CC BY
5
Пулато» Р. П., Гаспаров 111. Г.— В кн.: Механизмы патологических процессов, 1976, вып. 1, с. 112—116.
Сперанский С. В. Определение СПГ1 при различных формах токсикологического эксперимента (Метод, рекомендации). Новосибирск, 1975.
Баинова А. А., Гуай Г. Хигиена и здравоопазване, 1973, № 2, с. 159—165.
Dasi J., Donc2i L., Simon E.— Toxicol, appl. Pharmacol.,
1974, v. 27, p. 465-476. Hestrin S.— J. biol. Chem., 1949, v. 180, p. 249—261. Lim R. K., Rink K. G., Glass H. G.— Arch. int. Phar-
modyn., 1961, v. 130, p. 336—353. Reitman S., Frankel S.— Am. J. clin. Path., 1957, v. 28, p. 56.
Поступила 3/Vill 1979 r.
TOXICOLOGIC AND HYGIENIC EVALUATION OF THE NEW PESTICIDE
PYRIMOR
E. N. Burkatskaya, V. N. Karpenko, T. N. Pokrovskaya
Toxic properties and biologic actions of this pesticide — 2-dimethylamino-5,6-dimethylpyrimidyl-4)-N,N-dime t h y 1-carbamate — were studied on animals into which it was administered by various routes. The pesticide was highly toxic for rats and mice when administered in a single dose intragastrically and moderately toxic for rabbits when applied to the skin. Its threshold concentration for cats
and rats was 2.6 mg/m9 in acute tests and 0,56 mg/m3 in chronic tests. It was moderately toxic when administered repeatedly by inhalation. Thecritical factor in the ensuing intoxication was inhibition of cholinesterase activity. The value of 0.05 mg/m3 has been approved as the tentative safe exposure level of this pesticide in the air of work areas, with account being taken of its embryotoxicity.
УДК 615.9|612.0И.21
Ю. С. Ротенберг, Б. А. Курляндский, Н. А. Сербиновская
МОДЕЛИРОВАНИЕ КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ТОКСИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА ИЗОЛИРОВАННЫХ МИТОХОНДРИЯХ
Городская санэпидстанция, Москва
Комбинированное действие токсичных веществ представляет собой одну из наиболее важных и вместе с тем наименее изученных проблем в гигиене и токсикологии. До сих пор мало данных о механизмах комбинированного действия и количественных взаимоотношениях действующих факторов и регистрируемого эффекта (А. А. Летавет; Ю. С. Каган и соавт.; И. В. Саноцкий В. В. Кустов и соавт., и др.). Н. В. Лазарев еще в 1938 г. отмечал: «Мало знать, какие яды и в каком количестве содержатся в воздухе, нужно еще знать, как они будут действовать при совместном присутствии».
Существующие традиционные методические подходы к изучению комбинированного действия ядов сложны, громоздки, требуют значительного времени и большого числа экспериментальных животных, количественная оценка результатов в ряде случаев субъективна.
Нами была предпринята попытка подойти к изучению комбинированного действия токсичных веществ в модельном эксперименте, исходя из полученных нами данных о наличии жесткой корреляционной зависимости между ингибиторной активностью разнообразных химических агентов и параметрами их токсикометрии (Ю. С. Ротенберг).
Исследовали комбинированное действие следующих пар токсичных веществ: ацетон + фенол, бензол + ацетон, фенол + ацетон, формальдегид + фенол, характер комбинированного действия которых установлен традиционными методами другими авторами. Известно, что комбинирован-
ное действие ацетона и формальдегида, ацетона и фенола характеризуется по принятой в настоящее время классификации, аддитивным, а ацетона и бензола, формальдегида и фенола — более чем аддитивным эффектом (П. А. Нагорный и соавт.; В. В. Кустов и соавт.; У. Г. Погосян; Т. А. Штес-сель; М. И. Ольшанский и В. В. Лихачева; Malten и Zeilhius).
В работе использованы митохондрии печени ин-тактных крыс-самцов массой 220—240 г. Предварительно для каждого из изучаемых индивидуаль-
Таблица 1
Оценка комбинированного действия ацетона и фенола
Вещество Концентрация. •10"4M Эффект. %
ацетон (х) фенол (г)
343 16
Ацетон 4 440 — 50
35 200 — 84
— 4,8 16
Фенол — 28,8 50
— 148,8 84
Ацетон-f фенол 260 1.9 16
1 010 7,4 50
1:1 3 740 27,2 84
Ацетон-f-фенол 190 4,1 16
1:3 550 12,1 50
1 870 40,8 84
Ацетон-)-фенол 300 0,72 16
3:1 8С0 2.1 50
2 240 5,4 84
Таблица 2
Оценка комбинированного действия бензола и ацетона
Вещество Концентрация. -10"3М Эффект, %
бензол (х) ацетон (z)
32,7 16
Бензол 66,9 _ 50
129,6 — 84
— 34,3 16
Ацетон _ 444 50
— 3520 84
Бензол: ацетон 6,3 31 16
1:4 9,9 48,6 50
15,8 77,4 84
Бензол:ацетон 19,6 6,0 16
4:1 49,0 15,0 50
118,1 36,1 84
Вещество Концентрация, -ЮМ Эффект, %
формальдегид (X) ацетон (г)
0,13 16
Формальдегид 1,02 — 50
5,5 — 84
_ 343 16
Ацетон _ 4 440 50
— 35 200 84
Формальдегид: ацетон 0,29 116 16
1:1 1,04 418 50
3,5 1 390 84
Формальдегид: ацетон 0,020 41 16
1:5 0,09 198 50
0,46 1010 84
Формальдегид: ацетон] 0,35 29 16
6:и 0,70 56 50
2,65 214 84
---
Таблица 4
Оценка комбинированного действия формальдегида и фенола
ных веществ определяли Сл50 и С1в4, т. е.
концентрации, на 16, 50 и 84% ингибирующие дыхание митохондрий. Затем готовили парные смеси веществ в соотношении 1:1, 1 : 5 и 5 : 1 (или 1 : 3 и 3 : 1) и для каждого варианта смеси определяли как минимум 3 параметра, соответствующих эффекту 16, 50 и 84%.
Полученные результаты обрабатывали методом множественной регрессии (А. Г. Ларионов и А. Я. Бройтман; Н. А. Плохинский), который позволяет одновременно оценить как характер комбинированного действия исследуемых пар веществ, так и вклад каждого из них в суммарную биологическую активность по соотношению коэффициентов Ь и с в регрессионном полиноме у=а-\-Ъх-\-сг, где у — суммарный эффект (в %); х и г — концентрации отдельных веществ в смеси: а — постоянный член уравнения.
В табл. 1—4 приведены результаты изучения комбинированного действия 4 пар веществ, а в
Таблица 3
Оценка комбинированного действия формальдегида и ацетона
Концентрация, -10 М
Вещество Эффект, %
формальдегид (X) фенол (Z)
0,13 _ 16
Формальдегид 1,02 — 50
5,5 — 84
— 4,8 16
Фенол — 28,8 50
_ 148,8 84
Формальдегид: фен ол 0,1 1,02 16
1:1 0,25 2,57 50
0,64 6,56 84
Формальдегид :фенол 0,012 0,58 16
0,08 4,38 50
1:5 0,50 27,9 81
Формальдегид:фенол 0,11 0,23 16
5:1 0,28 0,62 50
0,94 1,78 84
табл. 5 сведены итоги оценки характера комбини- . рованного действия и вклада каждого из соединений в суммарную биологическую активность смеси. Характер комбинированного действия определяли, оценивая сумму отношений О50 вещества в смеси к Сл59, индивидуальной для каждого компонента смеси. Аддитивному действию при этом отвечает сумма отношений, близкая к 1; более чем аддитивное действие характеризуется показателем, меньшим 1.
Приведенные материалы показывают, что при использовании предлагаемой модели результаты изучения комбинированного действия 4 пар широко распространенных промышленных ядов совпадают с данными, полученными традиционными методами. Однако в отличие от традиционного описанный метод позволяет оценить комбинирован-
Таблнца 5
Результаты изучения комбинированного действия 4 пар соединений
V с _ и £ я (. ^ и
№ э: Комбиниро- Степень вклада
Сочетание ч каждого компонен-
г = к я я ванное та в суммарную
ЙЁ " действие активность (в/с)
о
nSH
Ацетон + фенол 0,96 Аддитивное Фенол: ацетон =
= 35:1
Формальдегид 0,97 > Формальде-
+ ацетон гид: ацетон =
= 380:1
Бензол + ацетон 0,62 Более чем Ацетон: бензол —
аддитивное = 2:1
Формальдегид+ 0,48 То же Формальдегид: фе-
+ фенол нол = 64:1
ное действие в течение 1 дня, а не в длительных трудоемких экспериментах.
Использование для обработки экспериментальных данных метода множественной регрессии позволяет в отличие от метода изоболограмм определить вклад каждого компонента смеси в ее структурную токсичность (Б. А. Курляндский и соавт.; А. Г. Ларионов и А. Я. Бройтман). Наши данные свидетельствуют о том, что это соотношение может резко различаться для различных комбинаций токсичных веществ (от 2 : 1 для ацетона и бензола до 380 : 1 для формальдегида и ацетона).
Полученные материалы позволяют считать, что прогнозирование допустимых концентраций токсичных вществ в воздухе рабочей зоны при их комбинированном действии не может исходить из представлений о паритете компонентов смеси даже для соединений, характеризующихся однонаправленным действием (фенол4-формальдегид, бензол4-ацетон). Очевидно, что различный вклад отдельных компонентов в суммарную токсичность комбинации окажет существенное влияние и на соотношение концентраций этих веществ в реальных условиях среды (В. В. Кустов и Л. А Тиунов). Это позволяет критически отнестись к возможности использования формулы Аверьянова для оценки состояния воздушной среды при одновременном присутствии в ней комбинации токсичных веществ,
что обусловлено неравноценным вкладом отдельных компонентов парогазовой смеси в ее суммарный эффект. В качестве примера можно привести весьма характерную для многих производств комбинацию формальдегида и фенола. Исходя из данных табл. 5, условиям, при которых не будет наблюдаться токсический эффект комбинированного действия, отвечает соотношение концентраций 1/в4, 63/в4 формальдегида и фенола, равное соответственно 1/в4 и вз/84 от существующих ПДК. Учитывая более чем аддитивный характер действия этих веществ, указанные соотношения следует умножить на показатель степени аддитивности, равный для этой смеси 0,48 (см. табл. 5), что приводит к концентрациям формальдегида и фенола, равным 0,0075 и 0,47 индивидуальных ПДК, т. е. 0,004 и 0,14 мг/м3 соответственно.
Вместе с тем полученные нами ранее данные свидетельствуют о том, что для некоторых легкомета-болизируемых соединений соотношение между ин-гибиторной активностью и параметрами токсикометрии может отклоняться от общей зависимости.
Иначе говоря, предлагаемый метод может быть неадекватен лишь в некоторых случаях менее чем аддитивного действия, когда снижение токсичности смеси связано с ускоренным метаболизмом одного компонента под действием другого (В. В. Кустов и соавт.).
ЛИТЕРАТУРА
Каган Ю. С., Люблина Е. И., Саноцкий^И. В. и др.— В кн.: Всесоюзный съезд гигиенистов и санитарных врачей. 15-й. Материалы. М., 1967, с. 133—135.
Курляндский Б. А., Клочкова С. И., Шорников Б. С.— В кн.: Актуальные вопросы гигиенической токсикологии. М., 1972, с. 33—35.
Кустов В. В., Тиунов Л. Л.—Гиг. и сан., 1960, № 7, с. 92—93.
Кустов В. В., Тиунов Л. А., Васильев Г. А. Комбинированное действие промышленных ядов. М., 1975.
Лазарев Н. В. Общие основы промышленной токсикологии. М.—Л., 1938.
Ларионов А. Г., Бройтман А. #.— Гиг. труда, 1975, № 11, с. 27—30.
Летавет А. А.— В кн.: Промышленная токсикология и клиника профессиональных заболеваний химической этиологии. М., 1962, с. 3—6.
Нагорный П. А., Мельниченко Р. К., Судакова Ж■ А. и др.— Гиг. труда, 1975, № 8, 37—40.
Ольшанский М. И., Лихачева В. В.— Труды Ростов. н/Д мед. ин-та, 1935, т. 2, с. 120—127.
Плохинский Н. А. Биометрия. М., 1970.
Погосян У. Г.— Гиг. и сан., 1965, № 3, с. 3—9.
Ротенберг Ю. С,— В кн.: Руководство по изучению биологического окисления полярографическим методом. М., 1973, с. 213—219.
Ротенберг Ю. С.— Бюлл. экспер. биол., 1974, № 7, с. 65-58.
Саноцкий И. В.— В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. М., 1962, вып. 2, с. 6—13.
Штессель Т. А.— В кн.: Экспериментальные исследования по токсикологии вновь вводимых в промышленность веществ. Л., 1938, с. 126.
Malten К. Е., Zeilhius R. L. Industriel Toxicology in the Production and Processing of Plastics. Amsterdam, 1964.
Поступила 26/IV 1979 r.
MODELING OF JOINT
ACTIONS OF TOXIC SUBSTANCES ON ISOLATED MITOCHONDRIA
Y и. S. Rotenberg, В. A. Kurliandsky, N. A, SerbinovskayaJ
A method for rapid determination of the combined effect of a mixture of toxic substances in a model experiment on isolated mitochondria is proposed. The method makes it possible to establish the character of the joint action and the contribution of each mixture component to the overall
effect of the mixture. It is concluded that the condition of the air where substances act jointly should be evaluated taking into account both the contribution of each individual substance and the index of additivity.
