CC BY
7^= КРАТКИЕ СООБШЕНПЯ
J
УДК 613.63+547.56
Р.Б. Ибатуллина, В.А. Мышкин, О.В. Тюрина
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПАРАМЕТРОВ ТОКСИКОМЕТРИИ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОЛА НА ОСНОВЕ «ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ»
ФГУН Уф НИИ медицины труда и экологии человека, Башкирский Государственный
медицинский университет, Уфа
Ключевые слова: производные фенола, токсичность, опасность, химическая структура, модели прогнозирования.
R.B. Ibatullina, V.A. Myshkin, O.V. Tjurina. Forecasting toxicometry parameters in phenol derivatives on basis of «chemical structure — biologic activity» principle.
Key words: phenol derivatives, toxicity, jeopardy, chemical structure, forecasting patterns.
В настоящее время для установления параметров токсичности и безопасных уровней воздействия химических веществ в воздухе рабочей зоны и в окружающей среде применяются различные подходы ускоренного прогнозирования, которые основаны на закономерностях связи «химическая структура — биологическая активность». В современных условиях разработка новых моделей прогноза параметров токсичности и гигиенических нормативов не теряет своей актуальности в виду трудоемкости и длительности экспериментального обоснования безопасности химических соединений в воздухе рабочей зоны.
Известно, что биологическая активность химических соединений определяется их структурой, физико-химическими свойствами, способностью проникать в организм, особенностями их метаболизма и механизма действия, взаимодействием с рецептором, а также дозой (или концентрацией) и длительностью действия. Для установления количественных соотношений «химическая структура — биологическая активность» в ряду производных фенола нами использованы модели многопарамет-рового регрессионного анализа с целью прогнозирования параметров их токсичности и гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны.
М а т е р и а л ы и м е т о д и к и. Разработка моделей ускоренного прогноза параметров токсичности и безопасных уровней
воздействия в ряду производных фенола предусматривает двухэтапное выполнение расчетов: расчет физико-химических констант и установление их связи между параметрами токсичности и предельно допустимой концентрацией (ПДКрз) веществ в воздухе рабочей зоны.
Для выявления зависимости между структурой и активностью в ряду производных фенола и разработки моделей прогнозирования параметров, их токсичности и гигиенических нормативов проанализировано 17 веществ с экспериментально установленной средней смертельной дозой (ОЬз0) и ПДК в воздухе рабочей зоны, как по результатам проведенных исследований, так и данных литературы. Группа из 17 соединений состояла из фенолов, имеющих в качестве заместителей в фенольном кольце: хлор, амино, нитро и алкильные группы в различных положениях (орто-, мета-, пара-) [1—2].
При разработке моделей использованы расчетные константы: физические, характеризующие свойства индивидуальной молекулы (молекулярная масса — М. м., молярная рефракция — Я, парахор — Р и геометрические размеры молекул, длина — Ь и ширина — Н и их соотношения — Ь/Н; физико-химические, проявляющиеся только при взаимодействии с молекулами другого вещества и не приводящие к изменению элементного состава и числа связей (липофильность — ^ Р). Все расчеты вы-
полнены с применением компьютерных комплексов программ для статистических расчетов.
Для установления связи между острой токсичностью, ПДК веществ в воздухе рабочей зоны и вышеперечисленными константами использован подход множественного регрессионного анализа и пошаговая регрессия. Пошаговая регрессия предусматривает поэтапное включение или выключение независимых переменных во множественную регрессию с проверкой значимости модели на каждом этапе. Значимость коэффициентов в уравнениях определялась по критерию Стьюдента (1). Адекватность модели — по критерию Фишера (Р). Всего в общей сложности проанализировано около 70 регрессионных уравнений.
Р е з у л ь т а т ы. При формировании регрессионных моделей расчета средне смертельной дозы производных фенола ориентировались на все расчетные физико-химические константы, учитывая, что, использование наибольшего комплекса параметров может существенно улучшить характеристики моделей (табл. 1).
Корреляционный анализ между острой токсичностью и расчетными физико-химическими константами производных фенола показал, что наиболее сильные корреляционные связи наблюдаются между величиной средней смертельной дозы и липофильностью соединений (ко-
эффициент корреляции r = 0,76), а также с параметром ширины молекулы (коэффициент корреляции r = 0,49). Значимость коэффициентов корреляции с другими физико-химическими константами соединений находится на уровне p < 0,5 или ниже.
Из всего комплекса полученных моделей для расчета острой токсичности производных фенола наилучшие статистические характеристики (высокий уровень коэффициента детерминации (r2), значимость критерия Фишера, минимальное стандартное отклонение) имеют следующие регрессионные уравнения:
DL50 (мг/кг) = -10214,3 + 374,8 • R -- 33,9 • P - 1457,9 • log P + 456,1 • L + + 390,0 • Н, (1)
(n =17, r2 = 0,92, F =24,4, p < 0,001); DL50 (мг/кг) = 93,4 • М.м. - 2553,9 • R + + 322,0 • P - 4427,8 • log P, (2)
(n = 17, r2 = 0,93, F =46,3, p < 0,0001).
На основании коэффициента детерминации можно сделать вывод, что оба уравнения имеют достаточную информационную способность, а вклад использованных физико-химических констант в острую токсичность составляет 91 и 93 %.
Для проверки эффективности этих уравнений рассчитана средняя смертельная доза пяти
Т а б л и ц а 1
Расчетные физико-химические константы производных фенола
№ Вещество М.м. Расчетные константы
R Р (парахор) Lg Р L Н (L/Н)
1 П-хлорфенол 128,56 32,699 252,4 2,099 13,5 9,8 1,38
2 О-хлорфенол 128,56 32,699 252,5 2,099 11,5 11,3 1,02
3 2,4-дихлорфенол 163,1 37,566 289,6 2,71 13,3 11,3 1,18
4 2,5-дихлорфенол 163,1 37,566 289,6 2,719 13,1 11,3 1,16
5 2,6-дихлорфенол 163,1 37,566 289,6 2,719 13,1 11,3 1,16
6 3,4-дихлорфенол 163,1 37,566 289,6 2,719 13,1 11,3 1,16
7 2,4,6-трихлорфенол 197,4 42,433 401,2 3,339 13,3 13,1 1,02
8 Пентахлорфенол 266,36 52,167 287,8 4,579 13,3 13,1 1,02
9 2-нитро-4-хлорфенол 173,56 38,312 268,6 1,803 13,5 13,5 1,0
10 2-амино-4-нитрофенол 154,05 36,867 268,6 0,374 11,7 13,7 0,85
11 2-амино-5-нитрофенол 154,05 36,867 332,2 0,374 14,0 13,0 1,08
12 2,4,6-триметилфенол 135,17 41,686 293,2 2,722 13,3 12,8 1,04
13 2,4-диметилфенол 122,17 37,068 293,2 2,309 11,6 12,8 0,91
14 2,5-диметилфенол 122,17 37,068 293,2 2,309 13,3 11,8 1,13
15 2,6-диметилфенол 122,17 37,068 293,2 2,309 13,3 11,6 1,15
16 3,4-диметилфенол 122,17 37,068 293,2 2,309 11,6 12,8 0,91
17 3,5-диметилфенол 122,17 37,068 293,2 2,309 13,3 11,7 1,14
неиспользованных (или экзаменационных) соединений, не включенных в анализируемую группу. Результаты сравнения расчетных и экспериментальных значений средне смертельной дозы показали хорошее совпадение этих величин по обоим уравнениям (табл. 2).
Следует отметить, что по уравнению (1) достигается лучшее соответствие расчетной и экспериментальной величин средней смертельной дозы производных фенола. Так, ни в одном случае разница между этими величинами не превышает 1,6 раза, в двух случаях расчетная и экспериментальная величины токсичности практически совпадают (соединения 1 и 3). Отклонения в сторону снижения токсичности отмечены для соединения 2, в сторону увеличения — для соединений 4, 5.
Аналогичным способом проанализированы корреляционные связи между ПДК веществ в воздухе рабочей зоны и расчетными физико-химическими константами производных фенола.
При разработке модели прогнозирования безопасных уровней воздействия в ряду производных фенола. также был получен комплекс регрессионных уравнений, связывающих ПДК веществ в воздухе рабочей зоны с расчетными физико-химическими константами, статистически наиболее значимо из них следующее уравнение:
ПДКрз (мг/м3) = -0,037 • м.м. + 0,03 • Р -- 1,25 • Ь/Н, (3)
(п = 16, г2 = 0,81, Р = 16, 8, р = 0,0001).
В табл. 3 представлены величины ПДКр.з. производных фенола, которые рассчитаны с помощью уравнения (3) с использованием физико-химических констант.
Анализ полученных данных показал, что в целом достигается хорошее соответствие расчетных значений и экспериментально обоснованных величин гигиенического норматива для воздуха рабочей зоны в ряду производных фенола. Из 16 соединений для 12 разница между величинами безопасных уровней воздействия не превышает 3 раз.
Расчетные значения ПДКр.з. производных фенола с применением физико-химических констант и величины, обоснованные в эксперименте, в основном согласуются, что вполне соответствует надежности разработанной модели прогноза.
В ы в о д. Разработанные модели прогнозирования параметров токсичности и ПДК веществ в воздухе рабочей зоны с использованием расчетныгх физико-химических
Т а б л и ц а 2 Результаты прогноза среднесмертельной дозы производных фенола по регрессионным уравнениям
№ DL50, мг/кг
Вещество Экспери- Расчетная (по уравнениям)
ментальная 1 2
1 2,4-дихлорфенол 510 430,0 374,1
2 3,4-дихлорфенол 690 430,0 347,3
3 2-нитро-4-хлорфенол 3100 2947,4 2973,2
4 2-амино-4-нитрофенол 4100 5992,7 6530,1
5 3,4-диметилфенол 727 917,1 1250,0
Т а б л и ц а 3 Экспериментальные и расчетные величины ПДК в воздухе рабочей зоны производных фенола
№ Вещество ПДК p.a., мг/м3
Экспериментальная Расчетная по уравнению (3)
1 П-хлорфенол 1,0 1,0
2 О-хлорфенол 0,3 1,4
3 2,4-дихлорфенол 0,3 1,1
4 2,5-дихлорфенол — 0,85
5 2,6-дихлорфенол 0,3 1,2
6 3,4-дихлорфенол — 0,84
7 2,4,6-трихлорфенол 0,3 0,46
8 2-нитро-4-хлорфенол 1,0 0,39
9 2-амино-4-нитрофенол 0,5 1,3
10 2-амино-5-нитрофенол 0,5 2,9
11 2,4,6-триметилфенол 2,0 2,49
12 2,4-диметилфенол 5,0 3,1
13 2,5-диметилфенол 2,0 2,9
14 2,6-диметилфенол 2,0 2,9
15 3,4-диметилфенол 2,0 3,1
16 3,5-диметилфенол 2,0 2,9
констант имеют перспективу применения для прогноза безопасных уровней воздействия новых соединений в ряду производных фенола, а также среди других классов родственные органических соединений.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Демиденко Н.М. // Гиг.труда. —1969. — № 9. — С. 58—60.
2. Халепо А.И., Уланова И.Н., Дъячков П.Н. // Гиг.труда. — 1990. — № 3. — С. 10—15.
Поступила 14.03.06
