CC BY
64
УДК 616.36-002-07-036.2
ф.м. якупоВА12, В.Х. фазылов2
казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова, 420140, г. Казань, пр. Победы, д. 83
Иммунопрофилактика перинатального инфицирования вирусом гепатита В в семейных очагах
якупова фарида мударисовна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней, врач-инфекционист консультативно-диагностического кабинета, тел. +7-904-766-42-36, e-mail: faridaleto@mail.ru
фазылов Вильдан Хайруллаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, тел. +7-917-254-89-97, е-mail: vildan47@rambler.ru
Представлены результаты клинико-эпидемиологического обследования 77 семейных очагов хронического вирусного гепатита В (ХГВ), с определением преимущественной (93,0%) распространенности генотипа D HBV и совпадением генотипов в 94,6% и субтипов в 88,3% семейных очагов. Показаны результаты различных схем профилактики перинатального инфицирования, использование пассивно-активной схемы с включением внутривенного иммуноглобулина «Неогепатект» позволило предупредить инфицирование у всех новорожденных детей от инфицированных HBVматерей с высокой активностью процесса.
Ключевые слова: хронический гепатит В, семейные очаги, генотип HBV, перинатальная профилактика, внутривенный иммуноглобулин против гепатита В «Неогепатект».
F.M. yakupova12, V.Kh. FAZYLoV2
1Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012
Republican Clinical Infectious Hospital named after Professor A.F. Agafonov, 83 Prospekt Pobedy, Kazan,
Russian Federation, 420140
Immuno-prevention of prenatal hepatitis B infections in family hearthes
Yakupova F.M. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Infectious Diseases, infectionist of Consultative-diagnostics office, tel. +7-904-766-42-36, e-mail: faridaleto@mail.ru
fazylov V.Kh. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, tel. +7-917-254-89-97, е-mail: vildan47@rambler.ru
The article presents the results of clinical-epidemiological research of 77 family epidemic centers of chronic hepatitis B (CHВ), determining the dominant (93,0%) genotype D HBV and coincidence of genotypes in 94,6% and subtypes in 88,3% of family epidemic centers. The results of various patterns of prenatal infection prevention are shown, including passive-active pattern with intravenous immunoglobulin «Neogepatekt», allowed to prevent infection in all newborn children of HBV infected mothers with the highly active process.
Key words: chronic hepatitis B, family epidemic centers, genotype HBV, prenatal infection, intravenous immunoglobulin «Neogepatekt» against hepatitis B.
Высокая заболеваемость гепатитом В преимущественно в возрастной группе 15-29 лет, для которой свойственно стремление к независимости, рискованному поведению, сексуальным экспериментам, способствует вовлечению в эпидемический процесс взрослых репродуктивного возраста, подростков и детей раннего возраста с формированием семейных
очагов инфекции, имеющей не только медицинское, но и социально-экономическое значение для общества [1-5].
Поскольку естественные пути передачи (половой, перинатальный, гемоконтакт в быту) связаны с существенно меньшей инфицирующей дозой возбудителя, они характеризуются развитием хронической
1инфЕЩионны Е Б оле зни. антимикробная терапи я
'7 (83) октябрь 2014 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 141
латентной или малосимптомной HBV-инфекции, в большинстве случаев остающейся нераспознанной [2, 4], что также поддерживает инфекционный процесс в семье в связи с поздним выявлением инфицированных, несвоевременным проведением лечебно-профилактических мероприятий.
В Республике Татарстан на 01.01.2014 года на учете с хронической HвV-инфекцией состояли 6747 пациентов, из них 1203 (17,8%) — женщины репродуктивного возраста 18-40 лет [Созинова Ю.М., 2014].
Самым тяжелым последствием инфицирования женщины вирусом гепатита В признано перинатальное инфицирование ребенка — у 90% инфицированных детей развивается хронический гепатит В (ХГВ). Риск перинатального инфицирования высокий, зависит от серологических маркеров вируса гепатита В, выявляемых у матери при обследовании во время беременности (табл. 1) [6, 7].
Течение ХГВ у детей преимущественно мягкое, бессимптомное, но нередко прогрессирует до цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, осложняется суперинфицированием вирусом гепатита D, настигающих их уже во взрослой жизни. Низкая эффективность препаратов интерферона, риск развития резистентности к аналогам нуклеозидов ограничивают терапевтические возможности врача — инфекциониста и обосновывают важность профилактических мероприятий [2, 8, 9].
Цель исследования — выявление эпидемиологических особенностей хронической инфекции гепатита В, способствующих формированию семейных очагов и определение эффективности использования специфического внутривенного иммуноглобулина против гепатита В Неогепатект для снижения частоты перинатального инфицирования.
Материалы и методы
На базе консультативно-диагностического кабинета Республиканской клинической инфекционной больницы г. Казани (КДК РКИБ) проведено клини-ко-эпидемиологическое обследование 159 паци-
ентов из 77 семейных очагов HBV-инфекции. Протокол исследования включал анкетирование, сбор эпидемиологического анамнеза, клинико-лабора-торное обследование пациентов для верификации клинического диагноза ХГВ на базе РКИБ и гено-типирование вируса гепатита В. Генотипирование HBV проводилось в Центре молекулярной диагностики ЦНИИЭ Роспотребнадзора (г. Москва) к.б.н. Карандашовой И.В., к.б.н. Неверовым А.Д., руководитель группы — к.м.н. Чуланов В.П.
С целью профилактики перинатального инфицирования и оценки эффективности пассивно-активной схемы иммунизации новорожденным от инфицированных матерей назначались введение внутривенного иммуноглобулина против гепатита В Неогепатект (Biotest Pharma GmbH, Германия) и вакцинация против гепатита В. Неогепатект вводился детям непосредственно после рождения однократно внутривенно медленно в течение 2 часов в разовой дозе не менее 2 мл (содержание антител 50 Ме/мл) независимо от массы тела и гестационного возраста ребенка. Вакцину против гепатита В вводили через 2 часа после введения Неогепатекта, при наличии временных противопоказаний к вакцинации против гепатита В — после стабилизации состояния.
Механизм действия внутривенного иммуноглобулина против гепатита В Неогепатект заключается в связывании введенных антител класса IgG против вируса гепатита В с поверхностью вириона, в результате чего происходит внутрисосудистая нейтрализация HBV и предотвращение доступа вируса к гепатоцитам [9, 10].
При внутривенном введении Неогепатект в течение первых 2 часов более чем у 95% взрослых и новорожденных достигается максимальная защитная концентрация антител к HBV, 100% антител находятся в кровяном русле, потери на резорбцию отсутствуют, период полураспада антител составляет 23-28 дней. Указанные преимущества внутривенного введения позволили включить Не-огепатект в рекомендации для использования в практическом здравоохранении у новорожденных, родившихся у матерей с HBsAg+ [10-17].
Таблица 1.
Риск перинатальной передачи вируса гепатита В в зависимости от серологического статуса матери
Риск инфицирования ребенка HBsAg НВеАд Уровень ДНК HBV в ПЦР
90% + + свыше 108 МЕ/мл
70-90% + + ниже 108 МЕ/мл
50-70% + - Не обнаружено, или меньше 250 МЕ/мл
Таблица 2.
Возрастная структура детей с ХГВ в Республике Татарстан (n=68)
Возраст детей, года рождения Число больных ХГВ, абс./%
15-17 лет, 1997-1999 45/66,2
10-13 лет, 2000-2002 10/14,7
7-9 лет, 2003-2005 4/5,9
3-6 лет, 2006-2008 6/8,8
0-3 года, 2009-2013 3/4,4
ИНФЕКЦИОННЫЫЕ БОЛЕЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ
Результаты и обсуждение
В обследованных семейных очагах HBV-инфекции проживали всего 229 человек, из них у 69% (п=197) были выявлены маркеры вируса гепатита В.
Среди имеющих маркеры HBV-инфекции и вошедших в исследование пациентов (п = 159) острый вирусный гепатит В (ОГВ) перенесли 22 человека (13,8%) с последующим выздоровлением, 3 человека (1,8%) — ОГВ с исходом в ХГВ. Хроническая HBV-инфекция различной степени активности установлена у 86,0%, в том числе с исходами в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному у 1,2 и 0,6% больных соответственно.
В 13,1% семей инфицировано 3 поколения — бабушки и/или дедушки, их дети и внуки (от 2 до 5 членов семей). В 84,2% семей инфицированы родители и дети, в 55,0% — мама и дети, в 11,6% — папа и дети, в 17,5% — оба родителя и дети, в 15,6% семей — родители здоровы, а инфицированы только дети — братья и/или сестры. Среди инфицированных взрослых преобладали женщины — 53,6%, в детской группе преобладали мальчики — 62,1%.
У инфицированных членов семей зарегистрировали различные пути заражения: контактно-бытовой — у 69,1%, так как лица, имеющие внутрисемейные бытовые «кровяные контакты» являются одной из приоритетных групп риска по заболеваемости ГВ [4], перинатальный путь — у 11,3%, половой — у 20,0%, ятрогенный — у 9,3% пациентов, которым проводились гемотрансфузии и переливания препаратов крови, оперативные вмешательства, различные медицинские манипуляции.
Среди инфицированных детей (п=58) доля перинатального пути составила 22,4%, контактно-бытового — 74,1%, ятрогенного — у 3,4% детей. После введения обязательной вакцинации против гепатита В изменилась структура путей передачи вируса, среди детей 1997-2013 годов рождения с ХГВ, включенных в реестр КДК РКИБ, доля перинатального инфицирования составила 52,9%.
Выявление инфицированных чаще происходило при обследовании по контакту с больным ХГВ или «носителем» HBsAg (56,0%), в том числе у 5 детей перед планируемой вакцинацией против гепатита В, или при обращении за медицинской помощью, не связанной с патологией печени, при проведении плановых хирургических вмешательств (33,0%).
По клиническим показаниям обследовали только 8,0% пациентов при выявлении гепатомегалии и/или повышения трансаминаз (АлАТ,АСТ) и 3,0% больных — при диспансерном наблюдении их как реконвалесцентов ОГВ. В 6 семьях зарегистрировали появление маркеров HBV у ранее неинфици-рованных и невакцинированных против гепатита В контактных лиц.
Для подтверждения заражения в условиях семейного контакта были проведены генотипирование и филогенетический анализ изолятов вируса, позволяющий установить факт общего происхождения штамма HBV [18-20].
В 37 семейных очагах обследовали 72 больных, среди которых превалирует генотип D — 93,0%, генотип А выявили у 7,0% больных, что совпадает с данными о распространенности генотипов вируса гепатита В в Республике Татарстан [21].
В двух семейных очагах выявили расхождение генотипов вируса, что подтверждает различные пути инфицирования у членов семьи, при этом сами пациенты считали, что заразились в семье.
Филогенетический анализ подтвердил полную идентичность выявленных субтипов HBV среди инфицированных членов семьи в 15 из 17 обследованных семейных очагов. В одной семье у матери и ребенка выявлены различные субтипы HBV, относящиеся к одному генотипу D, при этом возможность независимого друг от друга инфицирования подтверждается и данными эпидемиологического анамнеза (проведение оперативных вмешательств).
Во второй семье у двоих инфицированных — мамы и сына — выявлена идентичность изолятов вируса гепатита В, а у 3-го инфицированного — племянника — филогенетическое родство по HBV с ними не подтверждено, при этом у племянника высока вероятность заражения от собственной матери, которая перенесла ОГВ во время беременности с последующим выздоровлением.
За время исследования в изучаемых семейных очагах родилось 68 детей. Новорожденным детям от матерей с неопределяемым уровнем дНк HBV или из семей, где мама здорова и инфицированные HBV другие члены семьи, была проведена только вакцинация против гепатита В, так как у них низкий/или полностью отсутствует риск перинатального инфицирования. При динамическом обследовании в течение 1,5-3 лет все эти дети здоровы, с защитным титром антител к HBsAg >10 Ме/мл.
Новорожденных детей от матерей, имеющих ХГВ c репликативной активностью ДНК HBV более 103-8 МЕ/мл (п=39) и имеющих высокий риск перинатального инфицирования, разделили на 3 группы в зависимости от полученного вида иммунопрофилактики или ее отсутствия:
• 1 группа (п = 12) — новорожденные дети, не получившие никакой иммунопрофилактики по причине отсутствия вакцины (дети 1997-2000 г.р.) или наличия противопоказаний к вакцинации.
• 2 группа (п = 14) — новорожденные дети, получившие только вакцинацию против гепатита В.
• 3 группа (п = 13) — новорожденные дети, получившие пассивно-активную иммунизацию: внутривенный иммуноглобулин Неогепатект и вакцинацию против гепатита В в первые 2 часа жизни.
Дети из 1 группы (не получившие иммунопрофилактику) все инфицировались, наблюдаются в КДК РКИБ с диагнозом ХГВ различной степени активности.
Среди детей 2 группы (получивших только вакцинацию) здоровы 35,7%, остальным установлен диагноз ХГВ.
В 3 группе (получивших Неогепатект + вакцина) — все дети здоровы, с протективным титром анти-HBsAg.
Введение вакцинации против гепатита В в Национальный календарь и внедрение протокола пассивно-активной иммунизации в практику КДК РКИБ в 2003-2004 годах позволило значительно снизить заболеваемость ХГВ среди детей в Республике Татарстан (табл. 2).
Выводы
1. Формированию семейных очагов HBV-инфекции способствует тесный семейный контакт, что подтверждается выявлением у инфицированных в семье одинаковых генотипов (94,6%) и субтипов вируса (88,3%); многообразие путей передачи в семье, со значительной долей перинатального ин-
1инфЕЩионны Е Б оле зни. антимикробная терапи я
'7 (SB) октябрь 2014 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 143
фицирования (22-52%); чаще случайное выявление инфицированных лиц, особенно в детском возрасте.
2. Проведение пассивно-активной иммунопрофилактики позволило предупредить инфицирование HBV у всех новорожденных от матерей с ХГВ в фазе репликации, тогда как проведение вакцинации в этой группе новорожденных оказалось успешным только у 35,7% детей. Рациональная иммунопрофилактика способствовала снижению заболеваемости ХГВ у детей в Республике Татарстан.
Заключение
Семейное окружение больных ХГВ нуждается в тщательном мониторинге маркеров HBV-инфекции,
ЛИТЕРАТУРА
1. Антонова Т.В. Вирусные гепатиты у подростков: трудные пациенты / Т.В. Антонова, Д.А. Лиознов // Практическая медицина. — 2006. — № 4. — С. 24-25.
2. Заматкина Л.Ф. Эпидемиологическая и клиническая характеристика семейных очагов хронических вирусных гепатитов В и С: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. / Л.Ф. Заматкина. — Иркутск, 2003. — С. 17.
3. Казьянин А.В. Характеристика очаговости при гепатите В на территории Перми / А.В. Казьянин, И.В. Фельдблюм, С.В. Пленки-на, И.В. Щицина // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2005. — № 1. — С. 31-34.
4. Успехи гепатологии / Шляхтенко Л.И. и др.; под ред. А.Ф. Блюгера. — Рига, 1990. — Вып. 15. — С. 41-57.
5. Chang M.H. Hepataitis B — virus-infection Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. — 2007. — 12. — P. 160-167.
6. Holtby J. and Mc Carron B. Immunization of babies of women who screen positiv for hepataitis B // Commun Dis Public Health. — 2004.
7. Рейзис А.Р. Терапия и профилактика хронических гепатитов В и С у детей и подростков. Сб.: Современные проблемы профилактической педиатрии: диагностика, лечение и профилактика хронических вирусных гепатитов В, С и D у детей. — М., 2003. — С. 6-S.
S. Желудкова О.Г. Специфическая профилактика гепатита В у детей с острым лимфобластным лейкозом / Желудкова О.Г. и др. // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2003. — Т. 3, № 2. — C. 20-23.
9. Протокол проведения профилактических прививок против гепатита В новорожденным и детям грудного возраста» // Рабочая группа Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2003. — Т. 2, № 2. — С. 77-79.
10. Антонова А.Г. Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии / А.Г. Антонова и др. // Вопросы практической педиатрии. — 2007. — Т. 2, № 2. — C. 56-64.
с проведением разъяснительной работы по неспецифической профилактике и в обязательной и адекватной иммунопрофилактике на ранних сроках формирования семейного очага (при выявлении первого инфицированного в семье), что требует преемственности и объединения усилий инфекционистов, акушеров-гинекологов, неонатологов и врачей общей практики.
Использование эффективной пассивно-активной иммунизации (внутривенный иммуноглобулин Неогепатект + вакцинация) против гепатита В новорожденным от инфицированных матерей способствовало бы снижению, вплоть до полного прерывания, перинатального пути инфицирования в России. У гепатита В нет будущего!?
11. Глекнер В.М. Сравнение концентраций иммуноглобулина G после внутривенного и внутримышечного введения, измеренных на основе титра IgG-антител к HBsAg / В.М. Глекнер // «Пациент, инфекция, иммунитет». — Шпрингер: Гейдельберг,1984.
12. Письмо № 17-22 /218 и № 33-18-1195 от 14.12.2001 «Об организации и проведении профилактических прививок против гепатита В новорожденным в акушерских стационарах г. Москвы». ЦГСЭН в г. Москве, Комитет здравоохранения Москвы.
13. Приказ МЗ и СР РФ № 146 от 13 марта 2006 г. Стандарты медицинской помощи больным с врожденной пневмонией.
14. Приказ МЗ и СР РФ № 144 от 13 марта 2006 г. Стандарты медицинской помощи больным при гемолитической болезни плода и новорожденного.
15. Приказ МЗ и СР РФ № 147 от 13 марта 2006 г. Стандарты медицинской помощи больным при расстройствах, связанных с укорочением срока беременности и малой массой тела при рождении, замедленном росте и недостаточности питания плода.
16. Приказ МЗ и СР РФ № 148 от 13 марта 2006 г. Стандарты медицинской помощи больным при бактериальном сепсисе новорожденного.
17. Lee C. et al. Hepataitis B Immunization for neuborn infants of hepataitis B surface antigen-positive mothers // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — 2. — CD004790.
18. Cowie B.C. Is there an optimal genetic target for molecular analysis of hepatitis B virus transmission? / B.C. Cowie // J. Clin. Microbiol. — 2006. — Aug. — 44 (8). — 3051.
19. Datta S. Selecting a genetic region for molecular analysis of hepatitis B virus transmission / S. Datta, A. Banerjee, P.K. Chandra, R.J. Chakravarty // Clin. Microbiol. — 2007. — Feb. — 45 (2). — 687.
20. Molecular epidemiology and evolution in an outbreak of fulminant hepatitis B virus / M.A. Bracho, M.J. Gosalbes, F. González, A. Moya et. al // J. Clin. Microbiol. — 2006. — Apr. — 44 (4). — P. 1288-94.
21. Якупова Ф.М. Хронический вирусный гепатит В с учетом генотипа вируса в семейных очагах / Ф.М. Якупова, В.Х. Фазылов // Казанский медицинский журнал. — 2009. — Т. ХС, № 5. — С. 739-741.
REFERENCES
1. Antonova T.V., Lioznov D.A. Viral hepatitis in adolescents: difficult patients. Prakticheskaya meditsina, 2006, no. 4, pp. 24-25 (in Russ.).
2. Zamatkina L.F. Epidemiologicheskaya i klinicheskaya kharakteristika semeynykh ochagov khronicheskikh virusnykh gepatitov V i S: avtoref. diss. ... kand. med. nauk [Epidemiological and clinical characteristics of family outbreaks of chronic viral hepatitis B and C. Synopsis of dis. PhD med. Sci.]. Irkutsk, 2003. P. 17.
3. Kaz'yanin A.V., Fel'dblyum I.V. et al. Characteristic foci in hepatitis B in the territory of Perm. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni, 2005, no. 1, pp. 31-34 (in Russ.).
4. Shlyakhtenko L.I. et al. Uspekhi gepatologii [Advances hepatology]. Riga, 1990. Iss. 15. Pp. 41-57.
5. Chang M.H. Hepataitis B - virus-infection Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. 2007, 12. Pp. 160-167.
6. Holtby J. and Mc Carron B. Immunization of babies of women who screen positiv for hepataitis B. Commun Dis Public Health, 2004.
7. Reyzis A.R. Terapiya i profilaktika khronicheskikh gepatitov V i S u detey i podrostkov. Sb.: Sovremennye problemy profilakticheskoy pediatrii: diagnostika, lechenie i profilaktika khronicheskikh virusnykh gepatitov V, S i D u detey [Treatment and prevention of chronic hepatitis B and C in children and adolescents. Sat.: Current problems in preventive pediatrics: diagnosis, treatment and prevention of chronic viral hepatitis B, C and D in children]. Moscow, 2003. Pp. 6-8.
8. Zheludkova O.G. et al. Specific prophylaxis of hepatitis B in children with acute lymphoblastic leukemia. Voprosy gematologii, onkologii i immunopatologii v pediatrii, 2003, vol. 3, no. 2, pp. 20-23 (in Russ.).
9. Protocol for preventive vaccination against hepatitis B in newborns and infants'. Working Party of the Russian Association of
Perinatal Medicine Specialists. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2003, vol. 2, no. 2, pp. 77-79 (in Russ.).
10. Antonova A.G. et al. Form for use immunoglobulin preparations for intravenous administration in neonatology. Voprosy prakticheskoy pediatrii, 2007, vol. 2, no. 2, pp. 56-64 (in Russ.).
11. Glekner V.M. Sravnenie kontsentratsiy immunoglobulina G posle vnutrivennogo i vnutrimyshechnogo vvedeniya, izmerennykh na osnove titra IgG-antitel k HBsAg [Comparing the concentration of immunoglobulin G after intravenous and intramuscular injection, the titer measured on the basis of IgG-antibodies to HBsAg]. Patsient, infektsiya, immunitet. Shpringer: Geydel'berg, 1984.
12. Pis'mo № 17-22 /218 i № 33-18-1195 ot 14.12.2001 "Ob organizatsii i provedenii profilakticheskikh privivok protiv gepatita V novorozhdennym v akusherskikh statsionarakh g. Moskvy". TsGSEN v g. Moskve, Komitet zdravookhraneniya Moskvy [Letter № 17-22 / 218 and № 33-18-1195 from 14.12.2001 "On the organization and conduct of preventive vaccination against hepatitis B in the newborn obstetric hospitals of Moscow." CSES in Moscow, Moscow Health Committee].
13. Prikaz MZ i SR RF № 146 ot 13 marta 2006 g. Standarty meditsinskoypomoshchibol'nym s vrozhdennoy pnevmoniey [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation № 146 of March 13, 2006 Standards of medical care for patients with congenital pneumonia].
14. Prikaz MZ i SR RF № 144 ot 13 marta 2006 g. Standarty meditsinskoy pomoshchi bol'nym pri gemoliticheskoy bolezni ploda i novorozhdennogo [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation № 144 of March 13, 2006 Standards of medical care for patients with hemolytic disease of the fetus and newborn].
15. Prikaz MZ i SR RF № 147 ot 13 marta 2006 g. Standarty meditsinskoy pomoshchi bol'nym pri rasstroystvakh, svyazannykh s ukorocheniem sroka beremennosti i maloy massoy tela pri rozhdenii,
инфекционные болезни. антимикробная терапи
zamedlennom roste i nedostatochnosti pitaniya ploda [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation № 147 of March 13, 2006 Standards of medical care for patients with disorders associated with shortening of the duration of pregnancy and low birth weight, growth retardation and fetal malnutrition].
16. Prikaz MZ i SR RF № 148 ot 13 marta 2006 g. Standarty meditsinskoy pomoshchi bol'nym pri bakterial'nom sepsise novorozhdennogo [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation № 148 of March 13, 2006 Standards of medical care for patients with bacterial sepsis of the newborn].
17. Lee C. et al. Hepataitis B Immunization for neuborn infants of hepataitis B surface antigen-positive mothers. Cochrane Database Syst. Rev., 2006, 2, CD004790.
18. Cowie B.C. Is there an optimal genetic target for molecular analysis of hepatitis B virus transmission? J. Clin. Microbiol., 2006, Aug., 44 (8), 3051.
19. Datta S., Banerjee A. et al. Selecting a genetic region for molecular analysis of hepatitis B virus transmission. Clin. Microbiol., 2007, Feb., 45 (2), 687.
20. Bracho M.A., Gosalbes M.J. et al. Molecular epidemiology and evolution in an outbreak of fulminant hepatitis B virus. J. Clin. Microbiol, 2006, Apr., 44 (4), pp. 1288-94.
21. Yakupova F.M., Fazylov V.Kh. Chronic viral hepatitis B based on the genotype of the virus in the family hearth. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2009, vol. XS, no. 5, pp. 739-741 (in Russ.).
ИнфЕКционны Е Б оле зни. антимикробная терапи
я
