CC BY
93
УДК 547.785.51
Р. С. Бегунов (к.х.н., доц.), Г. А. Рызванович (к.х.н., вед. инж.), А. А. Соколов (студ.)
Модификация пиридо[1,2-а]беизимидазолов в условиях электрофильного замещения
Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова, кафедра органической и биологической химии 150000 г. Ярославль, ул. Советская, 14, тел. (4852) 442928, e-mail: begunov@bio.uniyar.ac.ru
R. S. Begunov, G. A. Ryzvanovich, A. A. Sokolov
Modification of pirido[1,2-a]benzimidazoles by reactions of electrophilic substitution
Yaroslavl Demidov State University 14 Sovetskaya Str, 150000, Yaroslavl, Russia; ph. (4852)442928, e-mail: begunov@bio.uniyar.ac.ru
Предложены пути дальнейшей модификации 7-И-пиридо[1,2-а]бензимидазолов в условиях реакции ароматического электрофильного замещения — нитрования. Показано, что реакционным центром выступает положение 9 бензольного кольца пиридо[ 1,2-а]бензимидазольной системы. Полученные в ходе исследований нит-ропроизводные пиридо[ 1,2-а]бензимидазола могут использоваться для производства биологически активных соединений, способных встраиваться в молекулы ДНК.
Ключевые слова: восстановительная циклизация; нитрование; пиридо[1,2-а]бензимидазолы; электрофильное ароматическое замещение.
Основными задачами приоритетных отраслей развития современной науки — фармакологии и медицинской химии является создание новых биоактивных соединений и разработка принципиально новых технологий их получения. Известно, что трициклические конденсированные производные имидазола с узловым атомом азота, такие как пиридо[1,2-а]бензимидазолы, считаются перспективными субстратами для фармакохимии 1-3. Так, соединения с пиридо[1,2-а]бензимидазольным конденсированным ядром представляют интерес в качестве биоизостерных аналогов азотистых оснований и интеркаляторов ДНК4. При этом особая роль отводится аминопроизвод-ным, содержащим КИ2-, С(0)КЫ2-группы, поскольку они повышают сродство соединений к ДНК. Ввиду этого вызывает интерес установление возможности дальнейшей модификации полученных пиридо[1,2-а]бензимидазо-лов с целью расширения ряда упомянутых выше аминопроизводных. Поэтому было ис-
Дата поступления 31.08.11
We proposed ways of further modification of the 7-R-pyrido[1,2-a]benzimidazoles in aromatic electrophilic substitution reaction — nitration. It is shown that the role of reaction center belongs to 9-position of the benzene ring of pyrido[1,2-a]benzimidazole system. Obtained in studies nitro derivatives of pyrido[1,2-a]benzimidazole can be used for the production of biologically active compounds that can intercalate into the DNA molecules.
Key words: electrophilic aromatic substitution, nitration; pyrido[1,2-a]benzimidazoles; reductive cyclization.
следовано поведение полученных пиридо[1,2-а]бензимидазолов в условиях реакции электрофильного замещения — нитрования.
Ранее был предложен 5-9 новый высокоэффективный способ синтеза конденсированных трициклических производный имидазола с узловым атомом азота — пиридо[1,2-а]бенз-имидазолов. В основу методики была положена реализация реакции восстановительного внутримолекулярного аминирования солей ^(2-нитро-4^-фенил)пиридиния в водно-спиртовом растворе хлоридом олова (II) в 3%-й HCl (схема 1).
Для расширения структурного ряда соединений данного класса нами была исследована возможность дальнейшей модификации соединений замещенных пиридо[ 1,2-а]бенз-имидазолов. Следует отметить, что ввиду элек-трондефицитного характера данной ароматической системы конденсированных азагетеро-циклов, наибольший интерес представляют превращения вышеобозначенных структур в условиях электрофильного замещения.
Р1
N +
1 а-в
2-а-к
3 а-к
4 а-к
1 а) К=К!=И, б) К1=И, К=СН3 в) К=К!=СН3; 2, 3,4 а) К=К!=К2=И, R2=NO2; б) К=К!=К2=И, К3=СЫ; в) R=R1=R2=И, Rз=CFз; г) R=R1=R2=H, Rз=COOИ; д) R=R1=И, R2=H, Rз=CONИ2; е) R=R1=R2=И, Rз=NИ2; ж) R=Н, R1=CИз, Rз=CFз; з) R=R1=CИз, R2=И, Rз=CN; и) R=R1=CHз, R2=Rз=CN, к) R=R1=И, R2=R3=CN Схема 1
N
КШ3, 2 И2804
Р3
4 б, в
4 л) R=CF3, м) R=C(O)NИ2
Ш04
КИБО.
Н2О
N0.,
N
4 л, м
Р3
Схема 2
9
3
При анализе данных ЯМР 1Н спектров соединений 4а-к (рис. 1) установлено, что наиболее вероятным реакционным центром для реакции ароматического электрофильного замещения является положение 2 пиридинового кольца. Так, сигнал данного протона находится в самой сильнопольной области спектра (7.09 м.д.), вследствие чего правомерно было предположить, что центром электрофильной атаки будет именно это положение 7-(трифтор-метил)-пиридо[1,2-а]бензимидазола (4в).
Однако, как показали экспериментальные данные, нитрование протекает по положению 9 бензольного цикла (рис. 2) с образованием 9-нитро-7-(трифторметил)-пиридо[ 1,2-а]бензимидазола 4л. Объяснить такую ориентацию электрофильного замещения можно, исходя из предположения о том, что в кислой среде, в которой проводили реакцию, образуется соль по атому N (10) в результате чего происходит дезактивация положения 2 (схема 2).
При нитровании 7-цианопиридо[ 1,2-а]бензимидазола (46) помимо процесса нитрования происходил гидролиз цианогруппы до амидной, о чем свидетельствуют исчезновение полосы в ИК-спектре в области 2210 см-1, соответствующей цианогруппе, и появление сигналов протонов амидной группы в ЯМР 1Н спектре в виде двух широких синглетов в области 7.55 и 8.19 м.д.
Следует отметить, что реакции электрофильного замещения в изученных 7-И-пири-до[1,2-а]бензимидазолах протекают по одному реакционному центру — положению 9 конденсированного бензольного цикла, в относительно мягких условиях (нитрование — 3 ч при 70 оС).
Экспериментальная часть
9-нитро-7-(трифторметил)-пиридо[1,2-а]6ензимидазол (4л). К 2.35 г (0,01 моль) 7-(трифторметил)пиридо[1,2-а]бензимидазола (4в) медленно прикапывали 1.11 г (0,011 моль) 1<^03 в 50 мл И2504, перемешивали при 60 оС, 2—3 ч. Реакционную массу выливали в воду, нейтрализовали N^0^ Выпавший осадок отфильтровывали, несколько раз промывали водой на фильтре. Выход 2.58 г (92 %), Т. пл. 221-226 оС. Спектр ЯМР *Н (ЭМБО-ё6, 500 МГц) 8, мд (/, Гц): 9.45 д (1Н, Н8, /=1.0 Гц); 9.35 дд (1Н, Н1, /=9.0 Гц, /=1.0 Гц); 8.35 д (1Н, Нб, /=1.0 Гц); 7.80-7.90 м (2Н, Н3'4) 7.25 т (1Н, Н2, /=7,5 Гц). МБ, ш/г (1отн , %): 281 (63) [М]+, 251 (36), 235 (100), 185 (15), 78 (29), 51 (15). Найдено, %: С 56.49; Н 2.98; N 21.73. С12Н6Г3№;О2. Вычислено, %: С 56.25; Н 3.13; N 21.88.
9-нитропиридо[1,2-а]6ензимидазол-7-кар6оксамид (4м). Нитрование проводили аналогично. Выход 88 %, Т. пл. 317-327 оС.
Рис. 1. ЯМР И1-спектр 7-CF3-пиридо[1,2-a]6ензимидазола (4в) (Вгикег М8Ь-з00 SF=300 МГц, растворитель DMSO-rf6+CCl4, внутренний стандарт ТМ8)
16 К
2 3
"41 1 Т
1
- I 1 !
_________ШДк
——-—■— ■ ■ , ;—гт-—т—]■_г —I—т—----1—1——гт"—""т——
10.0 9.5 9.0 9.5 в.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5
Рис. 2. ЯМР И1 - спектр 9-NO2-7-СF3-пиридо[1,2-a]6ензимидазола (Вгикег DRX500 SF=500 МГц, растворитель DMSO-rf6+CCl4, внутренний стандарт ТМ8)
Спектр ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц) 8, мд (/, Гц): 9.30 дд (1Н, Н7, /=9,0 Гц, /=1,0 Гц), 9.23 д (1Н, Н8, /=1,0 Гц), 8.19 с (1Н, CONH2), 7.90 д (1Н, Нб, /=1,0 Гц), 7.70-7.80 м (2Н, Н3'4), 7.55 с (1Н, CONH2), 7.19 т (1Н, Н2 /=8.0 Гц). MS, m/z (/отн , %): 256 (100) [M]+, 226 (31), 166 (46), 140 (14), 78 (73), 63 (20), 51 (34), 44 (77), 39 (20). Найдено, %: С 51.25; H 2.14; N 14.95. C12H8N403. Вычислено, %: C 51.11; H 2.06; N 15.02.
Литература
Анисимова В. А., Спасов А. А., Косолапов В. А. и др.// Хим.-фарм. журн.— 2006.— Т. 40, №10.- С. 3.
Maryanoff B. E., McComsey D. F., Ho W // Bioorg&Med. Chem. Lett.- 1996.- V. 6, №3.-Р. 333.
Badawey E-S. A. M., Gohar Y. M. // IL Farmaco.- 1992.- V. 47, №4.- Р. 489. Pastor J., Siro J., Garcia-Navio J.L., Vaquero J.J. at al. // Bioorg.&Med. Chem. Lett.-1995.- V. 5, №24.- Р. 3043.
Абрамов И.Г., Воронько M. H., Лысков В. Б.и др. // Известия вузов. Химия и химическая технология.- 2007.- Т. 50, №4.- С. 6. Бегунов Р.С., Рызванович Г.А. // ХГС.-2004.- № 9.- С. 1407.
Бегунов Р.С., Рызванович Г.А., Фирганг С.И. // ЖОрХ.- 2004.- Т. 40, № 11.- С. 1740. Begunov R.S., Ryzvanovich G.A., Nozdracheva O.I // Mendeleev Communications.- 2006.-№2.- С. 119.
Бегунов Р.С., Рызванович Г.А. // ЖОрХ.-2007.- Т. 43, № 7.- С. 1103.
3
4
5
6
7
8
1
9
2
Работа выполнена при финансовой поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009—2013 годы (контракт П 1151)
