CC BY
9
УДК 542-97
Деревнин И.А., Тарасова М.А., Лусс А.Л., Дятлов В.А.
МОДИФИКАЦИЯ ЭТИЛ-2-ЦИАНОАКРИЛАТА ДЛЯ СИНТЕЗА НАНОРАЗМЕРНЫХ НОСИТЕЛЕЙ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ НА ЕГО ОСНОВЕ
Деревнин Игорь Алексеевич - магистрант 1-го года обучения кафедры биоматериалов; derevninigor616@yandex.ru.
Тарасова Мунира Акбаровна - аспирантка 1-го года обучения кафедры биоматериалов; Лусс Анна Леонидовна - кандидат химических наук, ассистент кафедры биоматериалов; Дятлов Валерий Александрович - доктор химических наук, профессор, кафедра химической технологии пластических масс;
ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», Россия, Москва, 125047, Миусская площадь, дом 9.
В статье рассмотрены способы получения цианакриловой кислоты и аддуктов на основе этилцианакрилата. Строение полученных соединения исследовали методами 1H ЯМР спектроскопии и MALDI-TOF масс-спектрометрии. На основе аддуктов этилцианакрилата с жирными предельными спиртами были получены и охарактеризованы пустые водонаполненные наноразмерные частицы. Также были получены и охарактеризованы наночастицы с инкапуслированным модельным веществом - противотуберкулезным препаратом рифампицином.
Ключевые слова: 2-цианоакрилаты, наночастицы, системы доставки лекарственных средств.
MODIFICATION OF ETHYL 2-CYANOACRYLATE FOR THE SYNTHESIS OF NANOSIZED CARRIERS OF PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES ON ITS BASIS
Derevnin I.A., Tarasova M.A., Luss A.L., Dyatlov V.A.
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russian Federation
The article discusses methods for producing cyanoacrylic acid and adducts based on ethyl cyanoacrylate. The structure of the obtained compounds was investigated by 1H NMR spectroscopy and MALDI-TOF mass-spectrometry. Empty water-filled nanosized particles based on ethyl cyanoacrylate adducts with fatty saturated alcohols were obtained and characterized. Also, nanoparticles with an encapsulated model substance, the anti-tuberculosis drug rifampicin, were obtained and characterized. Key words: 2-cyanoacrylates, nanoparticles, drug delivery systems.
Введение
Системы доставки физиологически активных веществ (ФАВ), традиционно применяемые для терапии различных тяжёлых заболеваний имеют ряд недостатков, снижающих их эффективность. Возможность использования этил-2-цианоакрилата (ЭЦА) и его поверхностно-активных производных в качестве основного материала для синтеза нанокорпускулярных носителей ФАВ различного типа связано с тем, что алкил 2- цианоакрилаты могут легко полимеризоваться по анионному механизму даже в присутствии следов слабых нуклеофилов (например, воды) без присутствия дополнительных инициаторов. Кроме того, 2-цианоакрилаты являются биоразлагаемыми, биосовместимыми и
нетоксичными полимерами, и, следовательно, подходящими для использования в медицине в
качестве основы для создания таргетных носителей лекарственных веществ. Цель настоящей работы — модификация этил-2-цианоакрилата с помощью жирных первичных спиртов с целью получения новых поверхностно-активных мономеров, а также синтез и исследование наноразмерных частиц на их основе.
Экспериментальная часть
На первом этапе методом вакуумного пиролиза из этил-2-цианоакрилата по механизму термического Р-распада карбоксильных соединений получали 2-цианоакриловую кислоту (ЦАК) (рис. 1). Продукт реакции очищали методом перекристаллизации из толуола. Строение вещества было подтверждено
комбинированным спектроскопии.
методом ИК и 1Н ЯМР
сн2
N=C — С \
с=о, /
о н \ / Н2С-СН2
сн,
650°С, S02 N=C—С
//
мм. рт. ст
\
С—О // \
' Н2С—СН2
Рис.1 Схема вакуумного пиролиза этил-2-цианоакрилата с образованием ЦАК
Полученная ЦАК использовалась в дальнейших синтезах в виде кислотного катализатора реакции нуклеофильного присоединения -ОН группы молекулы спирта по двойной связи ЭЦА с образованием поверхностно-активного аддукта, вследствие её нетоксичности, высокой кислотности, хорошей растворимости в собственных производных, а также способностью участвовать в реакции полимеризации, встраиваясь в полимерную цепь.
На следующем этапе исследования присоединяя первичные линейные спиртов с разной длиной алкильного радикала к Р-углеродному атому этил-2-цианоакрилата (рис. 2.1) были получены новые поверхностно-активные мономеры-аддукты ЭЦА. При введении в систему небольшого количества ЦАК повышали кислотность среды до рН^2, что ингибировало процесс преждевременной
полимеризации мономера и смещало равновесие в
сторону его образования. Строение аддуктов и равновесный характер реакции их образования подтверждали с помощью :Н ЯМР спектроскопии (рис. 3) и МАЛДИ анализа (рис. 4).
При попадании в нейтральную водную среду поверхностно-активные аддукты организуются в мицеллы, после чего происходит их полимеризация (рис. 2.2) с образованием двухфазной системы (нижняя фракция — водная суспензия полых цианоакрилатных частиц, верхняя — выделяющийся спирт).
На основе аддуктов ЭЦА и гексанола, гептанола, октанола и додеканола, были получены модельные водонаполненные частицы. Методом динамического светорассеивания была установлена связь между средним гидродинамическим диаметром
водонаполненых нанообъектов и молекулярной массы мономеров (таблица 1).
О
с-о-с2н5 н,с<
1)Р1-СН2-ОН + н2с=с
I
о
с-о-с.н
2' '5
2) К-СН2-0-СН2—СН
ко
о.
ссэн см
с-о-с2н5
к-сн2-о-сн2—сн
I
с=ы
о
с-о-с2н5
-¿¿Г* -Бсн2-С^- + к-сн2-он с=м СЕЫ
Рис.2 Схемы: 1) - образования аддукта ЭЦА и первичного спирта; 2) - полимеризации аддукта в водной
среде
ЙЯ К™ ЯД ^ " Й
и 'и " *Т " 1 Т
4.42 4.« 4.38 4.36 4.34 4.32 4.30 4 28 4.26 4.24 4.22 4.20 4.18 4.16 4.14 6Н М.Д.
Рис.3 Фрагмент 1НЯМР спектра системы ЭЦА +цетиловый спирт
Рис.4 Масс-спектр системы ЭЦА +цетиловый спирт
Таблица 1. Результаты исследования модельных частиц методом динамического светорассеяния
Реакционная система Длина алкильного радикала спирта, нм Средний гидродинамический диаметр частиц, нм
ПЭЦА капсулы Мицеллы спирта Пористые ПЭЦА частицы
ЭЦА+гексанол 1,232 36,09 - -
ЭЦА+гептанол 1,540 62,17 13,10 -
ЭЦА+октанол 1,848 80,87 9,49 559,8
ЭЦА+додеканол 2,156 90,57 - 586,1
В среднем, размер получаемых нанообъектов увеличивается при повышении длины и, соответственно, молекулярной массы
присоединяемого первичного спирта.
Представленная методика позволила
инкапсулировать физиологически активное вещество (противотуберкулёзный препарат рифампицин) внутри частиц, полученных на основе системы
ЭЦА+стеарет-21. Размер частиц был установлен методом динамического светорассеяния (рис. 5). Средний гидродинамический диаметр наполненных частиц составил 350 нм. Методом УФ-спектрофотометрии исследовали содержание ФАВ. Оно составило 5% от общей массы продукта и 95% от массы изначально загруженного препарата.
Рис. 5 Результаты исследования наполненных частиц методом динамического светорассеяния
Заключение
Таким образом, была разработана методика получения содержащих физиологически активное вещество полимерных наноразмерных частиц, на основе модифицированного этил-2-цианоакрилата, способных к разложению внутри организма, которые могут быть в дальнейшем использованы для векторной доставки лекарственных средств, что открывает новые перспективы в терапии ряда тяжёлых заболеваний.
Данная работа связана с достижением одной из целей устойчивого развития: Цель 3 Обеспечение здорового образа жизни и содействие благополучию для всех в любом возрасте.
Список литературы
1. Лусс А. Л. Наноразмерные агрегаты амфифильного поли-N винилпирролидона, как носители лекарственных веществ: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.06. - М. 2018. - 115 с.
2. Дятлов В. А. Акрилимидобразующие полимеры: синтез, свойства и применение: дис. ... док. хим. наук: 02.00.06. - М. 2015. - 129 с.
3. Domb A.J., Kost J., Wiseman D. Handbook of Biodegradable Polymers - Boca Raton: CRC Press. -1998. - 544 P.
Dyatlov V.A., Katz G.A. Process for the preparation of esters of 2-cyanoacrylic acid and use of the esters so prepared as adhesives. Int. Application No PCT/IE 94/000002, Int. Publication No W094/015907, 1994.
