CC BY
6
Обзоры
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-13033
Митохондриальный метаболизм
как важная терапевтическая мишень
в терапии пациента с сердечной недостаточностью
^ В.Н. Шишкова
Отдел профилактики когнитивных и психоэмоциональных нарушений ФГБУ"Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины " Минздрава России, Москва
Несмотря на значительный прогресс в разработке современных подходов к терапии сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность сердечной недостаточности (СН) продолжает неуклонно возрастать, что делает ее не только глобальной медицинской, но и социально-экономической проблемой. Развитие СН сопровождается метаболическим ремоделиро-ванием, которое в основном происходит в митохондриях кардиомиоцитов. Несмотря на то что СН является состоянием энергетического дефицита, роль митохондрий в патофизиологии СН до конца не определена и может выходить за рамки только энергетических аспектов. Изменения в окислении субстрата, сочетающиеся с нарушениями в цикле трикарбоновых кислот и дыхательной цепи, стали ключевыми в регуляции энергетического гомеостаза миокарда наряду с окислительным стрессом и воспалением. В настоящем обзоре представлены основные структурные и метаболические изменения в митохондриях, связанные с их влиянием на патофизиологию СН. Основываясь на современных знаниях, предложены и обсуждены потенциальные подходы к улучшению состояния сердечной функции с применением модуляторов метаболической функции митохондрий. Представлено обсуждение данных вопросов относительно мельдония, дана оценка различным вариантам его клинического применения.
Ключевые слова: митохондрии, метаболизм, сердечная недостаточность, лечение, мельдоний.
Сердечная недостаточность (СН) — это состояние, при котором функция сердца недостаточна для удовлетворения потребности всего организма человека в кислороде. Часто СН представляет собой не первичное самостоятельное заболевание сердца, а конечную стадию многих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), таких как ишеми-ческая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертония, кардиомиопатии, заболевания клапанов сердца или их сочетание и т.д. [1]. Согласно эпидемиологическим данным, в 2017 г. более 64 млн. пациентов во всем
Контактная информация: Шишкова Вероника Николаевна, veronika-1306@mail.ru
мире страдали СН [2]. В развитых странах СН является наиболее частым диагнозом у госпитализированных пациентов старше 65 лет [3]. Ожидается, что распространенность СН увеличится на 25% в течение ближайших 20 лет, что связано со старением населения и с улучшением методов терапии как острых сердечно-сосудистых событий, так и хронических ССЗ [4]. Важно подчеркнуть, что в текущий момент, несмотря на все достижения в медицинской науке, 10-летняя выживаемость при СН составляет всего 35%, а прогноз СН сопоставим с прогнозом большинства онкологических заболеваний [5, 6]. Таким образом,
СН в настоящее время остается глобальной медицинской и социально-экономической проблемой.
Исходя из клинического течения, принято различать острую и хроническую СН. Острая СН часто проявляется быстрым началом и нарастанием клинической симптоматики. Напротив, хроническая СН — постоянно прогрессирующее состояние, которое развивается в течение длительного времени и, как правило, включает структурное ремоделирование миокарда. В зависимости от величины фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) СН разделяют на СН с низкой (<40%) ФВ ЛЖ (СНнФВ), СН с промежуточной (41-49%) ФВ ЛЖ и СН с сохраненной (>50%) ФВ ЛЖ (СНсФВ) [1]. Следует отметить, что ранние исследования были сосредоточены на хронической СН исключительно со сниженной ФВ ЛЖ, поэтому долгое время механизмы развития СНсФВ оставались малоизученными.
За последние 3 десятилетия были сделаны значимые открытия в области аппаратной и фармакологической терапии СН. Современные методы лечения СНнФВ в основном сосредоточены на ингибиро-вании нейрогормональной активности и уменьшении задержки жидкости в организме человека, однако смертность и заболеваемость остаются недопустимо высокими. Кроме того, на сегодняшний день существуют очень ограниченные возможности лечения СНсФВ, которая в настоящее время демонстрирует высокий рост распространенности [1, 7]. Таким образом, для прогресса в борьбе с СН необходимы подходы, выходящие за рамки существующих терапевтических концепций, для которых потребуется понимание более тонких механизмов энергорегуляции в миокарде.
Известно, что работа сердца требует большого количества аденозинтрифосфата (АТФ) как для сокращения, так и для расслабления. Поскольку резерв АТФ сердца ограничен, его функционирование напрямую зависит от эффективной работы митохондрий. Сердечная недостаточность
связана с нарушением энергообмена миокарда, характеризующимся снижением содержания АТФ, отношения фосфокреа-тин/АТФ и потока АТФ через креатинки-назу [8]. Поэтому нет ничего удивительного в том, что на первый план выходит ми-тохондриальная дисфункция. В настоящем обзоре мы рассмотрим ключевые механизмы, способствующие митохондриальной дисфункции и дефициту энергии при СН. Ранее было показано, что метаболическое ремоделирование при СН также затрагивает биосинтетические и регуляторные пути [9]. Таким образом, митохондриальные изменения при СН также могут быть связаны с такими глобальными нарушениями, как окислительный стресс и воспаление.
Снижение окисления субстратов для получения АТФ
Известно, что окисление жирных кислот (ЖК) в кардиомиоцитах обеспечивает синтез от 70 до 90% АТФ, в то время как оставшаяся часть АТФ образуется в результате окисления глюкозы, лактата, кетоновых тел и аминокислот. Было показано, что окисление ЖК претерпевает изменения в процессе развития СН: так, при компенсированной СН оно сохраняется или незначительно снижается, однако при прогрессировании СН и появлении клинических признаков систолической дисфункции окисление ЖК заметно снижается [10, 11]. Нарушения окисления ЖК в кардиомиоцитах связаны в том числе и с изменениями в активности регуляторных генов: например, имеются доказательства того, что гены ферментов Р-окисления подавляются, что справедливо подчеркивает неэффективность применения блокатора фермента последнего этапа Р-окисления — триметазидина [12]. Здоровое сердце почти не использует глюкозу для синтеза АТФ в нормальных условиях, но может повышать окисление глюкозы для поддержания энергоснабжения, когда окисление ЖК снижается, например при гипоксии [13]. Однако прогрессирование СН также изменяет и
утилизацию глюкозы. Так, в условиях эксперимента на биологических моделях было продемонстрировано, что окисление глюкозы имеет тенденцию к увеличению в начале развития СН, остается неизменным во время компенсированной гипертрофии и в конечном счете снижается при появлении систолической дисфункции [14]. Механизмы, способствующие нарушению окисления глюкозы при СН, многообразны. Несмотря на то что скорость поглощения глюкозы в гипертрофированном миокарде повышена, глюкоза всё чаще направляется в другие биосинтетические и регуляторные пути, такие как пентозофосфатный путь, синтез гексозамина и глицеролипидов [15].
Нарушение окислительного фосфорилирования
При СН происходит снижение скорости окислительного фосфорилирования, которое было многократно продемонстрировано и на животных моделях инфаркта и СН, и у пациентов с СН [11, 16—18]. В то время как достаточное поступление ЖК, глюкозы и аминокислот имеет решающее значение для выработки АТФ, микроэлементы, включая коэнзим Q цинк, медь, селен и железо, также могут оказывать влияние на функциональность дыхательных комплексов. Этот вопрос ранее уже обсуждался в других работах [19]. Интересен недавно опубликованный обзор N. Вотег et а1., в котором демонстрируются доказательства того, что дефицит микронутриентов и вследствие этого снижение выработки энергии являются важными компонентами для понимания патофизиологии СН [20]. Обсудив все имеющиеся данные, опубликованные за последние десятилетия, авторы обзора показывают, что метаболические нарушения неоднократно ассоциировались с СН из-за прогрессирующей де-привации миокардиального энергообмена. Таким образом, дефекты или дисфункция комплексов дыхательной цепи могут способствовать гипертрофическому ремодели-рованию и развитию СН [21].
Нарушение митохондриального биогенеза
Одним из элементов поддержания энергетического статуса кардиомиоцитов является стабильный митохондриальный биогенез, который необходим для сохранения численности и целостности митохондрий. Данные, полученные у пациентов с ССЗ, в том числе с СН, продемонстрировали снижение количества митохондрий в миокарде желудочков, что свидетельствует о нарушении митохондриального биогенеза [22—24]. Этот процесс регулируется комплексом транскрипционных факторов, включая митохондриальный транскрипционный фактор A (TFAM), PGC-1a и его гомолог PGC-lp, которые имеют перекрывающиеся мишени [25]. В соответствии с представлением о нарушении митохон-дриального биогенеза было показано снижение экспрессии PGC-1a/P и TFAM в кардиомиоцитах биологических моделей с СН [17]. Таким образом, нарушение ми-тохондриального биогенеза при СН может быть связано с нарушением передачи сразу всех сигналов, и PGC-1a/P и TFAM потенциально способствуют прогрессированию сократительной дисфункции.
Измененная морфология и стабильность митохондрий
Помимо снижения количества митохондрий в миокарде они могут характеризоваться структурными аномалиями при СН. Так, в биологических моделях — сердце крыс, погибших от СН, — была обнаружена выраженная дезорганизация митохондри-альных крист [26]. У пациентов с СНнФВ и СНсФВ А.Н. ^аашпе et а1. также обнаружили фрагментацию митохондрий и разрушение внутренней структуры с потерей митохондриальных гранул [22]. Таким образом, важно не столько нарушение мито-хондриального биогенеза, сколько изменение структуры и функции митохондрий.
Нарушения в митохондриальной динамике
Слияние и деление митохондрий являются главными и наиболее важными динамическими процессами, управляющими структурой всей митохондриальной сети. Они взаимодействуют друг с другом, чтобы адаптировать глобальную митохондри-альную активность к метаболическим потребностям, и, следовательно, оказывают большое влияние на клеточную энергетику и жизнеспособность миокарда [27]. Накапливаются данные, свидетельствующие об участии митохондриальной динамики в патофизиологии СН [28]. Так, Н.№ Sabbah сообщил о последовательном снижении регуляции белков, связанных со слиянием митохондрий, таких как М&2 (митофу-зин-2), в образцах миокарда желудочков пациентов с СН [29]. Важно отметить, что у биологических моделей, лишенных регуляторов слияния митохондрий, наблюдалось увеличение синтеза активных форм кислорода, снижение числа копий митохондриальной ДНК и развитие более тяжелой гипертрофии желудочков и систолической дисфункции [30, 31].
Глобальным последствием митохон-дриальной дисфункции является истощение энергии, что иллюстрируют данные о снижении доступности АТФ миокарда при прогрессирующей СН [9]. Механизмы, приводящие к истощению АТФ, многообразны, но, несомненно, включают в себя множественные нарушения митохондри-ального метаболизма, регуляции биогенеза и динамики митохондрий. Основываясь на полученных данных, можно приступить к обсуждению терапевтических возможностей метаболических препаратов, нацеленных на улучшение функций митохондрий кардиомиоцитов, которые могут быть перспективными при разработке эффективных стратегий медикаментозного лечения СН.
Таким перспективным лекарственным средством в коррекции метаболических нарушений может быть мельдоний
(Милдронат) — парциальный блокатор окисления свободных ЖК в митохондриях (partial fatty and oxidation inhibitors), часто применяемый в комбинированной терапии СН и ИБС и входящий в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
Мельдоний (3-(2,2,2-триметилгидрази -ния) пропионат), являясь структурным аналогом g-бутиробетаина, обратимо ин-гибирует фермент у-бутиробетаингидр-оксилазу, снижая эндогенный синтез карнитина, а также ингибирует реабсорб-цию карнитина из мочи, осуществляемую белком OCTN 2 (organic carnitine cation transporter 2). Всё это приводит к уменьшению транспорта ЖК в митохондрии, переключая метаболизм сердца с окисления ЖК на гликолиз, что энергетически более выгодно в условиях гипоксии и ишемии [32]. Следует отметить, что под действием мельдония происходит выраженное ограничение транспорта преимущественно длинноцепочечных ЖК в митохондрии, что предотвращает чрезмерное накопление токсичных липидных метаболитов, приводящих к развитию кар-диального стеатоза и липотоксической кар-диомиопатии (ЛК), но сохраняет возможность окисления короткоцепочечных ЖК [33]. Наиболее часто на начальных этапах развития ЛК в клинической картине наблюдается развитие гипертрофии и субклинических признаков диастолической дисфункции миокарда, а у пациентов с ЛК чаще развивается СНсФВ. Если принять во внимание, что у большинства пациентов с СНсФВ есть по крайней мере одно из следующих сопутствующих заболеваний: ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа или дислипиде-мия, — это позволяет предположить, что именно ЛК может играть у них важную роль в развитии СНсФВ [1]. Было показано, что мельдоний снижает концентрацию глюкозы и инсулина в плазме, а также повышает активность PPAR-a (peroxisome proliferator-activated receptors a — рецепто-
Гены, кодирующие белки, которые отвечают за митохондриальные процессы
Функции белков, кодируемых генами
Гены
Митохондриальный Nrf2 (nuclear factor-2 erythroid биогенез related factor-2)
Coxl (cytochrome c oxidase 1) Nrfl (nuclear respiratory factor 1) TFAM (transcription factor A, mitochondrial)
Митофагия p61
Pinkl (PTEN-induced kinase 1)
Nrf2 (nuclear respiratory factor 2)
Деление Fisl (fission, mitochondrial 1)
Слияние Mfnl (mitofusin 1)
митохондрий Mfn2 (mitofusin 2)
ры, активируемые пероксисомным проли-фератором, a) кардиальной и печеночной локализации, что в контексте развития и прогрессирования ЛК может быть весьма полезным свойством с двумя значительными преимуществами: во-первых, обеспечение постоянной поддержки метаболической потребности кардиомиоцитов, а во-вторых, дополнительный вклад в предотвращение накопления токсичных липидных побочных продуктов, которые могут быть вредными для кардиомиоцитов и приводят к дальнейшему развитию кар-диального стеатоза и СНсФВ [33].
Безусловно важным патогенетическим аспектом для мельдония является доказанная способность сохранять функцию митохондрий во время реперфузии ишемизиро-ванного миокарда [34].
Значительным открытием последних лет стало получение доказательств улучшения состояния митохондриальной функции и усиления энергетического потенциала клеток на фоне 3-месячного применения мельдония. Было проведено подробное изучение влияния мельдония на экспрессию генов, кодирующих белки, которые отвечают за процессы митохондриального биогенеза, митофагии, деления и слияния митохондрий, а также их биоэнергетические параметры (таблица) [35].
Влияние мельдония на митохондриальный биогенез и митофагию
Было продемонстрировано, что введение мельдония в течение 3 мес не изменяло уровень экспрессии генов биогенеза и ми-тофагии — N#1, р62 и TFAM, но снижало уровень экспрессии N#2, также наблюдалось приблизительно 2-кратное увеличение уровня экспрессии гена РМ1, ответственного за митофагию.
Влияние мельдония на митохондриальную динамику
Слияние и деление митохондрий являются противоположными друг другу процессами, а в клетках необходим баланс между ними, который способствует сохранению морфологии и функциональности митохондрий, а также их быстрой адаптации к изменениям условий окружающей среды. Было показано, что экспрессия гена деления Fis1 снижалась примерно в 2 раза (р < 0,05) у животных, получавших мель-доний в течение 3 мес. Уровень экспрессии гена слияния М#п1 не изменился, но при этом наблюдалось значимое увеличение экспрессии гена слияния митохондрий М#п2 более чем в 2 раза (р < 0,05). Учитывая, что митохондриальная динамика при СН не сбалансирована и характеризуется, с одной стороны, снижением слияния, а с другой — повышением активности деления, сдвиг от деления в сторону слияния на фоне приема мельдония способствует образованию взаимосвязанных митохондрий, что является закономерным компенсаторным ответом и сопровождается более высоким сопряжением мембранных электрохимических процессов с повышением синтеза АТФ [36]. При этом следует отметить, что после окончания курсового введения мельдония уровень экспрессии генов, ответственных за слияние и деление, возвращается к исходному. Результаты исследования показывают, что ограничение транспорта ЖК в митохондрии под дей-
ствием мельдония приводит к активации процессов слияния митохондрий, о чем свидетельствует увеличение экспрессии гена М#п2 и снижение экспрессии гена Fis1, способствущие поддержанию нормальной работоспособности митохондрий и сохранению их морфологии в различных кризисных ситуациях, например при ишемии [37, 38].
Активация процессов слияния митохондрий под действием мельдония, как было показано ранее, также ассоциирована со снижением уровня окислительного стресса, что связано со снижением продукции активных радикалов [39]. Таким образом, прием мельдония вызывает снижение экспрессии гена N#2, вероятно, из-за снижения уровня карнитина, который является активатором данного транскрипционного фактора. Однако это не только не сказывается негативным образом на биоэнергетических параметрах митохондрий, а, наоборот, активирует процессы слияния митохондрий (рисунок), что приводит глобально к улучшению энергетического потенциала клеток. Полученные экспериментальные данные помогают пролить свет на ранее неизвестные механизмы благоприятного действия и вместе с тем новые возможности клинического применения мельдония у пациентов с митохондри-альной дисфункцией, что находит подтверждение в клинических исследованиях последних лет. Так, было установлено значимое благоприятное влияние комбинированной терапии с включением мельдония на клинико-функциональные параметры сердца и легких, показатели качества жизни у пациентов с хронической СН в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких, представляющих тяжелый клинический вариант гипоксически-ише-мических нарушений, иллюстрирующих течение митохондриальной дисфункции у коморбидных пациентов [40].
Актуальными стали новые данные о положительном влиянии мельдония на мито-хондриальную функцию кардиомиоцитов
Модель влияния мельдония на улучшение митохондриальной функции.
и предотвращении развития дисфункции правого и левого желудочков в эксперименте на животных. Это исследование было проведено с целью оценки влияния мельдония на экспериментально вызванную дисфункцию миокарда, которая имитирует сердечно-сосудистые осложнения при COVID-19, ставшие наиболее частой причиной гибели коморбидных пациентов. Лечение мельдонием в данном исследовании предотвратило снижение ФВ ЛЖ, а уменьшение окисления ЖК в митохондриях с сопутствующим повышением метаболизма пирувата было отмечено в кардиомиоцитах лабораторных животных с недостаточностью сокращения как правого желудочка, так и ЛЖ. Терапия мельдонием в обоих вариантах СН восстановила биоэнергетический потенциал митохондрий. Авторы пришли к выводу, что лечение мельдонием предотвращает развитие систолической дисфункции миокарда за счет улучшения состояния митохондриальной функции, которая патогенетически схожа с развитием сердечно-сосудистых ослож-
нений у пациентов с COVID-19 [41]. Экспериментальные данные также нашли подтверждение в клинической практике, продемонстрировав повышение эффективности терапии пациентов с хронической СН в сочетании с коронавирусной инфекцией, осложнившейся пневмонией, на фоне добавления к базовому лечению препарата Милдронат в дозе 1000 мг/сут [42].
Необходимо помнить, что мельдоний (Милдронат) обладает спектром дополнительных благоприятных эффектов. Вслед за уменьшением концентрации карнитина происходит увеличение синтеза его предшественника — g-бутиробетаина, обладающего свойствами индуктора оксида азота, наиболее эффективного из эндогенных антиоксидантов и эндотелиопротекторов [32]. Благодаря этому реализуются такие положительные эффекты мельдония, как улучшение микроциркуляции, снижение периферического сосудистого сопротивления, уменьшение вызванных норадрена-лином или ангиотензином II спазмов кровеносных сосудов, торможение агрегации тромбоцитов и увеличение эластичности мембран эритроцитов [33, 42, 43].
Таким образом, благодаря комплексу терапевтических эффектов мельдоний оказывает оптимальное положительное
воздействие на миокард. В проведенных клинических исследованиях у пациентов с ИБС и СН, в том числе коморбидных, на фоне ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета, заболеваний легочной системы терапия мельдонием способствовала повышению сократимости миокарда, увеличению толерантности к физической нагрузке, снижению функционального класса СН, урежению частоты приступов стенокардии, улучшению показателей ли-пидного и углеводного обмена, повышению качества жизни пациентов [44—51]. Во всех проведенных исследованиях продемонстрирован высокий профиль безопасности мельдония. Полученные в настоящее время данные о положительном влиянии мельдония на митохондриальную функцию, способствующую увеличению энергетического потенциала клетки и уменьшающую выраженность окислительного стресса, расширяют наши представления о его терапевтических возможностях, нацеленных на улучшение функции миокарда у пациентов с СН и коморбидными состояниями.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Mitochondrial Metabolism as the Key Therapeutic Target in the Treatment of Patients with Heart Failure V.N. Shishkova
Despite the large progress in the elaboration of modern approaches for treatment of cardiovascular diseases, the incidence of heart failure (HF) is still sustainably rising, making it both global medical and socioeconomic problems. The development of HF is accompanied by metabolic remodeling, mainly occurring in mitochondria of car-diomyocytes. Although HF is a condition of energy deficiency, the role of mitochondria in the pathophysiology of HF is not fully understood and can go beyond the scope of solely energetic aspects. Changes in substrate oxidation, accompanied by disturbances in tricarboxylic acid cycle and respiratory chain, became crucial for the regulation of energy homeostasis in myocardium along with the oxidative stress and inflammation. In this review the main structural and metabolic changes in mitochondria are presented, associated with their influence on the pathophysiology of HF. Referring to the modern ideas, the potential approaches to the improvement of cardiac function are proposed and discussed, using the modulators of mitochondrial metabolic function. Here, we discuss these problems in the context of meldonium and various options for its clinical application are evaluated. Key words: mitochondria, metabolism, heart failure, treatment, meldonium.
