CC BY
13
Люблина Е. И.( Голубев А. А. Инструкция по установлению расчетным способом ориентировочных предельно допустимых концентраций промышленных ядов в воздухе рабочих помещений,- Л., 1967.
Максимов Г. Г. Обоснование гигиенического ограничения содержания промышленных ядов в воздухе производственных помещений по раздражающим свойствам. Автореф. дис. канд. М., 1969.
Поступила 6/1V 1979 г.
УДК 915.9.037
В. А. Копанев
О РАСЧЕТЕ ОЖИДАЕМОГО АДДИТИВНОГО ЭФФЕКТА КОМБИНИРОВАННОГО ИЛИ КОМПЛЕКСНОГО ДЕЙСТВИЯ ЯДОВ
Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профзаболеваний, Новокузнецк
Одной из важнейших проблем промышленной и коммунальной токсикологии является оценка комбинированного и комплексного действия химических веществ. В основе такой оценки лежит расчет ожидаемого аддитивного эффекта с последующим сравнением его с фактическими данными (А. А. Голубев и соавт.; В. В. Кустов и соавт., и др.), в связи с чем ясна важность расчета ожидаемой аддитивности. В настоящее время создана реальная предпосылка для этого: в токсикологии имеются методы вероятностной оценки действия ядов как на уровнях смертельных доз (пробит-ана-лиз, метод Лапки и соавт.), так и на более низких уровнях (вероятностная оценка эффекта действия У ядов по совокупности тестов — В. А. Копанев и ^О. П. Ударцева; Б. Я. Экштат и соавт., 1977а; пробит-анализ — Б. А. Курляндский и соавт., ОЕбогЬЗОЕм— М. Л. Беленький; А. А. Голубев и соавт.). I Это позволяет оперировать не изодинамическимн дозами (по Леве), а непосредственно вероятностями эффекта (А. А. Голубев и соавт.; В. В. Кустов и соавт.; 3. 3. Брускин, и др.).
При комбинированном (комплексном) действии аддитивность — сложение эффектов изолированного действия ядов. Анализ специальной литературы показал, что это требование понимается исследователями как арифметическое действие. Так, по данным В. В. Кусгова и соавт., 100% смертность регистрируется при сочетаниях: СЬ^л) и СЬ60(з), (Х16(А, и СЬ84(в), СЬ84<а) и СЬ1в(В). На изодина-мической диаграмме точки, соответствующие данным сочетаниям, оказываются на линии суммирования. В таком случае экспериментально полученная изобола совпала с теоретической, что позволяет утверждать наличие аддитивности у изучаемых ядов. Несостоятельность такого подхода очевидна, потому что сложение вероятностей двух и более событий справедливо только в том случае, если эти события несовместимые, что противоречит самому понятию комбинированного действия ядов.
Из курса теории вероятности известно, что вероятность проявления двух зависимых событий А и В равна произведению вероятности одного из них
на условную вероятность другого, вычисленную с учетом того, что первое событие имело место Рии) = РА-Р1В/л).
Это как раз тот случай, который соответствует комбинированному (комплексному) действию ядов.
Трудности, связанные с расчетом условной вероятности, можно обойти, воспользовавшись величиной <7=1—Р. В этом случае ожидаемый аддитивный эффект (Р2) можно выразить как
Р2 = 1-(1-/>л>(1-^Рв).
При числе ингредиентов смеси более 2 (я) эта формула может быть записана следующим образом:
Р£= I — (1 — Р,) (1-Р,)••.•(1-Р„).
Отклонения фактических данных от РV в сторону увеличения или уменьшения будут свидетельствовать об эффекте ниже или выше аддитивного.
При таком подходе ожидаемые аддитивные эффекты (Ря) при сочетаниях, предложенных В. В. Кустовым и соавт., будут выглядеть следующим образом: СЬ,в+СЬ,в^СЬ2», СЬ1в+СЬ^-^-СЬбв,
Отсюда же понятно и значение вклада каждого компонента в суммарное действие смеси в зависимости от его индивидуального уровня токсичности.
Приближаясь к крайним значениям Р равным 0 или 1, мы существенно снижаем аналитические возможности при оценке комбинированного (и комплексного) действия ядов, внося при этом еще и значительные искажения в данную оценку. Дело в том, что, например, движение от 0,90 до 0,95 далеко не равнозначно движению от 0,90 до 0,85.
Таким образом, при планировании опытов по изучению совместного действия ядов следует придерживаться следующего правила: индивидуальные уровни токсичности ингредиентов смееи не должны сильно различаться, а ожидаемый суммарный эффект (Ре) не должен приближаться к крайним значениям (оптимальной является зона приблизительно от 0,25 до 0,75).
Предложенный расчет Рг изменяет и представление об условии безвредности смесей при их нормировании.
Как отмечает Р. В. Малов, это условие в настоящее время формулируется следующим образом:
2пдкГ ^
¿=1
И отсюда действительно следует, что «безвредная смесь» может «находиться в таком критическом состоянии, когда любая, сколь угодно малая добавка к ней любого из ядовитых компонентов... делает ее токсичной».
На самом же деле все выглядит несколько иначе: токсичность смеси теоретически возрастает значительно медленнее, чем увеличивается число компонентов. При этом имеют значение и те уровни токсичности, которым соответствуют компоненты смеси. Если число ингредиентов смеси достаточно велико и часть из них находится на высоком уровне токсичности, то незначительное увеличение дозы ка-кого-либо вещества или добавление нового практически не изменят результирующего эффекта.
Так, если взять сочетание (Х10+СЬ1в4-СЬ16-(-+СЬ84, то ожидаемый суммарный эффект будет равен СЬП. Добавление еще одного вещества на уровне СЬ16 изменит суммарный эффект всего на 1% (Лс станет 92%).
Рассмотрим некоторые примеры, иллюстрирующие эффективность применения формулы.
В. В. Кустов и соавт. приводят результаты опытов М. А. Ахматовой по изучению комбинированного действия бензола и толуола, толуола и ксилола, бензола и ксилола (табл. 1). Они считают, что в представленных сочетаниях обнаружено явление суммирования, тогда как во всех этих случаях совместное действие ядов более аддитивного (за исключением сочетания ОЬ84 толуола и ОЬ50 ксилола, в котором эффект менее аддитивного). Это хорошо видно при сопоставлении результатов опытов со значениями Экспериментальное изучение комбинированного действия 1,2-дихлорпропана (1,2-ДХПана) и 1,3-дихлорпропена (1,3-ДХПена) в острых и хронических опытах, проведенное
Таблица 1
Комбинированное действие ароматических углеводородов
Бензол Толуол Ксилол % смертности в опыте р*
сь1в СЬ1в 40 29
сь1в с 1-50 — 70 58
СЬ50 — 100 75
С1-84 — 100 86
сь„ — 100 86
сь1в СЬМ 100 86
ОЬ1в оь1в 100 80 80 100 86 92 58 75
Таблица 2
Комбинированное действие 1,3-ДХПена и 1,2-ДХПана в острых опытах
Доза, мг/кг % от Ш.,« £ а %
п се п СО з £ н 2 со си
Я X м а ас X В
, С , С .С . £ X Я о . с • С
«X «X «X я О «X <*х -ч н О.
-Ч -Ч -ч -ч я о -Ч
210 960 70 40 110 90 72 22 78
90 1920 30 80 110 100 30 66 76
210 720 70 30 100 90 72 4 73
180 960 60 40 100 100 65 22 73
150 1200 50 50 100 100 56 36 72
120 1440 40 60 100 90 44 48 71
90 1680 30 70 100 90 30 58 71
180 480 60 20 80 90 65 0 65
120 960 40 40 80 90 44 22 56
60 1440 20 60 80 60 12 48 54
150 240 50 10 60 50 • 56 0 56
30 1200 10 50 60 60 0 36 36
90 480 30 20 50 50 30 0 30
60 720 20 30 50 60 12 4 16
60 240 20 10 30 0 12 0 12
30 480 >0 20 30 10 0 0 0
Б. Я. Экштатом и соавт. (19776), позволило прийти к заключению о том, что в острых опытах отмечается суммация эффектов по методу Леве, а в хронических — потенцирование.
С согласия авторов этой работы были пересмотрены результаты острых опытов с использованием расчета Е)Ьр по методу Лапки п соавт., а также вычисления Рц. Данные приведены в табл. 2.
Как следует из табл. 2, расчет Р* показывает,ч что совместное действие изучаемых ядов в острых* опытах проявляется эффектом выше аддитивного. ^ Аналогичная зависимость обнаружена авторами данной работы и в хронических опытах.
Справедливость оценки совместного действия 1 1,3-ДХПена и 1,2-ДХПана с помощью расчета Рг косвенно подтверждает и статистическая обработка результатов опытов (критерий хг).
Действительно, если совместное действие изучаемых ядов осуществляется по типу суммирования, то частота предполагаемых смертельных исходов по значениям ОЬР для каждого компонента смеСи не должна существенно отличаться от наблюдаемой в эксперименте. Величина х" в данном случае равна 5,49. Это больше^граничного значения Хо,о5 = =3,84, что позволяет отвергнуть гипотезу о равенстве предполагаемых и фактических смертельных исходов, а значит и предположение о суммации эффектов.
Таким образом, можно считать, что характер совместного действия 1,2-ДХПана и 1,3-ДХПена остается постоянным на различных уровнях токсичности.
Из рассмотренных примеров видно, что использование расчета и связанных с этим особенностей оценки совместного действия ядов во многих слус чаях может существенно изменить наши представ! ления о комбинированном (и комплексном) действии химических веществ.
Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. Брускин 3. 3. — Гиг. и сан., 1978, № 7, с. 49—54. Количественная токсикология. Голубев А. А., Люблина Е. И., Толоконцев Н. А., и др. Л., 1973. Копанев В. А., Ударцева О. П. — В кн.: Гигиенические аспекты охраны внешней среды и оздоровления условий труда при развитии крупных промышленных - комплексов в Сибири. М., 1977, с. 168—169. ЛКурляндский Б. А., Стовбур Н. Н., Духовная А. И. — ' Гиг. и сан., 1978, № 8, с. 51—55. Кустов В. В., Тиунов Л. А., Васильев Г. А. Комбинированное действие промышленных ядов. М., 1975.
Малое Р. В. — Гиг. и сан., 1978, № 5, с. 114—115.
Экштат Б. #., Гинзбург Э. X., Копанев В. А. — В кн.: Гнгиена труда и профилактика профессиональных заболеваний рабочих угольной и химической промышленности Сибири. М., 1977 а, с. 111 — 115.
Экштат Б. Я-, Федянина В. И., Павленко М. Н. — В кн.: Гигиенические аспекты охраны внешней среды и оздоровления условий труда при развитии крупных промышленных комплексов в Сибири. М., 19776, с. 45—47.
Janku J. К. et al. — Biometr. Z., 1976, Bd 18, S. 205— 215.
Поступила 31/Vll 1979 r.
Обзоры
УДК 613-073.916
Канд. мед. наук М. Я■ Богомазов
МЕТОД РАДИОИНДИКАЦИИ В ГИГИЕНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Центральный институт усовершенствования врачей, Москва
Радиоактивные изотопы в качестве индикаторов могут быть использованы в самых различных областях гигиенической науки. Интерес к ним возрос за последние годы в связи с созданием высокоэффективной радиометрической аппаратуры. На XVII Всесоюзном съезде гигиенистов и санитарных врачей в качестве одной из важнейших задач постав-юны разработка и внедрение высокочувствительных методов исследования.
Одним из направлений в использовании радиоактивных индикаторов являются исследования с целью обоснования гигиенических нормативов. Так, Furchner и Drake для обоснования ПДК хлорида олова в воде вводили перорально, внутрибрюшинно и внутривенно его радионуклид различным лабораторным животным и определяли его активность во всем теле, различных тканях и экскретах. Наиболее высокое содержание и удельная активность индикатора установлены в скелете, печени и почках. На основании полученных данных авторы рассчитали ПДК в воде, этбт показатель был-адекватен рекомендованному МКРЗ.
Радиоактивные нуклиды применяются при изучении резорбции их в организм через нормальную и поврежденную кожу и для оценки эффективности различных способов предотвращения их резорбции (А. Г. Бажин и И. М. Парфенова; Л. А. Ильин и соавт.; Hey in и соавт.). В связи с тем что чувствительность к никелю является одной из распространенных аллергий, Samitz и Katz изучали е помощью метки роль, которую играют пот и моющие вещества в проникновении никеля через кожу, и роль химических изменений эпидермиса в его
закреплении. Проникновение 63№ сквозь эпидермис из растворов поверхностно-активных веществ оказалось незначительным, большое количество его оставалось в эпидермисе. Авторы предполагают, что главную роль в задержке никеля эпидермисом играют гидроксильные группы и заметно меньшую роль, но также значительную — амин-ные. Метод радиоиндикации находит применение для решения различных вопросов пылевой патологии, в частности для изучения свойств аэрозолей, характера их вредного действия на организм при вдыхании, резорбции в кровь и оценки токсичности аэрозолей промышленных веществ. КапарШу установил, что главным барьером при прохождении аэрозолей в кровь через воздушно-кровепос-ный барьер является альвеолярный эпителий, являющийся полупроницаемой мембраной, через которую вещества переходят в кровь с различными скоростями. Большие молекулы могут проникать с помощью пиноцитоза. В отношении вдыхаемых паров ртути исследования показали, что поступившая в организм ртуть концентрируется почти полностью в альвеолах легких, причем период полувыведения ее равен 18 ч (НигкИ и Оагквоп).
Радиоактивные индикаторы используют также в работах по гигиене питания. Так, БИапу и соавт. радиоконкурентным методом определяли содержание 25-оксихолекальциферола в крови у бедуинов и евреев Израиля. На основании полученных данных авторы заключают, что у бедуинов имеется недостаточность витамина О. \Vaterlow и соавт. приводят материалы по определению уровней синтеза белка^чс помощью меченых аминокислот у
