CC BY
10
УДК 542.06
Харитонова В.Г., Серегина Т.С., Деревнин И.А. , Ивановская Е.В., Мендруль В.В., Дятлов В.А., Лусс А.Л.
ИНТЕРМЕДИАТЫ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПОЛИЦИАНАКРИЛАТОВ
Харитонова Виктория Геннадьевна, магистрант 2 года кафедры химической технологии пластических масс, e-mail: elinor.ktk@gmail.com;
Серегина Татьяна Сергеевна, студент бакалавриата 3 курса кафедры химической технологии пластических масс; Деревнин Игорь Алексеевич, студент бакалавриата 3 курса кафедры химической технологии пластических масс; Ивановская Екатерина Владиславовна, студент бакалавриата 1 курса кафедры химической технологии пластических масс;
Мендруль Виктория Васильевна, магистрант 1 курса кафедры химической технологии пластических масс; Дятлов Валерий Александрович, д.х.н., профессор кафедры химической технологии пластических масс; Лусс Анна Леонидовна, к.х.н. младший научный сотрудник кафедры химической технологии пластических масс; Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева; Россия, 125047, Москва, Миусская площадь, д. 9
Эфиры 2-цианакриловой кислоты широко известны в качестве мгновенных адгезивов, а также могут быть использованы в качестве исходных соединений в технологии нанокорпускулярных носителей лекарственных средств в генной терапии. Известный метод синтеза по реакции Кновенагеля не позволяет получать высшие эфиры и, соответственно, полимеры на их основе. Альтернативные методы синтеза с промежуточной защитой двойной связи малопригодны для использования в медицинских изделиях. В настоящей работе предложен новый подход к синтезу исходных поверхностно-активных мономеров для синтеза самоорганизующихся 2-цианакрилатов. Подход реализован с использованием аддуктов по двойной связи этил-2-цианакрилата с длинноцепочечными алифатическими спиртами. Методами лазерного светорассеивания изучена способность поверхностно-активных аддуктов образовывать нанокорпускулярные носители полицианакрилатного типа.
Ключевые слова: поли-2-цианакрилаты, 2-цианакриловая кислота, вакуумный пиролиз этил-2-цианакрилата, нелетучие эфиры 2-цианакриловой кислоты, нанокорпускулярные носители лекарственных средств.
INTERMEDIATES FOR POLY-2-CYANOACRYLATES PREPARATION
Kharitonova V.G, Seregina T.S., Derevnin I.A., Ivanovskaya E.V., Mendrul V.V., Dyatlov V.A., Luss A.L. D.I. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia
Esters of 2-cyanoacrylic acid are well known as instant adhesives and also can be used as monomers in the technology of nanocarpuscular carriers of drugs. Knoevenagel condensation is the wellknown method of synthesis of 2-cyanoacrylic esters, but there is no possibility of obtaining higher esters and also, polymers based on them. Alternative methods of synthesis need intermediate protection. In this work, was proposed a new method of synthesis of the initial surface-active monomers for the producing of self-organizing 2-cyanoacrylates. This method is realized by using 2-cyanoacrylate with long chain aliphatic alcohols. Laser light scattering methods have been used to study the ability of surfactant adducts to form polycyanoacrylate nanocorplate carriers. Laser light scattering methods have been used to study the ability of surfactant adducts to form polycyanoacrylate nanocorplate carriers.
Keywords: poly-2-cyanoacrylates; 2-cyanoacrylic acid; pyrolysis of ethyl-2-cyanoacrylate; nano-corpuscullar drug carriers; nonvolatile esters of 2-cyanoacrylic acid.
Эфиры 2-цинакриловой кислоты имеют общую формулу, представленную на рисунке 1.
СИ ХС02й
Рис. 1. Общая формула эфиров 2-цианакриловой кислоты
Их способность мгновенно полимеризоваться даже под действием слабых нуклеофилов обуславливает их применение в качестве адгезивов, например, их широко применяют в качестве основного компонента «супер-клеев» [1, 2, 3], а также медицинских клеев. Также, 2-цинакрилаты используют для получения полиалкил-2-
цианакрилатных наноносителей лекарственных средств или других активных агентов.
Известно три способа синтеза 2-цианакриловых мономеров. В промышленности широко применяется метод Кновенагеля, однако заместитель карбонильной группы не может содержать более 810 углеродов. Другой способ - переэтерификация 2-цианакрилатов, также позволяющая получить ограниченное разнообразие эфиров. Третий метод, хлорангидридный, является универсальным способом получения эфиров, однако, требует для своей реализации предварительного синтеза труднодоступного исходного соединения 2-цинакриловой кислоты [4, 5].
Нами был разработан альтернативный метод синтеза поли-2-цинакрилатов в соответствии со
схемой (рис. 2 и 3). На первой стадии получали аддукт этилового эфира 2-цианкриловой кислоты с жирными алифатическими спиртами (рис. 2). На второй стадии из аддукта синтезировали полиэтил-2-цианакрилат в соответствии со схемой (рис. 3). Обнаружено, что в реакцию вступают длинноцепочечные первичные спирты, например, октиловый, дециловый и додециловый.
Оба исходных вещества, как спирт, так и этил-2-цианакрилат являются жидкими. Реакция не требует использования растворителя, однако необходимо тщательное ингибирование побочных реакций анионной и радикальной полимеризации двойной С=С связи 2-цианакрилата. Для этого использовали радикальный ингибитор гидрохинон в смеси с паратолуолсульфокислотой, замедляющей анионную полимеризацию. Реакция протекает в присутствии уникального кислотного катализатора - 2-цинакриловой кислоты. Ее уникальность обусловлена тем, что в отличие от многих других кислот она растворима как в этил-2-цианакрилате, так и в жирных спиртах. При других катализаторах кислотного типа, не растворимых в этил-2-цианакрилате присоединение не происходит.
Я-ОН
сяч
сн=с-с=о
(Ж1
стч ! I
ы-о снгсн с=о
<ж2
Рис. 2. Реакция получения аддукта алифатического спирта по двойной связи эфира 2-цианакриловой кислоты
СМ ! I
я о сн, сн с-о
| ,
еж2
см
И-ОН + К-и | СН7С ] 11
с=о
СЖ"
Рис. 3. Поликонденсация аддукта в щелочной среде с образованием олигомера этил-2-цианакрилата
Изучена возможность присоединения вторичных и третичных спиртов в аналогичных условиях. Их активность заметно ниже по сравнению с первичными спиртами. Присоединение третичных спиртов с приемлемыми выходами не наблюдается. Можно заключить, что только первичные спирты способны присоединяться по двойной связи 2-цианакрилатов, причем наилучшие результаты получены для линейных спиртов.
Протекание реакции было подтверждено методом ЯМР-спектроскопии. На протонном спектре (рис. 4) имеются сигналы ABX-системы, образующейся при присоединении спирта по двойной связи. Ее нет в спектре этил-2-цианакрилата. Данные же ЯМР 13С (рис.5) не противоречат полученному результату.
Рис. 4. Протонный спектр неочищенного аддукта этил-2-цианакрилата и додеканола
Реакция присоединения первичных спиртов обратима, поэтому полученные аддукты представляют собой смесь исходных соединений с продуктом реакции, разделение которой представляет собой отдельную задачу. В водной среде при самоорганизации аддукты образуют полимеросомы, которые имеют стенку, сформированную из полиэтил-2-цианакрилата, которые были исследованы методом динамического светорассеяния (рис. 6). Согласно полученным данным увеличение длины алифатического радикала в аддукте приводит к соответствующему увеличению диаметра образующихся полимеросом.
Рис. 5. Углеродный спектр неочищенного аддукта этил-2-цианакрилата и додеканола
На диаграммах распределения частиц по размерам имеются три вида сигналов: мицеллы, образованные жирным спиртом в области 10-13 нм, капсулы (ниосомы), сформированные из полиэтил-2-цинакрилата, в области 30-100 нм и пористые
частицы из этил-2-цинакрилата в области 500-600 нм. В случае аддукта гексанола с этил-2-цианакрилата не наблюдаются мицеллы, сформированные из жирного спирта (рис. 6 А). Это связано с недостаточной длиной алифатического радикала, высокой растворимостью гексанола в воде, вследствие которой он не образует самостоятельных мицелл. На диаграмме (рис. 6 Г)
аддукта этил-2-цианакрилата с додеканолом также отсутствуют мицеллы жирного спирта, что связано с его низкой растворимостью додеканола в воде. На диаграммах аддуктов, образованных спиртами средней длины (рис. 6 Б и В), наблюдаются капсулы, имеющие примерно одинаковый радиус (9 нм и 13 нм), образованные соответствующими жирными спиртами.
Peak fi'jn Area Мил Poificn Pflik Nier ■ Агня MfeAn Pûahion sm Ptiaf Nun Aibï Mtnii Potrtiwi S1U Янн-ILT AfH Mean Position srra
1 1С DO эв и 3Ç.35 B2Î2 1 «и; 13.1С 13 61 2 71Л 1 0.КГ D4D9 S.Î16 1 DGM Э0Ы 4117 2Ш
г BBSS 62.1Г «.fi 13.(1 г C.TS9 uo иг ГШ Л. 10 2 1122 =56t 553 5 IB? 1
3 oost 5S9S SS3 ! М!э
Рис. 6. Результаты исследования полимеросом полиэтил-2-цианакрилата методом динамического светорассеяния (А - аддукт этил-2-цинакрилата и гексанола, Б - аддукт этил-2-цианакриалата и октанола, В - аддукт этил-2-цианакрилата и деканола, Г - аддукт этил-2-цианакрилата и додеканола)
Таким образом, обнаружено, что аддукты алифатических длинноцепочечных спиртов по двойной связи этил-2-цинакрилата могут быть использованы для синтеза полицианакрилатных ниосом диаметром от 36 до 100 нм. Причем средний диаметр частиц возрастает с увеличением длины алифатического радикала спирта.
Список литературы
1. Dyatlov V.A., Maleev V.N., WO 9526371 A1. -1995.
2. Dyatlov V.A., Rustamov I.R., Grebeneva T.A., Maleev V.I., Gololobov Yu.G., Kireev V.V. Synthesis
of 2-cyanoacryloyl chloride and its interaction with O-and S- nucleophiles // Mendeleev Communications. 2013. V. 23. I. 6. P. 356.
3. Gololobov Yu.G., Properties and application of 2-cyanoacrylates, - Polymer Science. Series C. 2007. Т. 49. № 3. С. 240-244.
4. Гололобов Ю.Г., Грубер В., 2-цианакрилаты: синтез, свойства и применение// Успехи химии. 1997. Т. 66. С. 1054.
5.Magnus Âgren. Wound healing biomaterials// Woodhead Publishing. -2016. - V. 2. - P. 542.
