CC BY
7
Summary. During agricultural work the pesticides are released into the air as vapors or with dust long after they were applied. A certain combination of factors (increased humidity and temperature of the soil, intensive solar radiation, application of nitrogen fertilizers) enhances the re-
lease of volatile compounds from pesticides-treatcd soil. The volatile products of pesticide transformation are detectable not only immediately above the soil but heigher, this being an adverse factor ;or agricultural workers.
УДК 614.7: [615.9:54-1241
3. И. Жолдакова, Р. Кох
МОЛЕКУЛЯРНАЯ КОННЕКТИВНОСТЬ И ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ
ВЕЩЕСТВ
НИИ общей » коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва, Окружной институт гигиены и токсикологии, Гера, ГДР
Один из перспективных путей предсказания токсических свойств веществ — перевод молекулярной структуры в однозначные цифровые дескрипторы. Такие дескрипторы могут послужить параметрами фундаментальных свойств молекулы, которые, возможно, в значительной степени определяют биологическую активность и токсичность.
L. В. Kier и L. Н. Hall [4] предложили использовать молекулярную коннективность, или связуемость (МС-индекс), в качестве нового дескриптора, дающего топологическую характеристику молекул. По данным ряда авторов [4, 6], МС-индекс может быть использован как числовой дескриптор молекулярной структуры, количественно связанной с особенностями биологической активности вещества.
Целью данной работы являлось изучение связи между параметрами токсичности вещества при однократном воздействии и МС-индексом. В качестве дескриптора молекулярной структуры использовали индексы коннективности первого Сх) и второго (^х) порядка. Эти индексы вычисляли на основе валентности каждого атома в молекуле [1].
Сведения о токсических параметрах веществ для различных организмов были взяты из опубликованных работ [2, 3, 5] и архива секции гигиены воды и санитарной охраны водоемов, со-
Таблица 1
CL50 хлорфенолов для рыб (гуппи) при различных рН и их МС-индекс ы
Вещество 'X 'X 1°K CL50 при рН
7.8 6.1
Фенол 2,132 1,168 2,52 2,59
2-Хлорфенол 2,647 1,669 2,02 1,74
З-Хлорфенол 2,641 1,950 1,79 1,70
2,4-Дихлорфенол 3,152 2,294 1,56 1,30
3,5-Дихлорфенол 3,146 2,571 1,46 1,20
2,3,5-Трихлорфенол 3,667 3,040 1,38 0,65
2,3,6-Трнхлорфенол 3,694 2,812 1,83 0,68
2,4,5-Трихлорфенол 3,687 3,036 1,08 0,76
2,3,4,5-Тетрахлорфснол 4,208 3,485 1,0 0,28
Пентахлорфенол 4,479 3,962 0,46 -0,32
держащего материалы по научному обоснованию ПДК веществ в воде. гМС-индексы и токсикомет-рические параметры приведены в табл. 1 и 2.
На базе простой линейной регрессии вычисляли связь между структурой и токсичностью веществ и определяли коэффициенты корреляции.
Установлено, что существует линейная регрессия между индексом молекулярной коннективности и СЬ50 для белых крыс и дафний. Регрессионные уравнения показали, что характер линейной регрессии зависит от вида организмов и сложности молекулярной структуры веществ
Таблица 2
Индексы коннективности и токсикологические параметры органических соединений
Вещество 'X •х S ° С Л 'г -J >> <JU II es s i-n log ld50 для крыс
Ацетон 1,204 0,530 5,04 4,0 2,07
Бензол 1,998 1,154 2,91 3,05 1,44
Толуол 2,076 1,487 2,87 2,67 1,86
Ксилол 2,826 1,629 2,55 — 1,63
Фенол 2,132 1,168 2,52 — —
4-Х лортолуол 2,915 2,267 1,67 — 1,43
Дихлортолуол 3,069 1,46 — —
Хлорбензол 2,505 1,767 2,33 2,33 1,07
Дихлорбензол 3,012 1,965 1,60 1,83 —
Трихлорбензол 3,534 2,703 1,11 — —
Тетрахлорбензол 4,045 3,000 0,57 — —
Пентахлорбензол 4,562 3,745 0,15 — —
Гексахлорбензол 5,082 4,335 0,05 — —
Дихлорметан 1,690 1,650 3,54 3,35 1,90
Хлороформ 2,070 2,475 2,93 — 1,55
Тетрахлорметан 2,390 2,857 2,64 2,88 1,83
1,1-Дихлорэтан 2,960 1,195 3,31 — 1.38
1,2-Дихлорэтан 2,190 — 3,03 3,13 —
1,1,1-Трихлорэтан 2,293 1,793 3,00 3,11 —
Трихлорэтен 2,173 — 2,62 3,0 1,74
Тетрахлорэтен 2,640 2,624 2,03 — 1,54
Диэтилэфир 1,991 0,408 4,46 — 2,04
Бутилацетат 2,904 — — 1,83
Этилацетат 1,904 — — — 1,81
Изопронанол 1.412 — — — 2,16
Пиридин 2,919 1,024
П р и м е ч а н и е. — отсутствие данных.
Таблица 3
Регрессионные уравнения на основе корреляции между токсикологическими параметрами и МС-индексами первого порядка различных органических соединений
Тест-организм Регрессионные уравнения Коэффициент корреляции
Дафнии log CL50 = 4,865 — 0,889 —0,838
Рыбы (гуппи) logCL50 = 5,592— 1,192 V —0,903
Рыбы (гуппи) log CL50 = 3,257 - 0,982 —0,859
Крысы log CL50 = 2,663 — 0,466 у -0,656
log CL50 = 4 ,322 — 0,2567 ly* —0,859
Примечание. Одна звездочка — уравнения включают все вещества, указанные в табл. 2, две —только хлор-фенолы.
(табл. 3). В наших исследованиях наилучшая корреляция была найдена для хлорфенолов, метилированных бензолов, галогенпроизводных алифатических и ароматических соединений.
Полученные результаты позволили подтвердить, что даже небольшие структурные изменения, такие, как орто- или метаположение радикалов, могут изменять физико-химические свойст-* ва и биологическую активность веществ. Из результатов расчетов следует в общем виде, что с увеличением МС-индекса возрастает токсичность веществ в рядах близких но структуре соединений. Очевидно, на основании таких простых корреляций можно ориентировочно определять СЬ50 и ЬО50 без экспериментальных исследований. Эти величины могут использоваться для оценки сравнительной токсичности в рядах генетически родственных соединений, установления приоритетных веществ для дальнейшего изучения, планирования экспериментов. Они могут применяться для качественного или полуколичествеиного определения опасности новых веществ, классификации относительной токсичности и опасности новых соединений. Дальнейшие расчеты позволят более четко определить область применения ® МС-индекса в токсикологии и возможные ограничения. Вместе с тем уже сейчас можно говорить о прогностической ценности этого показателя, который вычисляется просто и быстро.
Объективные ограничения применения указан-
ного показателя связаны со сложностью взаимодействия биологических систем с химическими агентами по сравнению с рассчитанными параметрами, заложенными затем в интегральном виде в индекс коннективности. Более того, данный дескриптор не содержит информации о реактивности отдельных функциональных групп в молекуле, которые часто ответственны за специфические токсические эффекты. В то же время МС-индекс является дескриптором молекулы как целого, что позволяет наилучшим образом характеризовать выраженность острого токсикологического действия вещества применительно к различным видам организмов.
Индекс молекулярной коннективности первого порядка даст возможность рассчитать параметры острой токсичности веществ с не меньшей точностью, чем индекс второго порядка. Включение индексов первого к второго порядка в одну модель оказалось неоправданным из-за тесной корреляции между ними.
В заключение следует указать, что, поскольку невозможно описать весь комплекс токсических свойств химических соединений на базе единой математической модели, включение нового показателя — МС-индекса — в модели «структура — активность» позволяет расширить их прогностические возможности.
Литература
1. Жолдакова 3. И. — Гпг. и сан., 1985, № 4, с. 15—17.
2. ШпЩшпп G.. Kiihn R. — Wasser / Abwasser, 1981, Bd 22, S. 308.
3. Heitmuller P. Г. —Bull. Environ. Contain. Toxicol., 1981, vol. 27, p. 596.
4. Kier L. В., Hall L. H. Molecular, Connectivity in Chemistry and Drug Research. New York, 1976.
5. Konemann H. — Toxicology, 1981, vol. 19, p. 209—228.
6. Randic M. — J. Amer. chem. Soc., 1975, vol. 97, p. 6609.
Поступила 05.07.85
Summary. Mathematical correlation between the molecular connectiveness index (MC-index) and toxicity parameters in a single inhalational and enteral exposure of daphnia, fish and white rats to aliphatic and aromatic compounds was shown. Approaches to using MC-index/acute toxicity mathematical models for the tentative prediction of toxicity parameters, determination of relative toxicity and hazards, selection of priority compounds for study are recommended. The restrictions of the method are indicated.
УДК 613.632.4 +614.72]:547.52/,59
А. В. Любимов, Н. Е. Айнбиндер
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПАРАМЕТРОВ ОПАСНОСТИ ГАЛОИДПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЛА ПО ЭЛЕКТРОННО-ЯДЕРНОЙ СТРУКТУРЕ СОЕДИНЕНИЙ
Пермский медицинский институт
^ Темпы внедрения новых химических веществ в и опасности новых соединений. В связи с этим в * производство и быт значительно опережают воз- настоящее время разработан ряд методических можности экспериментальной оценки токсичности подходов [13, 14] к прогнозированию токсиче-
