестными формами ОГВ как среди взрослого, так и детского населения. Максимальный показатель заболеваемости ОГВ детей в возрасте до 14 лет, зарегистрированный в Н. Новгороде в 2000 году (10,50/0000), снизился более чем в 20 раз, составив в 2016 году 0,50/0000 детского населения. В последние два года случаев заболевания ОГВ детей не зарегистрировано. Результатом иммунизации населения Н. Новгорода явилось также существенное снижение заболеваемости ОГВ взрослого контингента с 52,20/0000 в 2000 г. до 1,50/0000 в 2018 г. Установлена обратная корреляционная зависимость средней силы (г = -0,56; р<0,05) между уровнями заболеваемости ОГВ и охватом профилактическими прививками детского и взрослого населения, что согласуется с данными других исследователей.

Одним из критериев эффективности вакцинопрофилак-тики является уровень гуморального ответа, характеризующийся частотой выявления антител в протективных концентрациях к вакцинному антигену.

По данным серомониторинга населения к ВГВ в условиях плановой вакцинопрофилактики (2008 и 2014 гг.), в целом в популяции иммунная прослойка составила 53,1 ± 1,7%, в том числе среди детей до 17 лет - 67%.

В целом две трети населения Н. Новгорода имели высокую и среднюю концентрацию анти-НВs в 2008 году. Следует отметить, что в 2014 году количество лиц, имеющих высокий и средний уровень серопротекции анти-НВs, уменьшилось в 1,5 раза, причем среди взрослого населения отмечался лишь средний и низкий уровень антител (45,4% и 54,6% соответственно).

При 95%-м (по статистической отчетности) уровне охвата прививками против ГВ детей до 17 лет по данным серологического мониторинга иммунная прослойка среди этой группы населения составила 66%, а взрослого - 38% (при охвате прививками - 63%), что, возможно, связано с утратой специфического иммунитета при увеличении сроков с момента проведения вакцинации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведение специфической профилактики и формирование устойчивого иммунитета населения к ВГВ позволило значительно снизить заболеваемость этой инфекцией в большинстве субъектов Российской Федерации, достигнуть уровня заболеваемости ОГВ, сопоставимого с таковой в развитых зарубежных странах. Отмечены отчетливые изменения в проявлениях эпидемического процесса ГВ - вовлечение в эпидпро-цесс лиц старше 30 лет, уменьшение «наркозависимого компонента», рост удельного веса полового пути передачи ВГВ.

Несмотря на выраженную тенденцию к снижению заболеваемости ОГВ, полученные данные свидетельствуют о росте скрыто протекающего компонента эпидемического процесса ГВ в современных условиях и, как следствие, о значительном прогрессировании темпов накопления источников инфекции в обществе на фоне массовой вак-цинопрофилактики ГВ.

В условиях проведения массовой вакцинации против ГВ в целях динамического слежения за состоянием популяционного иммунитета к ВГВ, своевременного принятия решений о необходимости и сроках проведения бустер-иммунизации среди населения актуальным является решение вопроса о подборе индикаторных групп населения, состояние специфического иммунитета которых позволит экстраполировать полученные результаты на население конкретной территории.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

А) Б)

РИС. 1.

Схема строения вириона и организации генома ВГВ (Yano Y., 2015).

ВГВ

Dane partcl«

Filamentoü б partcie dipmelef Up tc 2QQrVrt Ic.ny

РИС. 2.

Морфологические формы HBsAg (Schmutz G., 2000).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

РИС. 3.

Распространенность генотипов ВГВ в мире (Чуланов В.П., 2015).

РИС. 4.

Распространенность генотипов ВГВ в федеральных округах РФ (Чуланов В.П., 2015).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Й-тдпшивгн ШрМй^

РИС. 5.

Серологический профиль маркеров ОГВ (Шахгильдян И.В., 2003).

I днк »га

НВеАд ант« НВе

мр-иАцы ПОслр инфицирования

недели гккле ныфнцхровднря

РИС. 6.

Серологический профиль маркеров ХГВ (Шахгильдян И.В., 2003).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

РИС. 7.

Динамика заболеваемости острым гепатитом В в Российской Федерации и в Нижнем Новгороде с 1975 по 2018 г. (на 100 000 населения).

РИС. 8.

Динамика заболеваемости острым и хроническим гепатитом В в Российской Федерации с 1999 по 2018 г. (на 100 000 населения).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

РИС. 9.

Динамика заболеваемости острым и хроническим гепатитом В на территории Нижнего Новгорода (на 100 000 населения).

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Акимкин В.Г., Семененко Т.А., Никитина Г.Ю., Годков М.А., Скворцов С.В. Эпидемиология гепатитов В и С в лечебно-профилактических учреждениях / Под общ. ред. члена-корр. РАМН проф. В.Г. Акимкина и проф. Т.А. Семененко. М.: ООО «Издательский дом «Бионика», 2013. 216 с.

Akimkin V.G, Semenenko T.A., Nikitina G.YU, GodkovM.A., SkvorcovS.V. Epidemiologiya gepatitovВ i С vlechebno-profilakticheskih uchrezhdeniyah/ Pod obshch. red. chlena-korr. RAMN prof. V.G. Akimkina i prof. T.A. Semenenko. M.: OOO «Izdatel'skij dom «Bionika», 2013. 216 s.

2. Аргументы в пользу инвестиций в общественное здоровье: краткий доклад по вопросам общественного здравоохранения для ОФОЗ-8. [Электронный ресурс] / Всемирная организация здравоохранения. Европейское региональное бюро : ^еЬ-портал].2014. Режим доступа:URL:

http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0006/287763/Case-

Investing-Public-Health-RUS.pdf, свободный (дата обращения: 20.10. 2019 г.).

Argumenty v pol'zu investicij v obshchestvennoe zdorov'e: kratkij doklad po voprosam obshchestvennogo zdravoohraneniya dlya OFOZ-8. [Elektronnyj resurs]/ Vsemirnaya organizaciya zdravoohraneniya. Evropejskoe regional'noe byuro: [web-portal]. -2014.Rezhimdostupa:URL:http://www.euro.who.int/__ data/assets/pdf_file/0006/287763/Case-Investing-Public-Health-RUS.pdf, svobodnyj (data obrashcheniya: 20.10. 2019 g.).

3. Асратян А.А., Соловьев Д.В., Мусина Е.Е. Изучение поствакцинального иммунитета против гепатита В у медицинского персонала противотуберкулезного стационара. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2012. № 2. С. 20-24.

Asratyan A.A., Solov'ev D.V., Musina E.E. Izuchenie postvakcinal'nogo immuniteta protiv gepatita В u medicinskogo personala protivotuberkuleznogo stacionara//Epidemiologiya iinfekcionnye bolezni. Aktual'nye voprosy. 2012. № 2. S. 20-24.

4. Асратян А.А. Мусина Е.Е.,. Новикова Ю.Б. Оценка напряженности и длительности поствакцинального иммунитета против гепатита В у медицинского персонала крупной наркологической больницы. Эпидемиология и вакцино-профилактика. 2011. № 3. С. 64-69.

Asratyan A.A. Musina E.E., Novikova YU.B. Ocenka napryazhennosti i dlitel'nosti postvakcinal'nogo immuniteta protiv gepatita В u medicinskogo

personala krupnoj narkologicheskoj bol'nicy. Epidemiologiya i vakcinoprofilaktika. 2011. № 3. S. 64-69.

5. Асратян А.А., Исаева О.В., Михайлов М.И. Тенденция и анализ эпидемической ситуации по парентеральным вирусным гепатитам В и С в Российской Федерации и отдельных регионах. Журнал микробиологии. 2005. № 4. C. 40-45.

Asratyan A.A. Isaeva O. V., Mihajlov M.I. Tendenciya ianaliz epidemicheskoj situacii po parenteral'nym virusnym gepatitam В i С v Rossijskoj Federacii i otdel'nyh regionah ZHurnal mikrobiologii. 2005. № 4. C. 40-45.

6. Баженов А.И. Эльгорт Д.А., Фельдшеров А.А. Выявление антител к мутантным формам HBsAg. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2011. № 5 (60). С. 49-53.

Bazhenov A.I. El'gort D.A., Fel'dsherovA.A. Vyyavlenie antitelk mutantnym formam HBsAg. Epidemiologiya i vakcinoprofilaktika. 2011. № 5 (60). S. 49-53.

7. Баженов А. И. Совершенствование методов иммунодетекции НВsАg-мутантов вируса гепатита В: Автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.30 / Баженов Алексей Иванович. Москва, 2009. 122 с.

Bazhenov A. I. Sovershenstvovanie metodov immunodetekcii NVsAg-mutantov virusa gepatita В: Avtoref. dis. ... kand. med. nauk : 14.00.30 / Bazhenov Aleksej Ivanovich. Moskva, 2009. 122 s.

8. Базин И.С. Гепатоцеллюлярный рак - современное состояние проблемы. Практическая онкология. 2008. Т. 9. № 4. С. 216-228.

Bazin I.S. Gepatocellyulyarnyj rak - sovremennoe sostoyanie problemy. Prakticheskaya onkologiya. 2008. T. 9. № 4. S. 216-228.

9. Балмасова И.П., Сепиашвили Р.И., Малова Е.С. Молекулярная биология вируса гепатита В и иммунопатогенез хронического вирусного гепатита В. ЖМЭИ. 2016. № 2. С. 119-126.

Balmasova I.P., Sepiashvili R.I., Malova E.S. Molekulyarnaya biologiya virusa gepatita В i immunopatogenez hronicheskogo virusnogo gepatita В. ZHMEI. 2016. № 2. S. 119-126.

10. Балмасова И.П., Сепиашвили Р.И, Малова Е.С. Славянская Т.А. Коинфекция вирусами гепатита В и Д: молекулярная эпидемиология возбудителей и перспективы фармакотерапии. Журнал микробиологии. 2018. № 2. С. 95-102.

Balmasova I.P., Sepiashvili R.I, Malova E.S. Slavyanskaya T.A Koinfekciya virusami gepatita В i D: molekulyarnaya epidemiologiya vozbuditelej i perspektivy farmakoterapii. ZHurnal mikrobiologii. 2018. № 2. S. 95-102.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

11. Барамзина С.В., Бондаренко А.Л. Влияние вакцинопрофилактики гепатита В у взрослых на частоту развития хронических форм HBV-инфекции и неблагоприятных исходов. Материалы VII Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням с международным участием. М. 201Б. С. 32.

Baramzina S.V., Bondarenko A.L. Vliyanie vakcinoprofilaktiki gepatita В u vzroslyh na chastotu razvitiya hronicheskih form HBV-infekcii i neblagopriyatnyh iskhodov. Materialy VII Ezhegodnogo Vserossijskogo kongressa po infekcionnym boleznyam s mezhdunarodnym uchastiem. M. 2015. S. 32.

12. Бектимиров Т.А. Успехи и проблемы вакцинопрофилактики гепатита В в мире. Вакцинация. Информ. бюл. 2001. № 3(1Б). С. 4-Б.

Bektimirov T.A. Uspekhi i problemy vakcinoprofilaktiki gepatita В v mire. Vakcinaciya. Inform. byul. 2001. № 3(15). S. 4-5.

13. Брико Н.И. Оценка качества и эффективности иммунопрофилактики. Лечащий врач. 2012. № 10. С. Б7-63.

Briko N.I. Ocenka kachestva i effektivnosti immunoprofilaktiki. Lechashchij vrach. 2012. № 10. S. 57-63.

14. Брико Н.И., Фельдблюм И.В. Иммунопрофилактика инфекционных болезней в РФ: состояние и перспективы совершенствования. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2017. Т. 16. № 2 (93). С. 4-9.

Briko N.I., Fel'dblyum I.V. Immunoprofilaktika infekcionnyh boleznej v RF: sostoyanie i perspektivy sovershenstvovaniya. Epidemiologiya i vakcinoprofilaktika. 2017. T. 16. № 2 (93). S. 4-9.

15. Брико Н.И. Вакцинация - решающая мера снижения бремени, связанного с инфекционными болезнями среди взрослых лиц. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2013. № 4. С. 10-1Б.

Briko N.I. Vakcinaciya - reshayushchaya mera snizheniya bremeni, svyazannogo s infekcionnymi boleznyami sredi vzroslyh lic. Epidemiologiya i infekcionnye bolezni. Aktual'nye voprosy. 2013. № 4. S. 10-15.

16. Буркин А.В., Спиренкова А.Е, Углева С.В. Состояние перспективы вакци-нопрофилактики в Российской Федерации в соответствии с национальным календарем прививок // Инфекционные болезни: материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 8-30 марта 2011 г. М., 2011. Т. 9. C. 61 (Прил. 1).

Burkin A.V., Spirenkova A.E, Ugleva S.V. Sostoyanie perspektivy vakcinoprofilaktiki v Rossijskoj Federacii v sootvetstvii s nacional'nym kalendarem privivok // Infekcionnye bolezni: materialy III Ezhegodnogo Vserossijskogo Kongressa po infekcionnym boleznyam. Moskva, 8-30 marta 2011 g. M., 2011. T. 9. C. 61 (Pril. 1).

17. Быстрова Т.Н., Ефимов Е.И., Арзяева А.Н. Парентеральные вирусные гепатиты: этиология, эпидемиология, диагностика, профилактика: уч. пособ. для студентов мед. вузов. Н. Новгород: НГМА, 2010. 180 с.

Bystrova T.N., Efimov E.I., Arzyaeva A.N. Parenteral'nye virusnye gepatity: etiologiya, epidemiologiya, diagnostika, profilaktika: uch. posob. dlya studentov med. VUZov. N. Novgorod: NGMA, 2010. 180 s.

18. Богомолов П.О., Мациевич М.В., Воронкова Н.В. Ведение беременных с хронической HBV-инфекцией. Инфекционные болезни. 2013. Т. 11. № 3. С. 72-77.

Bogomolov P.O., Macievich M.V, Voronkova N.V. Vedenie beremennyh s hronicheskoj HBV-infekciej. Infekcionnye bolezni. 2013. T. 11. № 3. S. 72-77.

19. Вакцины и вакцинация: национальное руководство / под ред. В.В. Зверева, Б.Ф. Семенова, Р.М. Хаитова М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 48Б с.

Vakciny i vakcinaciya: nacional'noe rukovodstvo / pod red. V.V. Zvereva, B.F. Semenova, R.M. Haitova M.: GEOTAR-Media, 2011.485s.

20. Викулов Г.Х. Медико-социальные и экономические аспекты гепатита В в Российской Федерации. Фарматека. 2011. № Б. С. 21-26.

Vikulov G.H. Mediko-social'nye i ekonomicheskie aspekty gepatita V v Rossijskoj Federacii. Farmateka. 2011. № 5. S. 21-26.

21. Демиденко Т.П., Неверов В.А. Вирусные гепатиты: Пособие для врачей / под ред. Ю.В. Лобзина. СПб. 2011. 87 с.

Demidenko T.P., Neverov V.A. Virusnye gepatity: Posobie dlya vrachej/pod red. YU.V. Lobzina. SPb. 2011. 87s.

22. Вирусные гепатиты в Российской Федерации / под ред. В.И. Покровского, А.Б. Жебруна. СПб.: ФБУН НИИЭМ им. Пастера, 2013. 9-й вып. 168 с.

Virusnye gepatity v Rossijskoj Federacii / pod red. V.I. Pokrovskogo, A.B. ZHebruna. SPb.: FBUN NIIEM im. Pastera, 2013. 9-y vyp. 168s.

23. Вирусные гепатиты в Российской Федерации / под ред.

B.И. Покровского, А.Б. Жебруна. СПб.: ФБУН НИИЭМ им. Пастера, 2016. 10-й вып. 175 с.

Virusnye gepatity v Rossijskoj Federacii / pod red. V.I. Pokrovskogo, A.B. ZHebruna. SPb.: FBUN NIIEM im. Pastera, 2016. 10 -yvyp. 175 s.

24. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор / под ред. А.Б. Жебруна. СПб. 2000. Вып. 3. 256 с.

Virusnye gepatity v Rossijskoj Federacii. Analiticheskij obzor / pod red. A.B. ZHebruna. SPb. 2000. Vyp. 3. 256 s.

25. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор / под ред. А.Б. Жебруна. СПб.: Изд-во НИИЭМ им. Пастера, 2005. Вып. 5. 158 с.

Virusnye gepatity v Rossijskoj Federacii. Analiticheskij obzor / pod red. A.B. ZHebruna. SPb.: Izd-vo NIIEM im. Pastera, 2005. Vyp. 5. 158s.

26. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор / под ред. А.Б. Жебруна. СПб.: Изд-во НИИЭМ им. Пастера, 2006. Вып. 6. 109 с.

Virusnye gepatity v Rossijskoj Federacii. Analiticheskij obzor / pod red. A.B. ZHebruna. SPb.: Izd-vo NIIEM im. Pastera, 2006. Vyp. 6. 109 s.

27. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор / под ред. В.И. Покровского и А.Б. Жебруна. СПб.: Изд-во НИИЭМ им. Пастера, 2011. Вып. 8. 116 с.

Virusnye gepatity v Rossijskoj Federacii. Analiticheskij obzor / pod red. V.I. Pokrovskogo i A.B. ZHebruna. SPb.: Izd-vo NIIEM im. Pastera, 2011. Vyp. 8. 116 s.

28. Воеводская Л.Ю., Григорьева Л.П, Золовкина А.П., Гусева Н.А. Альтернативный скрининг НВV-инфекции. Медицинский альманах. 2016. № 3. С.183.

Voevodskaya L.YU., Grigor'eva L.P, Zolovkina A.P., Guseva N.A Al'ternativnyj skrining NVV-infekcii. Medicinskij al'manah. 2016. № 3. S.183.

29. Вознесенский С.Л., Чуланов В.П., Кожевникова Г.М., Голуб В.П., Половинкина Н.А., Барышева И.В. Клинико-лабораторные и демографические критерии активной HBV-инфекции: мат-лы второго конгресса Евроазиатского общества по инфекционным болезням. Астана. 2012. С. 33-34.

Voznesenskij S.L., CHulanov V.P., Kozhevnikova G.M., Golub V.P., Polovinkina N.A., Barysheva I.V. Kliniko-laboratornyeidemograficheskiekriterii aktivnoj HBV-infekcii: Mat-ly vtorogo kongressa Evro-aziatskogo obshchestva po infekcionnym boleznyam. Astana. 2012. S. 33-34.

30. Вознесенский С.Л. Чуланов В.П., Кожевникова Г.М., Голуб В.П., Половинкина Н.А., Барышева И.В. Распространенность активных форм ХГВ в Московском регионе: мат-лы докладов X научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства». М. 2012. С. 20.

Voznesenskij S.L. CHulanov V.P., Kozhevnikova G.M., Golub V.P., Polovinkina N.A., Barysheva I.V. Rasprostranennost' aktivnyh form HGB v Moskovskom regione: Mat-ly dokladov X nauchno-prakticheskoj konferencii «Infekcionnye bolezni i antimikrobnye sredstva». M. 2012. S. 20.

31. Гаврилова Р.В. Профилактика заражения медицинских работников вирусными гепатитами: проблемы диагностики. Медиаль. 2016. № 1 (18).

C. 30.

Gavrilova R.V. Profilaktika zarazheniya medicinskih rabotnikov virusnymi gepatitami: problemy diagnostiki. Medial'. 2016. № 1 (18). S. 30.

32. Галиуллин Н.И., Нагимова Ф.И., Шошокин В.А. Выявление мутаций, определяющих устойчивость вируса гепатита В к противовирусным препаратам / Молекулярная диагностика: сб. трудов IX Всероссийской научно-практической конференции с междунар. участием. 2017. Т. 1. С. 49-50.

Galiullin N.I., Nagimova F.I., SHoshokin V.A. Vyyavlenie mutacij, opredelyayushchih ustojchivost' virusa gepatita В k protivovirusnym preparatam / Molekulyarnaya diagnostika: sb. trudov IX Vserossijskoj nauchno-prakticheskoj konferenciis mezhdunar. uchastiem. 2017. T. 1. S. 49-50.

33. Гасич Е.Л., Еремин В.Ф., Немира А.С. Молекулярная эпидемиология генотипов вируса гепатита В, изолированных в республике Беларусь. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия. 2016. Т. 8. № 4. С. 43-54.

Gasich E.L., Eremin V.F., Nemira A.S. Molekulyarnaya epidemiologiya genotipov virusa gepatita В, izolirovannyh v respublike Belarus'. VICH-infekciya i immunosupressiya. 2016. T. 8. № 4. S. 43-54.

34. Герасимова В.В. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика вирусов гепатитов В и С в республике Саха (Якутия): Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.02.02 / Герасимова Вилена Васильевна. Санкт-Петербург, 2016. 24 с.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Gerasimova V.V. Molekulyarno-epidemiologicheskaya harakteristika virusov gepatitov В i С v respublike Saha (YAkutiya): Avtoref. diss.... kand. med. nauk: 03.02.02/Gerasimova Vilena Vasil'evna. SPb, 2016. 24s.

35. Гепатит В. Информационный бюллетень ВОЗ, апрель 2017. http://www. who.int/mediacentre.

Gepatit В. Informacionnyj byulleten' VOZ, aprel' 2017. http://www.who.int/ mediacentre.

36. Глобальная стратегия сектора здравоохранения по вирусным гепатитам на 2016-2021 гг. Информация ВОЗ. http://www.who.int/mediacentre

Global'naya strategiya sektora zdravoohraneniya po virusnym gepatitam na 2016-2021 gg. Informaciya VOZ. http://www.who.int/mediacentre

37. Гордейчук И.В., Кюрегян К.К., Ганина А.А., Исаева О.В, Михайлов М.И. Распространенность скрытой HBsAg-негативной инфекции. Инфекция и иммунитет. 2012. Т. 2. № 1-2. С. 437-438.

Gordejchuk I.V., Kyuregyan K.K., Ganina A.A., Isaeva O.V, Mihajlov M.I. Rasprostranennost' skrytoj NVsAg-negativnoj infekcii. Infekciya i immunitet. 2012. T. 2. № 1-2. S. 437-438.

38. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году» http:// rospotrebnadzor.ru/about/info/news.

Gosudarstvennyj doklad «O sostoyanii sanitarno-epidemiologicheskogo blagopoluchiya naseleniya v Rossijskoj Federacii v 2018 godu» http:// rospotrebnadzor.ru/about/info/news.

39. Государственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения Российской Федерации. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx (23.10.2019).

39. Gosudarstvennyj reestr lekarstvennyh sredstv Ministerstva zdravoohraneniya Rossijskoj Federacii. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS. aspx (23.10.2019).

40. Гураль А.Л., Шагинян В.Р., Сергеева Т.А. Серологическая диагностика гепатита В: практическое пособие. Киев: Диапров-Мед, 2004. С. 38.

Gural' AL, SHaginyan V.R., Sergeeva T.A Serologicheskaya diagnostika gepatita В: prakticheskoe posobie. Kiev: Diaprov-Med, 2004. S. 38.

41. Дадашева А.Э., Мамедов М.К., Михайлов М.И. Распространенность субклинических инфекций, вызванных вирусами гепатитов В и С, среди лиц из групп с высоким риском парентерального инфицирования жителей Азербайджана. Инфекция и иммунитет. 2012. Т. 2. № 1-2. С. 438-439.

Dadasheva A.E., Mamedov M.K., Mihajlov M.I. Rasprostranennost' subklinicheskih infekcij, vyzvannyh virusami gepatitov В i С, sredi lic iz grupp s vysokim riskom parenteral'nogo inficirovaniya zhitelej Azerbajdzhana. Infekciya i immunitet. 2012. T. 2. № 1-2. S. 438-439.

42. Елпаева Е.А. Генетические варианты вируса гепатита В, циркулирующего на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 03.02.02 / Елпаева Екатерина Александровна. Санкт-Перербург, 2016. 24 с.

Elpaeva E.A. Geneticheskie varianty virusa gepatita В, cirkuliruyushchego na territorii Sankt-Peterburga i Leningradskoj oblasti: Avtoref. diss.... kand. med. nauk: 03.02.02./Elpaeva Ekaterina Aleksandrovna. SPb., 2016. 24 s.

43. Еремеева Ж.Г., Тураева Р.Г., Зорина Л.М, Хакимов Н.М., Зверскова Н.О. Профилактика гемотрансмисссивных инфекций в республиканском центре крови МЗ Республики Татарстан. Медицинский альманах. 2017. № 3 С. 157.

Eremeeva ZH.G, Turaeva R.G., Zorina L.M, Hakimov N.M., Zverskova N.O. Profilaktika gemotransmisssivnyh infekcij v respublikanskom centre krovi MZ Respubliki Tatarstan. Medicinskij al'manah. 2017. № 3 S. 157.

44. Еремеева Ж.Г., Тураева Р.Г., Зорина Л.М., Хакимов Н.М., Зверскова Н.О. обеспечение биобезопасности гемотрансфузий: профилактика гепатита В. Медицинский альманах. 2017. № 3 С. 157-158.

Eremeeva ZH.G., Turaeva R.G., Zorina L.M., Hakimov N.M., Zverskova N.O. obespechenie biobezopasnosti gemotransfuzij: profilaktika gepatita B. Medicinskij al'manah. 2017. №3 S. 157-158.

45. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Гусев Д.А., Козлов К.В. Вирусные гепатиты. СПб.: Фолиант, 2011. 304 с.

ZHdanovK.V., Lobzin YU.V, GusevD.A., KozlovKV. Virusnyegepatity. SPb.: Foiiant, 2011. 304 s.

46. Забелин Н.Н. Генетическая вариабельность вируса гепатита В по preS1-/preS2-/S-генам у пациентов с хронической НВ-вирусной инфекцией:

Автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 03.00.06 / Забелин Николай Николаевич. Москва, 2009. 127 с.

Zabelin N.N. Geneticheskaya variabel'nost' virusa gepatita В po preS1-/ preS2-/S-genam u pacientov s hronicheskoj NV-virusnoj infekciej: Avtoref. diss. ... kand. med. nauk: 03.00.06/Zabelin Nikolaj Nikolaevich. Moskva, 2009. 127s.

47. Заботина Е.Е. Эпидемиологические и молекулярно-генетические аспекты гепатитов B и C: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.02.02, 03.02.02 / Заботина Екатерина Евгеньевна. Москва, 2011. 25 с.

Zabotina, E.E. Epidemiologicheskie i molekulyarno-geneticheskie aspekty gepatitov B i C: avtoref. diss....kand. med. nauk: 14.02.02, 03.02.02/Zabotina Ekaterina Evgen'evna. Moskva, 2011. 25 s.

48. Зиатдинов В.Б., Сабирзянов А.Р., Хакимзянова М.В., Хасанова Г.Р. Иммунизация против вирусного гепатита В как основной фактор предупреждения заболевания. Медицинский альманах. 2016. № 3 (43). С. 188.

Ziatdinov V.B., Sabirzyanov A.R., Hakimzyanova M.V., Hasanova G.R. Immunizaciya protiv virusnogo gepatita В kak osnovnoj faktor preduprezhdeniya zabolevaniya. Medicinskij al'manah. 2016. № 3 (43). S. 188.

49. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М. 2012. 260 с.

Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2010 godu (zabolevaemost' ismertnost')/podred. V.I. CHissova, V.V. Starinskogo, G.V. Petrovoj. M. 2012. 260 s.

50. Иваников И.О., Ильянкова А.А. Хронический вирусный гепатит В: роль вирусной нагрузки. Терапевт. 2010. № 8. С. 5-10.

Ivanikov I.O., Il'yankova A.A. Hronicheskij virusnyj gepatit B: rol' virusnoj nagruzki. Terapevt. 2010. № 8. S. 5-10.

51. Ивашкин В.Т. Лечение и профилактика хронического гепатита В в России. Российские Медицинские Вести. 2010. № 1. C. 65-70.

Ivashkin V.T. Lechenie i profilaktika hronicheskogo gepatita В v Rossii. Rossijskie Medicinskie Vesti. 2010. № 1. C 65-70.

52. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А, Федоров А.Б. Иммунопрофилактика -2014: справочник. Союз педиатров России, Научн. центр здоровья детей РАМН. 12-е изд., доп. М.: Педиатръ, 2014. 280 с.

Tatochenko V.K., Ozereckovskij N.A, Fedorov A.B. Immunoprofilaktika -2014: spravochnik Soyuz pediatrov Rossii, Nauchn. centr zdorov'ya detej RAMN. 12-e izd., dop. M.: Pediatr", 2014. 280 s.

53. Исаева Н.В., Павроз К.А. Эпидемиологическая и экономическая эффективность вакцинопрофилактики гепатита В в рамках реализации национального проекта «Здоровье»: мат-лы Всеросс. научно-практической конф. с междунар. участием. М. 2010.

Isaeva N.V., Pavroz K.A. Epidemiologicheskaya i ekonomicheskaya effektivnost' vakcinoprofilaktiki gepatita V v ramkah realizacii nacional'nogo proekta «Zdorov'e»: Mat-ly Vseross. nauchno-prakticheskoj konf. s mezhdunar. uchastiem. M. 2010.

54. Калинкина З.П., Дарьина М.Г., Мовчан К.Н. О поствакцинальном иммунитете против гепатита В у медицинских работников Санкт-Петербурга. Инфекция и иммунитет. 2015. Т. 5. № 1. С. 89-92.

Kalinkina Z.P, Dar'ina M.G., Movchan K.N. O postvakcinal'nom immunitete protiv gepatita В u medicinskih rabotnikov Sankt-Peterburga. Infekciya i immunitet. 2015. T. 5. № 1. S. 89-92.

55. Карандашова И.В., Долгин В.А., Неверов А.Д., Михайловская Г.В., Чуланов В.П. Распространенность генотипов вируса гепатита В в Москве в 2004-2011 гг. Инфекция и иммунитет. 2012. Т. 2. № 1-2. С. 447.

Karandashova I.V., Dolgin V.A., NeverovA.D., Mihajlovskaya G.V., CHulanov V.P. Rasprostranennost' genotipov virusa gepatita В v Moskve v 2004-2011 gg. Infekciya i immunitet. 2012. T. 2. № 1-2. S. 447.

56. Кириллова И. Л. Закономерности распространения вирусов гепатитов с парентеральным механизмом передачи среди населения Северного района России: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.30 / Кириллова Ирина Львовна. Москва, 2003. 24 с.

Kirillova I. L. Zakonomernosti rasprostraneniya virusov gepatitov s parenteral'nym mekhanizmom peredachi sredi naseleniya Severnogo rajona Rossii: avtoref. diss. ... kand. med. nauk: 14.00.30 / Kirillova Irina L'vovna. Moskva, 2003. 24 s.

57. Клушкина В.В., Исаева О.В., Ильченко Л.Ю., Кюрегян К.К., Михайлов М.И. Генетическое разнообразие вируса гепатита В в России на

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

фоне проводимой массовой вакцинации против гепатита А. Молекулярная диагностика. 2014. Т. 1. С. 132.

Klushkina V.V., Isaeva O.V., Il'chenko L.YU., Kyuregyan K.K, Mihajlov M.I. Geneticheskoe raznoobrazie virusa gepatita В v Rossii na fone provodimoj massovoj vakcinacii protiv gepatita A. Molekulyarnaya diagnostika. 2014. T. 1. S. 132.

58. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени, диагностики и лечению взрослых больных гепатитом В. РЖГГК. № 3. 2014. С. 58-80.

Klinicheskie rekomendacii Rossijskoj gastroenterologicheskoj associacii i Rossijskogo obshchestva po izucheniyu pecheni, diagnostiki i lecheniyu vzroslyh bol'nyh gepatitom B. RZHGGK. № 3. 2014. S. 58-80.

59. Княгина О.Н. Особенности эпидемического процесса гепатита В при массовой вакцинации против этой инфекции детей и подростков: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.30 / Княгина Ольга Николаевна. Н. Новгород, 2003. 24 с.

Knyagina O.N. Osobennosti epidemicheskogo processa gepatita В pri massovoj vakcinacii protiv etoj infekcii detej i podrostkov: Avtoref. diss. ... kand. med. nauk: 14.00.30/Knyagina Ol'ga Nikolaevna. N. Novgorod, 2003. 24 s.

60. Кожанова Т.В., Ильченко Л.Ю., Исаева О.В. Проблема лекарственной резистентности HBV у HBV/ВИЧ-коинфицированных пациентов. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. № 5. С. 23 -28.

Kozhanova T.V., Il'chenko L.YU., Isaeva O.V. Problema lekarstvennoj rezistentnosti HBV u HBV/VICH-koinficirovannyh pacientov. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii. 2009. № 5. S. 23-28.

61. Кожанова Т.В., Ильченко Л.Ю., Исаева О.В. Циркуляция вариантов вируса гепатита В, несущих мутации в гене полимеразы, среди ВГВ-инфицированных и ВГВ/ВИЧ-коинфицированных пациентов. Современные технологии в медицине. 2013. Т. 5. № 2. С. 60-64.

Kozhanova T.V., Il'chenko L.YU., Isaeva O.V. Cirkulyaciya variantov virusa gepatita В, nesushchih mutacii v gene polimerazy, sredi VGV-inficirovannyh i VGV/VICH-koinficirovannyh pacientov. Sovremennye tekhnologii v medicine. 2013. T. 5. № 2. S. 60-64.

62. Кожанова Т.В., Исаева О.В. Перспективы использования вакцин третьего поколения в профилактике и терапии ВГВ-инфекции. В мире вирусных гепатитов. 2014. № 3. С. 22-29.

Kozhanova T.V., Isaeva O.V. Perspektivy ispol'zovaniya vakcin tret'ego pokoleniya v profilaktike i terapii VGB-infekcii. V mire virusnyh gepatitov. 2014. № 3. S. 22-29.

63. Коршунова Г.С., Ясинский А.А., Котова Е.А. О вакцинопрофилактике против гепатита В в России: мат-лы Всеросс. науч.-практич. конф. Москва, 27-28 мая. М. 2004. С. 49.

Korshunova G.S., YAsinskij A.A., Kotova E.A. O vakcinoprofilaktike protiv gepatita В v Rossii: Mat-ly Vseross. nauch.-praktich. konf. Moskva, 27-28 maya. M. 2004. S. 49.

64. Косарев В.В. Медицинские работники - группа риска по гемоконтакт-ным инфекциям. Здравоохранение. 2011. № 1. С. 163-173.

Kosarev V.V. Medicinskie rabotniki - gruppa riska po gemokontaktnym infekciyam. Zdravoohranenie. 2011. № 1. S. 163-173.

65. Кузин С.Н., Заботина Е.Е., Забелин Н.Н. Гетерогенность вируса гепатита В и диагностические возможности современных тест-систем, предназначенных для детекции HBsAg. ЖМЭИ. 2012. № 1. С. 68-75.

Kuzin S.N., Zabotina E.E., Zabelin N.N. Geterogennost' virusa gepatita В i diagnosticheskie vozmozhnosti sovremennyh test-sistem, prednaznachennyh dlya detekcii HBsAg. ZHMEI. 2012. № 1. S. 68-75.

66. Кюрегян К.К. Молекулярно-биологические основы контроля вирусных гепатитов: Автореф. дисс. ... д-ра биол. наук: 03.02.02 / Кюрегян Карен Каренович. Москва, 2012. 50 с.

Kyuregyan K.K. Molekulyarno-biologicheskie osnovy kontrolya virusnyh gepatitov: Avtoref. diss. ... d-ra biol. nauk 03.02.02 / Kyuregyan Karen Karenovich. Moskva, 2012. 50 s.

67. Максютов Р.А., Канаев А.Н. Генетическая вариабельность вируса гепатита В в регионах РФ: мат-лы II Ежегодного всероссийского конгресса по инфекционным болезням. М. 2010. С. 187.

Maksyutov R.A., Kanaev A.N. Geneticheskaya variabel'nost' virusa gepatita В v regionah RF: Mat-ly II Ezhegodnogo vserossijskogo kongressa po infekcionnym boleznyam. M. 2010. S. 187.

68. Мануйлов В.А. Генетическое разнообразие вируса гепатита В в группах коренного населения Сибири: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 03.01.00 / Мануйлов Виктор Александрович. Кольцово. 2015. 28 с.

Manujlov V.A. Geneticheskoe raznoobrazie virusa gepatita В v gruppah korennogo naseleniya Sibiri: Avtoref. diss. ... kand. med. nauk: 03.01.00 / Manujlov Viktor Aleksandrovich. Kol'covo. 2015. 28 s.

69. Мельникова С.В. Клинико-лабораторная оценка напряженности и длительности поствакцинального иммунитета против гепатита B у медицинского персонала многопрофильного стационара: автореф. дисс. ... канд. биол. наук: 14.03.10 / Мельникова Светлана Владимировна. Санкт-Петербург, 2010. 153 с.

Mel'nikova S.V. Kliniko-laboratornaya ocenka napryazhennosti i dlitel'nosti postvakcinal'nogo immuniteta protiv gepatita B u medicinskogo personala mnogoprofil'nogo stacionara: avtoref. diss. ... kand. biol. nauk 14.03.10 / Mel'nikova Svetlana Vladimirovna. SPb., 2010. 153 s.

70. Метелица А.С. Состояние поствакцинального иммунитета к вирусному гепатиту В у медицинских работников Магаданской области. Здоровье. Медицинская экология. Владивосток: Наука, 2012. № 3/4 (49/50). С. 202-204.

Metelica A.S. Sostoyanie postvakcinal'nogo immuniteta k virusnomu gepatitu B u medicinskih rabotnikov Magadanskoj oblasti. Zdorov'e. Medicinskaya ekologiya. Vladivostok: Nauka, 2012. № 3/4 (49/50). S. 202-204.

71. Михайлов М.И., Кюрегян К.К. Молекулярно-биологические основы контроля вирусных гепатитов. М.: Издательство «Икар», 2013. 336 с.

Mihajlov M.I., Kyuregyan K.K. Molekulyarno-biologicheskie osnovy kontrolya virusnyh gepatitov. M.: Izdatel'stvo «Ikar», 2013.336 s.

72. Михайлов М.И., Малинникова Е.Ю., Потемкин И.А., Кожанова Т.В., Исаева О.В., Ильченко Л.Ю., Кюрегян К.К. Эпидемиология вирусных гепатитов. Журнал микробиологии. 2013. № 1. С. 78-85.

MihajlovM.I., Malinnikova E.YU., Potemkin I.A., Kozhanova T.V., Isaeva O.V., Il'chenko L.YU., Kyuregyan K.K. Epidemiologiya virusnyh gepatitov. ZHurnal mikrobiologii. 2013. № 1. S. 78-85.

73. Михайлов М.И. Вакцинация против гепатита В, реализуемая в рамках национального проекта «Здоровье», и ее влияние на продолжительность жизни. Медицинская вирусология. 2008. Т. XXV. С. 200-216.

Mihajlov, M. I. Vakcinaciya protiv gepatita В, realizuemaya v ramkah nacional'nogo proekta «Zdorov'e», i ee vliyanie na prodolzhitel'nost' zhizni. Medicinskaya virusologiya. 2008. T. XXV. S. 200-216.

74. Михайлов М.И., Мамедов М.К. Онкологические аспекты парентеральных вирусных гепатитов. Экспер. клин. гастроэнтерол. 2006. № 6. С. 64-69.

Mihajlov M.I., Mamedov M.K. Onkologicheskie aspekty parenteral'nyh virusnyh gepatitov. Eksper. klin. gastroenterol. 2006. № 6. S. 64-69.

75. Молекулярная эпидемиология вирусных гепатитов. Пособие для врачей / Под ред. А.Б. Жебруна. СПб.: ФБУН НИИЭМ им. Пастера, 2014. 28 с.

Molekulyarnaya epidemiologiya virusnyh gepatitov. Posobie dlya vrachej / Pod red. A.B. ZHebruna. SPb.: FBUN NIIEM im. Pastera, 2014. 28 s.

76. Быстрова Т.Н., Ефимов Е.И., Полянина А.В., Михайлова Ю.В., Залесских А.А. Молекулярно-генетические технологии в эпидемиологическом надзоре за вирусными гепатитами: Пособие для врачей. Н.Н.: ФБУН ННИИЭМ им. акад. И.Н. Блохиной, 2014. 35 с.

Bystrova T.N., Efimov E.I., Polyanina A.V., Mihajlova YU.V., Zalesskih A.A. Molekulyarno-geneticheskie tekhnologii v epidemiologicheskom nadzore za virusnymi gepatitami: Posobie dlya vrachej. N.N.: FBUN NNIIEM im. akad. I.N. Blohinoj. 2014. 35s.

77. Москалев А.В., Астапенко П.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С. Оптимизация диагностики. Вектор-Бест, 2009. С. 7-11.

Moskalev, A.V., Astapenko P. V. Latentnye formy virusnyh gepatitov В i С. Optimizaciya diagnostiki. Vektor-Best, 2009. S. 7-11.

78. Мукомолов С.Л., Железнова Н.В., Левакова И.А. Вирусные гепатиты в Российской Федерации // Аналитический обзор. Вып. 9. СПб.: ФБУН НИИЭМ им. Пастера, 2013. С. 168.

Mukomolov S.L., ZHeleznova N.V., Levakova I.A. Virusnye gepatity v Rossijskoj Federacii//Analiticheskij obzor. Vip. 9. SPb.: FBUN NIIEM im. Pastera, 2013. S. 168.

79. Мукомолов С.Л., Левакова И.А., Васильева В.А. Современные эпидемиологические особенности вирусного гепатита В: мат-лы VIII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». М. 2009. С. 19-20.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

MukomolovS.L., Levakova I.A., Vasil'eva V.A. Sovremennye epidemiologicheskie osobennosti virusnogo gepatita B: Mat-ly VIII Rossijskoj nauchno-prakticheskoj konferencii s mezhdunarodnym uchastiem «Virusnye gepatity - epidemiologiya, diagnostika, lechenie i profilaktika». M. 2009. S. 19-20.

80. Мукомолов С.Л., Левакова И.А. Эпидемиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов в Российской Федерации в 1999-2009 гг. Инфекция и иммунитет. 2011. Т. 1. № 3. С. 255-262.

—Mukomolov, S.L., Levakova I.A., Epidemiologicheskaya harakteristika hronicheskih virusnyh gepatitov v Rossijskoj Federacii v 1999-2009 gg. Infekciya i immunitet. 2011. T. 1. № 3. S. 255-262.

81. Мукомолов С.Л., Калинина О.В. Молекулярная эпидемиология вирусных гепатитов. Мир вирусных гепатитов. 2003. № 12. С. 5-13. .—-Mukomolov S.L., Kalinina O.V. Molekulyarnaya epidemiologiya virusnyh gepatitov. Mir virusnyh gepatitov. 2003. № 12. S. 5-13.

82. Неверов А.Д., Карандашова И.В., Долгин В.А., Михайловская Г.В., Пименов Н.Н., Браславская С.И., Чуланов В.П. Генетическое разнообразие вируса гепатита B на территории Российской Федерации: мат-лы VII Всеросс. науч.-практич. конф. с междунар. участием «Молекулярная диа-гностика-2010». М. 2010. Т. 1. С. 269-273.

NeverovA.D., Karandashova I.V., Dolgin V.A., Mihajlovskaya G.V., Pimenov N.N., Braslavskaya S.I., CHulanov V.P. Geneticheskoe raznoobrazie virusa gepatita B na territorii Rossijskoj Federacii: Mat-ly VII Vseross. nauch.-praktich. konf. s mezhdunar. uchastiem «Molekulyarnaya diagnostika-2010». M. 2010. T. 1. S. 269-273.

83. Неверов А.Д., Карандашова И.В., Орлов С.Г. Молекулярная эпидемиология вирусных гепатитов в Якутии // Сб. трудов 6-й Всеросс. науч.-практич. конф. с междунар. участием. М. 2007. Т. 1. С. 315-317.

Neverov A.D., Karandashova I.V., Orlov S.G. Molekulyarnaya epidemiologiya virusnyh gepatitov v YAkutii // Sb. trudov 6-j Vseross. nauch.-praktich. konf. s mezhdunar. uchastiem. M. 2007. T. 1. S. 315-317.

84. Никитина Г.Ю., Яковлев В.Н., Семененко Т.А. Актуальность проблемы диагностики и профилактики гепатита В для крупного многопрофильного стационара. Московский медицинский журнал. 2010. № 12. С. 97-100.

Nikitina G.YU., YAkovlev V.N., Semenenko T.A. Aktual'nost' problemy diagnostiki i profilaktiki gepatita В dlya krupnogo mnogoprofil'nogo stacionara. Moskovskij medicinskij zhurnal. 2010. №12. S. 97-100.

85. Никитина Г.Ю., Ярош Л.В., Сипачева Н.Б. Вирусные гепатиты В и С в многопрофильном стационаре // Сб. науч. трудов РМАПО «Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней». М. 2011. № 10.

Nikitina G.YU., YArosh L.V., Sipacheva N.B. Virusnye gepatity В i С v mnogoprofil'nom stacionare//Sb. nauch. trudov RMAPO «Aktual'nye voprosy epidemiologii infekcionnyh boleznej». M. 2011. № 10.

86. Об иммунопрофилактике инфекционных болезней: [Федер. закон № 157-ФЗ: принят Гос. Думой 17 сентября 1998 г.: ред. от 31.12.2014, с изм. от 14.12.2015]. Собрание законодательства РФ. 1998. № 38. С. 4736.

Ob immunoprofilaktike infekcionnyh boleznej: [Feder. zakon № 157-FZ: prinyat Gos. Dumoj 17 sentyabrya 1998 g.: red. ot 31.12.2014, s izm. ot 14.12.2015] Sobranie zakonodatel'stva RF. 1998. № 38. S. 4736.

87. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2017. 220 с.

O sostoyanii sanitarno-epidemiologicheskogo blagopoluchiya naseleniya v Rossijskoj Federacii v 2016 godu: Gosudarstvennyj doklad. M.: Federal'naya sluzhba po nadzoru v sfere zashchity prav potrebitelej i blagopoluchiya cheloveka, 2017. 220 s.

88. Онищенко Г.Г. Актуальные проблемы профилактики инфекционных болезней на современном этапе. ЖМЭИ. 2010. № 4. С. 13-22.

Onishchenko G.G. Aktual'nye problemy profilaktiki infekcionnyh boleznej na sovremennom etape. ZHMEI. 2010. № 4. S. 13-22.

89. Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., Михайлов М.И. Оценка эффективности массовой вакцинации против вирусного гепатита В в Российской Федерации. Мир вирусных гепатитов. 2009. № 3. С. 22-23.

Onishchenko G.G., SHahgil'dyan I.V., Mihajlov M.I. Ocenka effektivnosti massovoj vakcinacii protiv virusnogo gepatita В v Rossijskoj Federacii. Mir virusnyh gepatitov. 2009. № 3. S. 22-23.

90. Организация и проведение серологического мониторинга состояния коллективного иммунитета к инфекциям, управляемым средствами специфической профилактики (дифтерия, столбняк, коклюш, корь, краснуха, эпидемический паротит, полиомиелит, гепатит В): метод. указ. МУ 3.1.2943-11 [Электронный ресурс] / Роспотребнадзор : [вебсайт].Режим доступа^Ц http://rospotrebnadzor.ru/bitrix/redirect.php?event1=file&event2=download&e vent3=mu3.1.2943_11.doc&goto=/upload/iblock/1a1/mu-3.1.2943_11.doc, доступ свободный.

Organizaciya i provedenie serologicheskogo monitoringa sostoyaniya kollektivnogo immuniteta k infekciyam, upravlyaemym sredstvami specificheskoj profilaktiki (difteriya, stolbnyak, koklyush, kor', krasnuha, epidemicheskij parotit, poliomielit, gepatit В): metod. ukaz. MU 3.1.2943-11 [Elektronnyj resurs]/Rospotrebnadzor: [vebsajt].Rezhim dostupa:URL: http:// rospotrebnadzorru/bitrix/redirectphp?event1=file&event2=download&event 3=mu3.1.2943_11.doc&goto=/upload/iblock/1a1/mu-3.1.2943_11.doc, dostup svobodnyj.

91. Останкова Ю.В., Семенова А.В. Распространенность молекулярно-био-логических маркеров вируса гепатита В среди ВИЧ-инфицированных пациентов с вирусологической неэффективностью АРВТ. Молекулярная диагностика 2017 // Сб. трудов IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. 2017. Т. 1. С. 69-70.

Ostankova YU.V., Semenova A.V. Rasprostranennost' molekulyarno-biologicheskih markerov virusa gepatita В sredi VICH-inficirovannyh pacientov s virusologicheskoj neeffektivnost'yu ARVT. Molekulyarnaya diagnostika 2017// Sbornik trudov IX Vserossijskoj nauchno-prakticheskoj konferencii s mezhdunarodnym uchastiem. 2017. T. 1. S. 69-70.

92. Охват иммунизацией. Информационный бюллетень ВОЗ. Женева. 2014. № 378. URL : http///www.who.int. mediacentre /factsheets/fs378/ru.

Ohvat immunizaciej. Informacionnyjbyulleten' VOZ. ZHeneva. 2014. № 378. URL: http///www.who.int. mediacentre/factsheets/fs378/ru.

93. Павроз К.А. Эпидемиологическая характеристика и специфическая профилактика вирусных гепатитов смешанной этиологии: Автореф. дисс.... канд. мед. наук: 14.02.02. / Павроз Ксения Андреевна. Пермь, 2012. 21 с.

Pavroz K.A. Epidemiologicheskaya harakteristika i specificheskaya profilaktika virusnyh gepatitov smeshannoj etiologii: Avtoref. diss....kand. med. nauk: 14.02.02./Pavroz Kseniya Andreevna. Perm', 2012. 21 s.

94. Павроз К.А., Исаева Н.В. Заболеваемость микст-гепатитами в крупном промышленном центре и эффективность симультанной вакцинопрофилакти-ки гепатитов А и В среди больных хроническим гепатитом С. Электронный журнал «Здоровье семьи - 21 век». 2011. № 3. С. 10.

Pavroz K.A., Isaeva N.V. Zabolevaemost' mikst-gepatitami v krupnom promyshlennom centre i effektivnost' simul'tannoj vakcinoprofilaktiki gepatitov A i В sredi bol'nyh hronicheskim gepatitom S. Elektronnyj zhurnal «Zdorov'e sem'i- 21 vek». 2011. № 3. S. 10.

95. Писарева М.М. Молекулярно-биологические особенности вируса гепатита В дикой и мутантной форм в трех регионах Российской Федерации: Автореф. дисс. ... канд. биол. наук: 03.00.06 / Писарева Мария Михайловна. Санкт-Петербург, 2007. 19 с.

Pisareva M.M. Molekulyarno-biologicheskie osobennosti virusa gepatita В dikoj i mutantnoj form v trekh regionah Rossijskoj Federacii: avtoref. diss.... kand. biol. nauk: 03.00.06/Pisareva Mariya Mihajlovna. Sankt-Peterburg, 2007.19 s.

96. Покровский В.И., Жебрун А.Б. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 8 выпуск. СПб.: ФБУН ННИИЭМ Пастера, 2011. 13 с.

Pokrovskij V.l., ZHebrun A.B. Virusnye gepatity v Rossijskoj Federacii. Analiticheskij obzor. 8 vypusk. SPb.: FBUN NNIIEM Pastera, 2011. 13 s.

97. Покровский В.И., Творогова М.Г., Шипулин Г.А. Лабораторная диагностика инфекционных болезней. М.: БИНОМ, 2014. 648 с.

Pokrovskij V.l., Tvorogova M.G., SHipulin G.A. Laboratornaya diagnostika infekcionnyh boleznej. M.: BINOM, 2014. 648 s.

98. Полянина А.В., Быстрова Т.Н. Генотипы вируса гепатита В среди некоторых контингентов населения Нижнего Новгорода в 2011-2015 гг. Молекулярная диагностика 2017 // Сборник трудов IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. 2017. Т. 1. С. 66-67.

Polyanina A.V., Bystrova T.N. Genotipy virusa gepatita В sredi nekotoryh kontingentov naseleniya Nizhnego Novgoroda v2011-2015gg. Molekulyarnaya diagnostika 2017 // Sbornik trudov IX Vserossijskoj nauchno-prakticheskoj konferencii s mezhdunarodnym uchastiem. 2017. T. 1. S. 66-67.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

99. Полянина А.В., Быстрова Т.Н., Княгина О.Н. Иммунологическая структура к вирусу гепатита В населения Нижнего Новгорода в условиях массовой вакци-нопрофилактики. Медицинский альманах. Сентябрь. 2017. № 4 (49). С. 86-90.

Polyanina A.V., Bystrova T.N., Knyagina O.N. Immunologicheskaya struktura k virusu gepatita В naseleniya Nizhnego Novgoroda v usloviyah massovoj vakcinoprofilaktiki. Medicinskij al'manah. Sentyabr'. 2017. № 4 (49). S. 86-90.

100. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 11 марта 2013 г. № 9 «О мероприятиях, направленных на стабилизацию заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в Российской Федерации» [Электронный ресурс]/ Роспотребнадзор:[сайт]. Режим доступа:URL: http://www.rospotrebnadzor.ru/documents/details. php?ELEMENT_ID=227, доступ свободный.

Postanovlenie Glavnogo gosudarstvennogo sanitarnogo vracha RF ot 11 marta 2013 g. № 9 «O meropriyatiyah, napravlennyh na stabilizaciyu zabolevaemosti parenteral'nymi virusnymi gepatitami v Rossijskoj Federacii» [Elektronnyj resurs]/ Rospotrebnadzor:[sajt]. Rezhimdostupa:URL:http://www. rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=227, dostup svobodnyj.

101. Рашидова М.А., Даренская М.А., Шолохов Л.Ф. Современные представления о вирусных гепатитах (обзор литературы). Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2015. № 6 (106). С. 67-74.

Rashidova M.A., Darenskaya M.A., SHolohov L.F. Sovremennye predstavleniya

0 virusnyh gepatitah (obzor literatury). Byulleten' VSNCSO RAMN. 2015. № 6 (106). S. 67-74.

102. Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю. ПЦР в режиме реального времени. М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2009. 215 с.

Rebrikov D.V., Samatov G.A., Trofimov D.YU. PCR v rezhime real'nogo vremeni. M.: BINOM, Laboratoriya znanij, 2009. 215s.

103. Рудой А.С., Москалев А.В., Астапенко П.В. Особенности иммунопато-генеза и диагностики латентных форм вирусных гепатитов В и С. Медицинская иммунология. 2009. № 4-5. С. 394.

Rudoj A.S., MoskalevA.V., Astapenko P.V. Osobennostiimmunopatogeneza

1 diagnostiki latentnyh form virusnyh gepatitov В i С. Medicinskaya immunologiya. 2009. № 4-5. S. 394.

104. Рябикова Т.Ф., Ершов В.И., Ефимов Е.И. Вакцинопрофилактика гепатита В и оценка ее эффективности в Приволжском федеральном округе. Медицинский альманах. 2009. № 2. С. 147-149.

Ryabikova T. F., Ershov V.I., EfimovE.I. Vakcinoprofilaktika gepatita Вiocenka ee effektivnosti v Privolzhskom Federal'nom okruge. Medicinskij al'manah. 2009. № 2. S. 147-149.

105. Семененко Т.А., Ярош Л.В., Баженов А.И. Эпидемиологическая оценка распространенности «скрытых» форм и HbsAg-мутантов вируса гепатита В у гематологических больных. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2012. № 6 (67). С. 9-14.

Semenenko T.A., YArosh L.V., Bazhenov A.I. Epidemiologicheskaya ocenka rasprostranennosti «skrytyh» form i HbsAg-mutantov virusa gepatita В u gematologicheskih bol'nyh. Epidemiologiya i Vakcinoprofilaktika. 2012. № 6 (67). S. 9-14.

106. Семененко Т.А., Акимкин В.П. Сероэпидемиологические исследования в системе надзора за вакциноуправляемыми инфекциями. Журнал микробиологии. 2018. № 2. С. 87-94.

Semenenko T.A., Akimkin V.P. Seroepidemiologicheskie issledovaniya v sisteme nadzora za vakcinoupravlyaemymi infekciyami. ZHurnal mikrobiologii. 2018. № 2. S. 87-94.

107. Семененко Т.А. Иммунный ответ при вакцинации против гепатита В у лиц с иммунодефицитными состояниями. Эпидемиология и вакцинопрофи-лактика. 2011. № 1 (56). С. 51-59.

Semenenko T.A. Immunnyj otvet pri vakcinacii protiv gepatita В u lic s immunodeficitnymi sostoyaniyami. Epidemiologiya i vakcinoprofilaktika. 2011. № 1 (56). S. 51-59.

108. Сидорова И.Ф. Аналитические подходы к лабораторной диагностике социально значимых вирусных заболеваний: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 14.03.10 / Сидорова Ирина Флуровна. Саратов, 2010. 29 с.

Sidorova I.F. Analiticheskie podhody k laboratornoj diagnostike social'no znachimyh virusnyh zabolevanij: Avtoref. diss. ... d-ra med. nauk: 14.03.10 / Sidorova Irina Flurovna. Saratov, 2010. 29 s.

109. Скляр И.В., Карандашова И.В., Карань Л.С., Чуланов В.П. Распространенность генотипов вируса гепатита В в Гвинейской республике. Молекулярная диагностика 2017 // Сб. трудов IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. 2017. Т. 1. С. 75-76.

Sklyar I.V., Karandashova I.V., Karan' L.S., CHulanov V.P. Rasprostranennost' genotipov virusa gepatita В v Gvinejskoj respublike. Molekulyarnaya diagnostika 2017 // Sb. trudov IX Vserossijskoj nauchno-prakticheskoj konferencii s mezhdunarodnym uchastiem. 2017. T. 1. S. 75-76.

110. Трифонова Г.Ф., Левакова И.А., Кривоногова Е.В. Болезненность вирусными гепатитами В и С: мат-лы VII Ежегодного всероссийского конгресса по инфекционным болезням с международным участием. М. 2015. С. 336.

Trifonova G.F., Levakova I.A., Krivonogova E.V. Boleznennost' virusnymi gepatitami В i С: Mat-ly VII Ezhegodnogo vserossijskogo kongressa po infekcionnym boleznyam s mezhdunarodnym uchastiem. M. 2015. S. 336.

111. Фельдблюм И.В. Эпиднадзор за вакцинопрофилактикой. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2014. № 3 (13). С. 37-55.

Fel'dblyum I.V. Epidnadzor za vakcinoprofilaktikoj. Epidemiologiya i vakcinoprofilaktika. 2014. № 3 (13). S. 37-55.

112. Фельдблюм И.В. Вакцинопрофилактика гепатита В в России: опыт применения отечественных иммунобиологических преператов. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2012. № 4 (65). С. 361-67.

Fel'dblyum I.V. Vakcinoprofilaktika gepatita В v Rossii: opyt primeneniya otechestvennyh immunobiologicheskih preperatov. Epidemiologiya i vakcinoprofilaktika. 2012. № 4 (65). S. 361-67.

113. Цогоева Л.М., Снопко Ю.П., Лаврова Е.В. Профилактика вирусных гепатитов. Медицина неотложных состояний. 2010. С. 32-34.

Cogoeva L.M., Snopko YU.P, Lavrova E.V. Profilaktika virusnyh gepatitov. Medicina neotlozhnyh sostoyanij. 2010. S. 32-34.

114. Чуланов В.П. Эпидемиологическое и клиническое значение генетической гетерогенности вирусов гепатита А и В: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 14.02.02, 14.01.09 / Чуланов Владимир Петрович. Москва, 2013. 47 с.

CHulanov V.P. Epidemiologicheskoe i klinicheskoe znachenie geneticheskoj geterogennosti virusov gepatita A i В: Avtoref. diss.... d-ra med. nauk: 14.02.02, 14.01.09/CHulanov VladimirPetrovich. Moskva, 2013.47s.

115. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2003. С. 384.

SHahgil'dyan I.V., Mihajlov M.I., Onishchenko G.G. Parenteral'nye virusnye gepatity (epidemiologiya, diagnostika, profilaktika). M.: FGOU «VUNMC Roszdrava», 2003. S. 384.

116. Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. Хронические гепатиты в Российской Федерации. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. № 6. С. 3-9.

SHahgil'dyan I.V., YAsinskij A.A., Mihajlov M.I. Hronicheskie gepatity v Rossijskoj Federacii. Epidemiologiya i infekcionnye bolezni. 2008. № 6. S. 3-9.

117. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Лыткина И.Н., Шулакова Н.И. Современные эпидемиологические особенности и состояние вакцинопрофи-лактики гепатита В в Российской Федерации. Детские инфекции. 2005. T. 4. № 2. C. 3-10.

SHahgil'dyan I.V., Mihajlov M.I., Lytkina I.N., SHulakova N.I. Sovremennye epidemiologicheskie osobennosti i sostoyanie vakcinoprofilaktiki gepatita В v Rossijskoj Federacii. Detskie infekcii. 2005. T. 4. № 2. C 3-10.

118. Шулакова Н.И. Итоги массовой иммунизации против гепатита В. ЗНиСО. 2016. № 6 (279). С. 49-53.

SHulakova, N.I. Itogi massovoj immunizacii protiv gepatita В. ZNiSO. 2016. № 6 (279). S. 49-53.

119. Шулакова Н.И., Латыкина И.Н., Акимкин В.Г. Иммунологическая эффективность массовой вакцинопрофилактики против гепатита В в рамках реализации приоритетного Национального проекта «Здоровье» в отдельных регионах Российской Федерации. ЗНиСО. 2015. № 6 (267). С. 39-43.

SHulakova N.I., Latykina I.N., Akimkin V.G. Immunologicheskaya effektivnost' massovoj vakcinoprofilaktiki protiv gepatita В v ramkah realizacii prioritetnogo Nacional'nogo proekta «Zdorov'e» v otdel'nyh regionah Rossijskoj Federacii. ZNiSO. 2015. № 6 (267). S. 39-43.

120. Шулакова Н.И. Эпидемиологическая и иммунологическая эффективность массовой вакцинации населения России против гепатита В: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 14.02.02 / Шулакова Надежда Ивановна. Москва, 2017. 48 с.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

SHulakova N.I. Epidemiologicheskaya i immunologicheskaya effektivnost' massovoj vakcinacii naseleniya Rossii protiv gepatita В: Avtoref. diss. ... d-ra med. nauk: 14.02.02 / SHulakova Nadezhda Ivanovna. Moskva, 2017. 48 s.

121. Шульгина Н.И., Стасенко В.Л. Оценка эффективности массовой иммунизации населения против гепатита В. Сибирский медицинский журнал. 2011. № 1. С. 125-128.

SHul'gina N.I., Stasenko V.L. Ocenka effektivnosti massovoj immunizacii naseleniya protiv gepatita В. Sibirskij medicinskij zhurnal. 2011. № 1. S. 125-128.

122. Исаева Н.В., Павроз К.А. Эпидемиологическая и экономическая эффективность вакцинопрофилактики гепатита В в рамках реализации национального проекта «Здоровье»: мат-лы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. М. 2010.

Isaeva N.V., Pavroz K.A. Epidemiologicheskaya i ekonomicheskaya effektivnost' vakcinoprofilaktiki gepatita В v ramkah realizacii nacional'nogo proekta «Zdorov'e»: Mat-ly Vserossijskoj nauchno-prakticheskoj konferencii s mezhdunarodnym uchastiem. M. 2010.

123. Эсауленко Е.В., Сухорук А.А., Захаров К.А., Яковлев А.А. Иммуногенность вакцин против гепатита В третьего поколения (pre-S1/ pre-S2/S). Инфекция и иммунитет. 2018. Т. 8. № 1. С. 71-80.

Esaulenko E.V., Suhoruk A.A., Zaharov K.A., YAkovlev A.A. Immunogennost' vakcin protiv gepatita В tret'ego pokoleniya (pre-S1/ pre-S2/S). Infekciya i immuntet. 2018. T. 8. № 1. S. 71-80.

124. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение - 2-е изд., переработанное и дополненное. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 304 с.

YUshchuk N.D., Klimova E.A., Znojko O.O. Virusnye gepatity: Klinika, diagnostika, lechenie - 2-e izd., pererabotannoe i dopolnennoe. M.: GEOTAR-Media, 2015.304 s.

125. Ярошенко Е.Б., Бурневич Э.З., Мойсюк Я.Г. Роль вирусных гепатитов в развитии гепатоцеллюлярной карциномы. Практическая онкология. 2008. № 4 (9). С. 89-93.

YAroshenko E.B., Burnevich E.Z., Mojsyuk YA.G. Roi' virusnyh gepatitov v razvitii gepatocellyulyarnoj karcinomy. Prakticheskaya onkologiya. 2008. № 4 (9). S. 89-93.

126. Alper C., Kruskall M., Craven C. et al. Genetic prediction of non-responsivennes to hepatitis B vaccine. NEJM. 989. D. Vol. 321. P. 708-712.

127. Arankalle V.A., Gandhi S., Lole K.S., Chadha M.S., Gupte G.M., Lokhande M.U. An outbreak of hepatitis B with high mortality in India: association with precore, basal core promoter mutants and improperly sterilized syringes. J Viral Hepat. 2011. № 18 (4). P. 20-8. doi: 10.1111/j.1365-2893.2010.01391.x. Epub 2010 Nov 26.

128. Atkinson W., Pickering L.K., Schwartz B. et al. General Recommendations on Immunization. Recommendations of Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) and the American Academy of Family Physicians (AAFP). MMWR.

2002. Vol. 51 (1). P. 1-36.

129. Arauz-Ruiz P., Norder H., Robertson BH. et al. Genotype H: a new Amer^an genotype of hepatitis B virus revealed in Central America. J. Gen. Virol. 2002. Vol. 83. P. 2059-2073.

130. Baha W., Ennaji MM., Lazar F.et al HBV genotypes prevalence, precore and basal core mutants in Morocco. Infect Genet. Evol. 2012. Vol. 12 (6). P. 1157-1162.

131. Balmasova I.P. Immunopathogenesis of chronic hepatitis B. World J. Gastroenterol. 2014. 20 (39). Р. 14156-14171.

132. Bartholomeusz A., Locarnini SA.Antiviral drug resistance: clinical consequences and molecular aspect. Semin. Liver Dis. 2006. Vol. 26. P. 162-170.

133. Ben-Ari Z., Daudi N., Klein A. et al. Genotypic and phenotypic resistance: longitudinal and sequential analysis of hepatitis В virus polymerase mutations in patients with lamivudine resistance after liver transplantation. J. Gastroenterol.

2003. Vol. 98. P. 151-159.

134. Block T.M., Guo H. Molecular virology of hepatitis B virus for clinicians. Clin. Liver. Dis. 2007. № 11 (4). Р. 685-706.

135. Brichler S., Lagathu G., Chekaraou M.A. et al. African, Amerindian and European hepatitis B virus strains circulate on the Caribbean Island of Martinique. J. Gen. Virol. 2013. Vol. 94 (Pt 10). P. 2318-2329.

136. Brunetto M. R., Moriconi F., Bonino F. et al Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology. 2009. Vol. 49. № 4. P. 1141-1150.

137. Centers for Disease Control and Prevention. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Part 1. Immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep. 2005. № 54. (RR-16). P. 1-31.

138. Chan H. L., Wong V.W., Wong G.L. et al. A longitudinal study on the natural history of serum hepatitis B surface antigen changes in chronic hepatitis B. Hepatology. 2010. Vol. 52. № 4. P. 1232-1241.

139. Chen R.T. Obstetrical and neonatal case definitions for immunization safety dats. Vaccine. 2016. Vol. 49. 1. P. 5991-5992.

140. Chulanov V., Neverov A., Karandashova I., Dolgin V., Mikhailovskaya G., Lebedeva E, Braslavskaya S, Pimenov N., Komarova S. Molecular Epidemiology of HBV in Russia. Abstracts of the14th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease». China, Shanghai, 2012. P. 222.

141. Cui C., Shi J., Hui L. et al The dominant hepatitis B virus genotype identified in Tibet is a C/D hybrid. J. Gen. Virol. 2002. Vol. 83. P. 2773-2777.

142. Datta S. An overview of molecular epidemiology of hepatitis B virus (HBV) in India. Virol. J. 2008. Vol. 5. P. 156.

143. Deng L., Tang H.Hepatitis B virus drug resistance to current nucleoside analogs: mechanisms and mutation sites. Hepatol. Res. 2011. 41 (11). P. 1017-1024.

144. Domingo E., Sheldon J.Viral quasispecies evolution. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2012. № 76 (2). P. 159-216.

145. Durantel D., Brunell M., Gros E. et al. Resistance of human hepatitis B virus to reverse transcriptase inhibitors: from genotyping to phenotyping testing. J. Clin. Virol. 2005. № 34. P. 34-43.

146. El Chaar A.T., Jisr JP. Allain Hepatitis B virus DNA splicing in Lebanese blood donors and genotype A to E strains: implications for hepatitis B virus DNA quantification andinfectivity. J. Clin. Microbiol. 2012. № 50 (10). P. 3159-3167.

147. Chang M. H. Decreasing incidence of hepatocellular carcinoma among children following universal hepatitis B immunization. Liver Int. 2003. № 23. P. 309-314.

148. Chang M.H. Hepatitis B virus and cancer prevention. Recent Results Cancer Res. 2011. № 188. P. 75-84.

149. Chang M.H. Hepatitis B virus infection. Semin Fetal Neonatal Med. 2007. № 12. P. 160-167.

150. Chen C.J., Yang H.I., Su J., Jen C.L. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA. 2006. Vol. 295. P. 65-73.

151. Emekdas G., Tezcan S., Aslan G. Determination of hepatitis B virus genotypes in chronic hepatitis B patients in Mersin province, Turkey. Mikrobiyol. Bul. 2012. № 46 (3). P. 432-445.

152. European Consensus Group on Hepatitis B Immunity. Are booster immunisations needed for lifelong hepatitis B immynity. The Lancet. 2000. Vol. 355. P. 561-565.

153. Ezzikouri S., Pineau P., Benjelloun S.Hepatitis B virus in the Maghreb region: from epidemiology to prospective research. Liver Int. 2013. № 33 (6). P. 811-819.

154. Ferraro D., Urone N., Pizzillo P. et al. Phylogenetic analysis of isolates from new cases of HBV infection in Southern Italy. Infect Genet. Evol. 2012. 12 (8). 1591 p.

155. Forbi J.C., Ben-Ayed Y., Xia G.L. et al. Disparate distribution of hepatitis B virus genotypes in four sub- Saharan African countries. J. Clin. Virol. 2013. 58 (1). P. 59-66.

156. Glebe D. Bremer CM. The molecular virology of hepatitis B virus. Semin. Liver. Dis. 2013. № 33 (2). P. 103-112.

157. Grace Lai-Hung Wong. Elimination hepatitis B virus as a global health treat. The Lancet. Inf. Dis. Vol. 16. Iss. 12. 2016. P. 1313-1314. http. //doi.org / 10.1016/S 1473-3099 (16 ) 30214-6.

158. Hauser P., Voet P., Simoen E.Immunological properties of recombinant HBsAg produced in yeast. Postgrad. Med. J. 1987. Vol. 63. Suppl. 2. P. 83-91.

159. Heininger U. Booster immunization with a hexavalent diphtheria, tetanus, acellular pertussis, hepatitis B, inactivated poliovirus vaccine and Haemophilus influenzae type b conjugate combination vaccine in the second year of life: safety, immunogenicity and persistence of antibody responses. Vaccine. 2007. № 25. P. 1055-1063.

160. Jaroszewicz J., Calle Serrano B., Wursthorn K. et al. Hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels in the natural history of hepatitis B virus (HBV) - infection: a European perspective. J. Hepatol. 2010. № 52 (4). P. 514-522.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

161. Kao J.N. Molecular epidemiology of hepatitis B virus. Korean J. Intern. Med. 2011. № 26 (3). P. 255-261.

162. Kao J.H., Hsu M., Shau W.Y. Univetrsal hepatitis B vaccination and the decreased mortality from fulminant hepatitis infants in Taiwan. J. Pediatr. 2001. Sep. № 139 (3). P. 349-352.

163. Kim B.K., Revill P.A., Ahn Sh. HBV genotypes: relevance to natural history, pathogenesis and treatment of chronic hepatitis B. Antivir. Ther. 2011. 16 (8). P. 1169-1186.

164. Kim Y.J., Cho C., Choi M.S. The change of the quantitative HbsAg level during the natural course of chronic hepatitis B. Liver Int. 2011. № 31 (6). P. 819-825.

165. Kramvis A., Kew G., Francois M. Hepatitis B virus genotypes. Vaccine. 2005. № 23. P. 2409-2423.

166. Kurbanov F., Tanaka M. Mizokami Geographical and genetic diversity of the human hepatitis B virus. Hepatol. Res. 2010. № 40. P. 14-30.

167. Lai M. Chronic hepatitis B: past, present and future. Clin. Dis. 2010. 14. P. 531-546.

168. Lee J. H., Kim S. J., Ahn S. H. et al. Correlation between quantitative serum HBsAg and HBV DNA test in Korean patients who showed high level of HBsAg. J. Clin. Pathol. 2010. № 63 (11). P. 1027-1031.

169. Li M.W., How W., Liu K.Z. Character of HBV (hepatitis B virus) polymerase gene rtM204V/I and rtL180M mutation in patients with lamivudine resistance. J. Zhejiang Univ. Sci. B. 2007. Vol. 6. P. 664-667.

170. Lin CL. Hepatitis B viral factors and clinical outcomes of chronic hepatitis B. J. Biomed. Sci. 2008. № 15. P. 137-145.

171. Lin CL. The clinical implications of hepatitis B virus genotype: Recent advances. J. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 1. P. 123-130.

172. Lok A.S., McMahon B.J. AASLD Practice Guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009. Hepatology. 2009. Vol. 50. P. 661-662.

173. Lok A.S., McMahon B.J. Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Disease (AASLD). Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology. 2004. № 39. P. 857-861.

174. Ma M., He M., Liao L.et al. Molecular epidemiology and population dynamics of hepatitis B virus in Dianjiang County, Chongqing, China. Arch. Virol. 2014. № 159 (1). P. 117-124.

175. Michel M. Synthetisis in animal cells of hepatitis B virus surface antigen particles carrying a receptor for polymerized human serum albumin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. Vol. 81. № 24. P. 7708-7712.

176. Milich D.R., Thornton G.B., Neurath A.R., Kent S.B., Michel M.L., Tiollais P., Chisari F.V. Enhanced immunogenicity of the pre-S region of hepatitis B surface antigen. Science, 1985. Vol. 228. № 4704. P. 1195-1199.

177. Miyakawa Y., Mizokami M. Classifying hepatitis B virus genotypes. Intervirology. 2003. Vol. 46. P. 329-338.

178. Ni Y., Sonnabend J, Seitz S. The pre-s2 domain of the hepatitis B virus is dispensable for infectivity but serves a spacer function for L-protein-connected virus assembly. J Virol. 2010. Vol. 84. P. 3879-3888. [PMC free article] [PubMed].

179. Pourkarim M.R., Sharifi Z., Soleimani A. et al. Evolutionary analysis of HBV «S» antigen genetic diversity in Iranian blood donors: a nationwide study. J Med Virol. 2014. Vol. 86. P. 144-155. [PubMed].

180. Pollicino T., Amaddeo G., Restuccia A. et al. Impact of hepatitis B virus (HBV) preS/S genomic variability on HBV surface antigen and HBV DNA serum levels. Hepatology. 2012. Vol. 56. P. 434-443. [PubMed].

181. Requirements for global elimination of hepatitis B: a modeling study. The Lancet. Inf. Dis. 2016. Vol. 16. Iss. 12. P. 1399-1408. http. //doi.org / 10.1016/S 1473-3099 (16) 30204-3.

182. Robotin M.C. Hepatitis B prevention and control: Lessons from East and West. World J. Hepatol. 2011. Vol. 3(2). P. 31-37.

183. Roman S., Panduro A. HBV endemicity in Mexico is associated with HBV genotypes H and G. World J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19 (33). P. 5446-5453.

184. Romeo R., Del Ninno E., Rumi M. A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection: a risk factor for cirrhosis and hepatoccelular carcinoma. Gastroenterology. 2009. № 136. P. 1629-1638.

185. Schaefer S. Hepatitis B virus genotypes in Europe. Hepatology Res. 2007. Vol. 37. P. 520-526.

186. Schaefer S., Magnius L., Norder H. Under construction: classification of hepatitis B virus genotypes and subgenotypes. Intervirology. 2009. Vol. 52. P. 323-325.

187. Tillman H.L. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes. World J. Gastroenterol. 2007. Vol. 13. P. 14-21.

188. Te H.S., Jensen D.M. Epidemiology of hepatitis B and C viruses: a global overview. Clinics In Liver Disease. 2010. № 14 (1). P. 1-21.

189. Schmutz G., Seeger C., Mason W.S. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev. 2000. № 64. P. 51-68.

190. Shouval D., Ilan Y., Adler R.et al. Improved immunogenicity in mice of a mammalian cell-derived recombinant hepatitis B vaccine containing the pre S1 and preS2 antigens as compared with conventional yeast-derived vaccine. Vaccine. 1994. Vol. 12. P. 1453-1459.

191. Soulie J., Devillier P., Santarelli J. et al. Immunogenicity and safety in newborns of a new recombinant hepatitis B vaccine containing the S and preS2 antigens. Vaccine. 1991. Vol. 9. P. 545-548.

192. Suwannakarn K., Tangkijvanich P., Thawornsuk N. et al. Molecular epidemiological study of hepatitis B virus in Thailand based on the analysis of pre-S and S genes. Hepatol Res. 2008. Vol. 38. P. 244-251. [PubMed].

193. Szmuness W., Stevens C., Harley E. et al. Hepatitis vaccine: demonstration of efficacy in a controlled clinical trial in a high-risk population in the United States. N. Engl. J. Med. 1980. Vol. 303. № 15. P. 833-841.

194. Uchida Y., Kouyama J.I., Naiki K. et al. Novel hepatitis B virus strain developing due to recombination between genotypes H and B strains isolated from a Japanese patient. Hepatol. Res. 2014. Vol. 44 (11). P. 1130-1141.

195. Van Damme, Van Herck. A review of a long-term protection after hepatitis A and B vacctination. Trav. Med. Infect. Dis. 2007. Vol. 5. № 2. P. 79-84.

196. Van Damme P. Hepatitis B: vaccination programmes in Europe an update. Vaccine. 2001. Vol. 19. P. 2378

197. Van Damme P., Kane M., Meheus A. Integration of hepatitis B vaccination into national immunisation programmes. BMJ. 1997. Vol. 314 (7086). P. 1033-1036.

198. Van der Sande M. A. Long-term protection against carriage of hepatitis B virus after infant vaccination. Journal of Infectious Diseases. 2006. № 193. P. 1528-1535.

199. Wallace MC., Preen D., Jeffrey G.P., Adams L.A. The evolving epidemiology of hepatocellular carcinoma: a global perspective. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015. Vol. 1. P. 1-15.

200. Wang L.Y., Lin H.H. Ethnicity, substance use, and response to booster hepatitis B vaccination in anti-HBs seronegative adolescents who had received primary infantile vaccination. J. Hepatol. 2007. № 46 (6). P. 1018-1025.

201. World Health Organization. Fact sheet. [Electronic data]. URL: http://www. who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/ (Accessed September 2017).

202. World Health Organization. Prequalified vaccines. Geneva. Switzeland. URL: http://extranet.who.int/gavi/PQ_Web/ (Accessed 22.10. 2019).

203. Yap I., Guan R. Stady on the comparative immunogenicity of a recombinant DNA hepatitis B vaccine containing pre-S components of the HBV coat protein with non pre-S containing vaccines. J. Gastroenterol, Hepatol. 1995. Vol. 10. iss. 1. P. 51-55.

204. Zanetti A.R., Van Damme P., Shouval D. The global impact of vaccination against hepatitis B: a historical overview. Vaccine. 2008. № 26 (49). P. 6266-6273.

205. Zuckerman A. J. Effect of hepatitis B virus mutants on efficacy of vaccination. Lancet. 2000. Vol. 355. P. 1382-1384.