CC BY
7
достаточной критериальной значимости. Для окончательного решения данного вопроса представляется целесообразным проведение дальнейших исследований на других моделях канцерогенеза и с воздействием канцерогенных веществ с различным системным характером вызываемых ими повреждений.
Литература
1. Андрианова М. М. — В кн.: Канцерогенные Ы-нитрозо-соединення—действие, синтез, определение. Таллин, 1975, с. 9— П.
2. Волегов А. //. — Вести. АМН СССР, 1972, № 2, с. 91 — ' 93.
3. Кавецкий Р. Е. Взаимодействие организма и опухоли. Киев, 1977.
УДК 614.777:615.91-074:543.962.34
В облдсхи ускоренного обоснования ПДК веществе вод^\ установлена перспективность расчетных-ШггоЯов, основанных на использовании количественной зависимости структура — биологическая активность [1—3], однако применение ряда физико-химических показателей затруднено из-за сложности их определения или расчета. Поэтому в наших исследованиях была предпринята попытка пользоваться для расчета параметров токсикометрии веществ новым, легко определяемым показателем структуры молекулы— индексом коннективности. Предпосылкой к выбору данного показателя послужил положительный опыт его применения для предсказания фармакологической и биологической активности лекарственных средств и пестицидов [5].
Индекс молекулярной коннективности интегрально характеризует валентность, количество межатомных связей внутри молекулы, ее развет-влеиность и размер, т. е. энергетические и геометрические свойства. Расчет показателя прост и может быть выполнен, что называется, с помощью карандаша и бумаги, исходя из структурной формулы соединения [5]. В качестве синонимов применяют термины: молекулярная связность (МС-индекс) или молекулярная коннективность (МК-индекс). Мы провели количественный регрессионно-корреляционный анализ связи МС-индекса с максимальными недействующими дозами (МИД) для хронического эксперимента и ЬЭбо для крыс в двух рядах органических веществ. Первый ряд включал 24 алифатических амина, второй, смешанный — как близкие по структуре производные бензола и фенола, так и вещества, относящиеся к другим
4. Определение состояния иммунологической реактивности 1 организма при воздействии факторов окружающей среды. Метод, рекомендации./Сост. Виноградов Г. И., Чер-ниченко И. А. Белоножко Н. А. Киев, 1976.
5. Уманский Ю. А. Иммунологическая реактивность при раке. Киев, 1974.
Поступил» 25.09.84
Summary. The results of some immunological tests (blasttransformation, plaque formation, basophil degranula-tion) in repeated skin exposure of mice to benzo(a) pyrene (BP) at different single doses are presented. BP application was shown to induce changes in all immunological parameters under study which are most pronounced at the maximum dose. The absence of a correlation between changes in immunological tests and low BP doses-induced skin pathology shows that immunological tests cannot be regarded as criteria for evaluating the effects produced by low BP doses.
структурным группам: четыреххлористый углерод, дихлорметан. Смешанный ряд использован для проверки степени универсальности и границ применимости метода. Расчеты корреляционно-регрессионных зависимостей на ЭВМ приведены Е. Г. Гусевым.
Исследования показали, что для смешанного ряда корреляционная зависимость между ГОзд и МС-индексом была несущественной (/? = 302). После исключения веществ, не содержащих хлор в молекуле, удалось рассчитать достоверное (# = 0,523, Р<0,01) уравнение для хлорпроиз-водных бензола, фенола, а также дихлормстана и четыреххлористого углерода (всего 16 соединений) :
1вЬОМ) = 2,088 — 0,339х". (1)
а в более узком ряду из 10 хлорпроизводных бензола корреляция повышалась еще более существенно:
= 2,62 — 0,446х" (Я =0.862, Р < 0,01). (2)
В ряду аминов не удалось выявить удовлетворительной зависимости между и МС-индексом (/? = 0,26), но при введении в формулу показателя «удельной связности», который представляет собой отношение МС-индекса к молекулярной массе (М), оказалось возможным с высокой точностью (Р<0,001) прогнозировать величину ЬОбо:
181Х>5,= -6,7 + 4,9^^) (/г = 0,872). (3)
Биологическое значение приведенных данных, по-видимому, заключается в том, что при однократном воздействии веществ на организм пре-
3. И. Жолдакова
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНДЕКСА МОЛЕКУЛЯРНОЙ КОННЕКТИВНОСТИ ДЛЯ ПРОГНОЗА ТОКСИЧНОСТИ
ВЕЩЕСТВ
НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва
Таблица 1
Экспериментальные и рассчитанные по формуле (7) токсикологические параметры и МС-индексы веществ смешанного ряда
м, п/п ВеЩССТЯО Фактическая величина
_ и ¿* -> § si . U Qi. X л s§ Si к" г о я а. а X s ь в- X о ? « о. Г( ri S X S. S
1 Бензол 1.86 —2,49 2,00 —2,95 2,9
2 Хлорбензол 1,33 —5,05 2,51 —4,06 9,8
3 о-Ди хлорбензол 1,28 —5,17 3,03 —4,08 2,9
4 п-Дн хлорбензол 1,23 —5,17 3,02 —5,00 3,1
5 1,3,4,5-Тетрахлорбен-
зол 0,84 —5,33 4,06 —5,10 2,1
6 1,3,5-Трихлорбензол 1,52 —5,26 3,52 —5.00 1.4
7 Гексахлорбенэол 1,09 —5,06 5,09 —3,56 M
8 Нитробензол 0,72 —4,09 2,50 —3,90 3,4
9 м-Хлорнитробензол 0,54 —3.50 3,01 -4.56 2,5
10 3,4-Дихлорнитрэбен-
зол 0,67 —4,59 3,52 —3,11 1.1
II Анилин 0,74 —4,27 2,20 —3,03 14
12 м-Хлоранилин 0,30 —2,70 2,71 —4,88 2,1
13 3,6-Ди хлора нил ни 1,27 —2,91 3,22 —3.35 93
14 п-Аминофенол 0,76 —3,34 2,33 —3,87 1
15 ц-Нитроапилии 0,74 —4,14 2,70 -2,83 1,9
16 о-Хлорфенол 0,25 —4,11 2,65 —3,90 19
17 2,4-Дихлорфеиоя 0,47 -4,21 3,15 -4,51 2
1« 2,4,6-Трн хлорфенол 0,59 -4,60 3,67 —2,60 1,2
19 Пентахлорфевод 0,17 —2,43 4,71 —2,83 1,7
20 Пирокатехин 0,50 —2,34 2,274 —3,20 3,1
21 Резорцин 0,72 —2,34 2,271 —3,33 7,2
22 Гидрохинон 0,82 —2,34 2,97 —3,55 9,8
23 2,4- Ксиленол 0,39 —3,31 2,% —4,22 1,7
24 3,4-Ксиленол 0,77 —2,94 3,02 —4,05 19
25 и-Днхлорбензол 1,16 -5,17 2,39 —3,83 3,3
26 Дихлорметан 1,59 —3,99 1,69 —2,22 1,4
27 Четыреххлористый
28 углерод 1,95 —2,33 3,55 —4,99 1,3
1,2,3-Трихлорбенэол 1.01 —5,26 —5 23 —4,99 1,9
имущественная роль принадлежит их энергетическим, электронным свойствам, а размер и форма молекул играют второстепенную роль. Поэтому токсические свойства производных фенола и бензола, у которых размер молекул различается незначительно, связаны с индексом коннективности, а для ряда аминов, в котором наблюдается существенное нарастание размера молекулы, преимущественная связь токсичности с энергетическими свойствами веществ выявляется с помощью индекса удельной коннективности. Формулы для связи МС-индекса с МНД не были достоверными (коэффициенты корреляции не превышали 0,24). По-видимому, МС-индекс не позволяет в полной мере охарактеризовать сложный и многообразный процесс развития хронической интоксикации. В связи с этим для повышения надежности расчетов был предложен ранее не применявшийся в гигиене воды прием— сочетание в одной математической модели аависимости структура — активность и экспресс-экспериментального прогнозирования. При этом прогноз МНД целесообразно осуществлять по
величинам LD50 и MC-индекса. Полученные смешанные модели отличались существенно более высокой достоверностью, чем формулы, которые отражали связь МНД с каждым из этих пара-^ метров в отдельности. Для аминов лучшим оказалось уравнение:
lg МНД = —3,742+ 1,078 lg LDS0 - 0,141х"
(/? = 0,609, Р<0,01). (4)
Рассчитанные по уравнению (4) МНД в 60 % случаев отличались от экспериментальных в 1,2—2 раза и лишь для изопропилоктадецилами-на, пентадециламина и трипропиламина — более чем на порядок. Результаты приведенных расчетов в общих чертах совпадают с данными, полученными при использовании модели Хэнча, что вполне закономерно, так как первый ряд состоит из структурно родственных соединений. Особый интерес представляют результаты расчетов в неоднородном ряду. Были получены достоверные уравнения для структурно близких подгрупп ряда. Для хлорбензолов уравнение имело следующий вид:
lg МНД = -6,99 + 2,44 lgLDM-
— 0,241x®-lgLD„ (R =0,806, Р <0,001), (5) для 9 производных фенола:
lgMHfl = — 5,314 + 0,442х° + 9,64^1Л)51,- ^
— 2,983x*4gLDt0 (/? = 0,911, Я < 0,001). (6)
Вместе с тем указанный метод позволил разработать достоверные уравнения и для смешанных рядов из 16 и даже 28 соединений, хотя форма связи была в последнем случае более сложной и представляла собой квадратичную параболу:
lg МНД = 4,357 — 3,545х" — 3,081 lgLDi0 + + 0,4l4(xt,)ï + 1.114 1g(LD60)« (л = 28, R =0,767, Я< 0,001) (7)
lg МНД = — 1,051 — 1,036 Ig LD50 — 0,658х"
(л =16, Я = 0,501, Я <0,05). (8)
О точности приведенных уравнений можно судить по результатам сопоставления расчетных и полученных в эксперименте величин (табл. 1 и 2), которые показывают, что различия между $ LDso для большинства веществ не превышали 30—40% и лишь в отдельных случаях достигали 2—4 раза. Расчетные МНД отличались от экспериментальных в большей мере, но, учитывая многообразие областей применения расчетных методов (расчет МНД для III—IV класса опасности, выбор доз при планировании экспериментов) и возможную ошибку экспериментальных исследований, такую точность можно расценивать как удовлетворительную.
Оценивая границы применения уравнений на основе MC-индекса, следует обратить внимание на то, что они отличались как по величине коэффициентов корреляции, так и по форме свя-
— 16 —
0%
Таблица 2
Экспериментальные и рассчитанные по формулам (1) и (8) параметры (в имоль/кг) для хлороргаиических соединении
< Фактическая Расчетная величина
неличина
Mt n/n Вещество н СР X 0
О -1 5 £ а _] а X ■г. 03 со а
ас ** м X X г s
1 Хлорбензол 1,33 —5,05 1,23 —4,08 9,33
2 о-Дихлорбензол 1,28 —5,17 1,06 —4,37 6,30
3 п-Дихлорбензол 1,23 —5,17 1,06 —4,31 7,21
4 1,3,4,5-Тетрахлор-
бензол 0,84 —5,33 0,71 —4,59 5,46
5 1,3,5-Трихлорбензол 1,52 —5,26 0,89 —4,94 2,08
6 Гексахлорбензол 1,09 —5,06 0,36 —5,53 2,95
7 м- Хлор н итробензол 0,54 —3,5 1,07 —3,59 1,23
8 3,4-Ди хлорнитро-
бензол 0,67 —4,59 0,89 —4,06 3,37
9 м-Хлоранилин 0,30 —2,70 М7, ¡-3,14 2,79
10 3,6-Дихлоранилии 1,27 —2,91 1,0 1 —4,49 38,02
11 2,4-Дихлорфенол 0,47 —4,21 1,02 —3,61 3,62
12 2,4,6-Трихлорфенол 0,59 —4,6 0,84 —4,08 3,33
»3 Пентахлорфенол 0,17 —2,43 0,49 —3,98 35,48
14 м-Дихлорбензол 1,16 —5,16 1,06 —4,24 8,51
15 Днхлорметан 1,59 —3,99 1,28 —4,27 9,55
16 Четыреххлористый
* углерод 1,95 —2,33 1,52 -4,18 69,79
зи в зависимости от состава изучаемых рядов. При исключении из анализа веществ, отличающихся по структуре от производных бензола, или при выделении в отдельный ряд производных фенола достоверность связи существенно повышалась. Из этого следует, что индекс коннективности может использоваться для прогноза токсичности веществ только в рядах структурно родственных соединений.
Вместе с тем полученные уравнения имеют более простой вид по сравнению с моделью Хэнча [1], так как описание связи структура — активность с помощью МС-индекса не вызывает необходимости вводить дополнительные индикаторные коэффициенты. Э. Стюпер и соавт. [4], сопоставляя методы изучения количественной зависимости структура — биологическая активность фармакологических средств и пестицидов с помощью различных дескрипторов молекул, пришли к заключению, что показатель коннективности является наиболее информативным, поскольку отражает топологические и химические свойства молекулы в целом.
Это положение подтверждается высокой корреляцией МС-индекса с самыми разными константами и параметрами, характеризующими электронные, энергетические, гидрофобные и другие свойства химических соединений [6, 7].
В то же время, по нашему мнению, в развитии теории и методов прогноза токсичности и опасности веществ МС-индекс не может полностью заменить данные экспериментальных исследований, поскольку отражает лишь определенные стороны механизма действия вещества на организм и, естественно, не способен характеризовать весь сложный комплекс реакций организма на вещество, особенно в процессе хронического воздействия. Этим обусловлена более высокая достоверность смешанных моделей, сочетающих физико-химические и экспериментально полученные токсикологические показатели, применение которых представляется перспективным для прогноза хронической токсичности веществ.
Выводы. 1. Индекс молекулярной коннективности позволяет с достаточной точностью прогнозировать токсикологические параметры в рядах структурно родственных соединений.
2. Прогнозирование МИД веществ, загрязня-ющжГводуАэекомендуется проводить на основе смешаннбйматематической модели, сочетающей физико-химические и токсикологические параметры (МС-индекс и LD50).
Литература
1. Егорова Н. А. Гигиеническое обоснование некоторых' расчетио-экспериментальных методов прогнозирования безвредных уровней содержания веществ в воде водоемов. Автореф. дис. канд. М., 1980.
2. Красовский Г. Н., Егорова Н. А., ЖолОакова 3. И. — Гиг. и сан., 1979, № 6, с. 7—11.
3. Новиков С. М. — Там же, 1980, № 10, с. 16—19.
4. Стьюпер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М„ 1982.
5. Kier L. В.. Hall L. Н. Molecular Connectivity in Chemistry and Drug Research. New York, 1976.
6. Randic M. — J. Amer. chem. Soc., 1975, v. 97, p. 6609.
7. Zander G. S., Yurs P. S. — Analyt Chem., 1975, v. 47, p. 1562.
Поступила 21.09.84
Summary. Molecular connectiveness »dex (MC) is suggested for predicting the toxicological parameters of new chemicals and for substantiating their MACs in water. Mixed models incorporating MC index and LDM are recommended for predicting the safe levels of chemicals in water. An equation for calculating LD50 and the maximum no-effect dose for aliphatic amines, benzenes, ant! phenols is presented.
*
