CC BY
24
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Роль митохондриальной дисфункции в патогенезе фибрилляции предсердий
Татарский Б.А.1, Напалков Д.А.2, Казеннова Н.В.1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197341, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени
И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 127994, г. Москва, Российская Федерация
Фибрилляция предсердий (ФП) остается наиболее распространенной и прогрессирующей сердечной аритмией в мире. Она связана с серьезными осложнениями, такими как сердечная недостаточность и ишемический инсульт. Несмотря на прогресс в лечении ФП, в основном с использованием инвазивных методов, многие вопросы, касающиеся патологических механизмов аритмии и методов ее профилактики, остаются без ответа.
Развитие ФП требует функциональных изменений предсердного миокарда, которые возникают в результате нарушенных ионных потоков и измененной электрофизиологии кардиомиоцитов.
Электрическая нестабильность и электрическое ремоделирование, лежащие в основе аритмии, могут быть результатом дефицита клеточной энергии и окислительного стресса, вызванных митохондриальной дисфункцией.
Значение митохондриальной дисфункции в патогенезе ФП до конца не выяснено. Следовательно, существует острая необходимость в изучении молекулярных механизмов, вызывающих ФП. Поскольку данное нарушение ритма характеризуется высокой скоростью активации предсердий, которая требует высокого энергетического метаболизма, роль митохондриальной дисфункции в патофизиологии ФП вполне вероятна.
Хорошо известно, что митохондрии играют центральную роль в функционировании кардиомиоцитов, поскольку они производят энергию для поддержания механической и электрической функции сердца. Полученная информация о молекулярных механизмах, лежащих в основе митохондриальной дисфункции, все чаще позиционируется как фактор, способствующий потере функции кардиомиоцитов и ФП.
Учитывая высокую распространенность этой аритмии, изучение роли митохондриальных нарушений при ФП позволит наметить путь к новым терапевтическим и диагностическим целям.
В этом обзоре представлены актуальные данные о роли дисфункции митохондрий в развитии ФП.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Татарский Б.А., Напалков Д.А., Казеннова Н.В. Роль митохондриальной дисфункции в патогенезе фибрилляции предсердий // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 3. С. 48-53. 001: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2022-10-3-48-53
Статья поступила в редакцию 31.10.2022. Принята в печать 01.12.2022.
The role of mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of atrial fibrillation
Tatarsky B.A.1, Napalkov D.A.2, Kazennova N.V.1
1 Almazov National Medical Research Centre of the Ministry
of Health of the Russian Federation, 197341, St. Petersburg, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Ключевые слова:
фибрилляция предсердий; ионные каналы; ремоделирование сердца; активные формы кислорода; митохондриальная дисфункция
Atrial fibrillation (AF) is the most common and progressive cardiac arrhythmia in the world and it associated with serious complications such as heart failure and ischemic stroke. Despite the progress in the treatment of AF, mainly using invasive methods, many questions regarding the arrhythmia pathological mechanisms and methods for its prevention still remain unanswered.
The development of AF requires functional changes in the atrial myocardium, which results from disturbed ion fluxes and altered cardiomyocytes electrophysiology.
The electrical instability and electrical remodeling underlying the arrhythmia may result from cellular energy deficiency and oxidative stress, which are caused by mitochondrial dysfunction.
The significance of mitochondrial dysfunction AF in the pathogenesis has not been fully elucidated. Therefore, there is an urgent need to study the molecular mechanisms that cause AF. High rate of atrial activation, which occures due to AF, requires a high energy metabolism. Therefore mitochondrial dysfunction plays a significant role in the pathophysiology of AF is likely.
It is well known that mitochondria play a central role in the functioning of cardiomyocytes as they produce energy to maintain the mechanical and electrical function of the heart. The resulting information on the molecular mechanisms underlying mitochondrial dysfunction is increasingly being positioned as a factor contributing to the loss of cardiomyocyte function and AF.
Given the high prevalence of this arrhythmia, the study of the role of mitochondrial disorders in AF is likely to chart the way to new therapeutic and diagnostic targets.
This review presents the latest data on the role of mitochondrial dysfunction in the development of AF.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Tatarsky B.A., Napalkov D.A., Kazennova N.V. The role of mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of atrial fibrillation. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2022. T. 10, № 3. C. 48-53. DOI: https:// doi.org/10.33029/2309-1908-2022-10-3-48-53 Received 31.10.2022. Accepted for publication 01.12.2022.
Keywords:
atrial fibrillation; ion channels; cardiac remodeling; reactive oxygen species; mitochondrial dysfunction
Фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее частый тип аритмии, особенно среди пациентов старшего возраста.
По оценкам исследователей, распространенность данной патологии среди населения мира колеблется от 2 до 3,4% [1, 2], в 1,2 раза чаще она распространена среди мужчин, реже в более молодом возрасте (0,12-0,16% >49 лет), увеличивается с возрастом (3,7-4,2% в возрасте 60-70 лет, у 10-17% >80 лет) [1].
Раннее начало ФП может быть связано с генетическим компонентом или врожденными пороками сердца [3]. У более молодых пациентов без структурных пороков сердца аритмогенез в легочной вене часто выступает пусковым механизмом развития ФП, в основном ее пароксизмальной формы, рецидивы могут быть успешно предотвращены с помощью абляции легочных вен [4]. Однако у пожилых пациентов ключевыми инициирующими факторами являются дегенерация предсердной ткани и сопутствующие заболевания, влияющие на метаболизм и структуру предсердий, что чаще приводит к стойкой или постоянной ФП [5].
Данный вид аритмии значительно влияет на качество жизни, ухудшает показатели заболеваемости и смертности, а также значительно увеличивает социально-экономическое бремя [6]. Следовательно, успехи в понимании механизмов, ведущих к возникновению этой аритмии, для улучшения профилактики и лечения имеют решающее значение для сдерживания эпидемии ФП.
В последние десятилетия патофизиология ФП была тщательно изучена. Уже в начале 1970-х гг. была заподозрена связь между митохондриальной дисфункцией и ФП [7].
Как известно, митохондрии - органоиды, количество которых больше в клетках с активным метаболизмом, например в кардиомиоцитах. Они отвечают за синтез аденозин-5'-трифосфата (АТФ), который поставляет энергию практически для всех внутриклеточных процессов, в том числе для механической работы и активного транспорта ионов.
Была выдвинута гипотеза, что с наличием аритмии связаны нарушение энергетического баланса митохондрий, оксидативный стресс и электрическое ремоделирование [8]. Недавний прогресс научных исследований, в том числе геномных, протеомных и метаболических тестов, позволяет провести дальнейшее детальное исследование механизмов, связывающих последствия митохондриальной дисфункции с развитием ФП [9].
Обшие механизмы фибрилляции предсердий
Главным механизмом инициации и поддержания ФП является механизм re-entry. Обычно он зависит от предсу-ществующего морфологического субстрата расширенных предсердий, которые в состоянии создать условия для наличия одной или множественных волн деполяризации либо спиральной волны [10]. Предсердные экстрасистолы, чаще всего возникающие в миокардиальных муфтах легочных вен, запускают процесс re-entry и инициируют ФП [11].
Однако у более молодых пациентов без значимой анатомической патологии сердца в качестве исходного механизма ФП может быть частая очаговая активность в легочных венах. Источники аритмогенеза могут зависеть от потери кальция в диастолу из саркоплазматического ретикулума
(СР) вследствие гиперфосфорилирования рианодиновых рецепторов (РР), способствуя возникновению отсроченной постдеполяризации и триггерной активности, вызывающей ФП [12].
Как re-entry, так и частая очаговая активность вызывают частую деполяризацию предсердий и электрическое ремоделирование, которые характеризуются замедлением проведения и укорочением рефрактерности предсердий, способствуя поддержанию re-entry и ФП [13]. Электрическое ремоделирование индуцируется перегрузкой СР кальцием и повышенным уровнем Са2+ в цитоплазме, пониженной экспрессией медленных входящих Са2+-каналов, усилением калиевого тока выпрямления и нарушенной экспрессией коннексинов [14].
Было выявлено множество клинических факторов риска инсульта, большая их часть вошла в балльную оценку риска CHA2DS 2-VASc. Эти нарушения ответственны за развитие неблагоприятного структурного ремоделирования предсердий и формирование морфологического субстрата, поддерживающего аритмию.
Патологические механизмы структурного ремоделирования включают перегрузку артериальным давлением и объемом, приводящую к расширению предсердий, повышенному содержанию жировой ткани в эпикарде предсердий, нарушению со стороны вегетативной нервной системы, системному воспалению, усиленному фиброзу, нарушению ультраструктуры клеток и дисфункции сократительных белков [15].
Роль митохондрий в физиологии сердца
Цикл сокращения-расслабления кардиомиоцита сопряжен с циркуляцией цитоплазматического Са2+ как для механической работы, так и для регуляции уровня Са2+ в цитоплазме, что требует ненарушенной доставки АТФ. Большая часть АТФ, используемая кардиомиоцитом, расходуется на АТФазу миозина сократительных волокон, Na+, К-АТФазу сарколеммы и Са2+-АТФазу СР [16].
Кардиомиоциты всецело зависят от аэробного метаболизма, а значительное количество АТФ синтезируется в митохондриях. Исходные субстраты для синтеза АТФ включают глюкозу и жирные кислоты. Митохондриальное дыхание и р-окисление жирных кислот происходит в митохондриях, для чего требуется постоянный приток кислорода [16].
Цитоплазматическая фаза, гликолиз - это анаэробный процесс, который дает лишь малое количество АТФ. Его конечный результат, пируват, транспортируется в митохондрии и декарбоксилируется, образуя ацетилкоэнзим А (ацетил-КоА), который также является конечным продуктом р-окисления жирных кислот в митохондриях. Кроме этого, ацетил-КоА действует как донор ацетильных групп в цикле трикарбоновых кислот.
Окисление веществ дает энергию и снижает содержание никотинамид- (НАД) и флавинадениндинуклеотида (ФАД). Эти два соединения служат донорами электронов в цепи митохондриального переноса электронов (ЦМПЭ). Поток электронов в компонентах ЦМПЭ, которые обладают постепенно нарастающим окислительно-восстановительным
потенциалом, дают энергию для трансфера протонов через внутреннюю митохондриальную мембрану (ВММ).
Протоны, собранные в межмембранном пространстве, генерируют электрохимический градиент, который называется потенциалом внутренней митохондриальной мембраны. АТФ-синтетаза, находящаяся в гребнях ВММ, использует энергию, накапливающуюся в данном градиенте, чтобы управлять синтезом АТФ в процессе окислительного фос-форилирования [17].
Помимо участия в синтезе АТФ, митохондрии являются важным регулятором баланса внутриклеточного Ca2+. Повышенная концентрация ионов Ca2+ в цитоплазме увеличивает его электрохимический градиент между цитоплазмой и матриксом и способствует входящему току Ca2+ в митохондрии через митохондриальный кальциевый унипортер, расположенный в ВММ. Таким образом, митохондрии могут накапливать в буфере избытки Ca2+ цитоплазмы (цитозоля) или высвобождать его через котранспортер натрия/кальция при падении его концентрации в цитоплазме [18].
Вовлеченность митохондриальной дисфункции в патогенез фибрилляции предсердий
В настоящее время установлена связь между митохондриальной дисфункцией и патогенезом ФП. При частой деполяризации миокарда предсердий энергетические запросы клеток повышаются. При низких концентрациях АТФ нарушается внутриклеточное ионное равновесие, снижается эффективность всех ферментативных реакций, требующих затрат энергии, нарушаются процессы поддержания ионного равновесия в клетке [19].
Низкое содержание АТФ приводит к активации в цитоплазме ферментов гликолиза и к повышенному синтезу молочной кислоты. Клеточный метаболический стресс приводит к уменьшению соотношения АТФ/АМФ (адено-зинмонофосфат), активируя энергетический сенсор аде-нозинмонофосфатпротеинкиназу (АМФК).
Активация данного фермента сдвигает пути метаболизма в сторону гликолиза и подавляет анаболические процессы. АМФК также может влиять на ионные каналы, например на АТФ-чувствительный калиевый канал и на медленный входящий Ca2+-канал, изменяя электрофизиологические свойства кардиомиоцитов [20].
Митохондрии с нарушенной функцией являются источником большого количества свободных радикалов, особенно аниона супероксида (O2-), который окисляет множество внутриклеточных целей, в том числе РР в СР, а также каналы входящего натрия сарколеммы. Эти изменения напрямую нарушают возбудимость кардиомиоцитов и межклеточное сопряжение, а также усиливают функциональные предпосылки для поддержания кругов re-entry. Помимо этого, ми-тохондриальная дисфункция приводит к выбросу цитокинов, активации фибробластов, отложению соединительной ткани и усилению автоматизма, способствуя развитию аритмии [21]. Данные экспериментальных и клинических исследований показывают связь между нарушенной функцией митохондрий и риском возникновения ФП [22].
Нарушения микроскопического строения митохондрий
Митохондриальная дисфункция характеризуется как функциональными, так и анатомическими нарушениями. Изменение формы и объема митохондрий, а также ремо-делирование митохондриальных крист имеет связь с клеточным биоэнергетическим балансом и требует участия нескольких митохондриальных белков. В эксперименте на мышах с персистирующей ФП и СН кардиомиоциты предсердий содержали патологически измененные митохондрии с отеком матрикса и разрывами структуры внутренней и внешней мембраны, которые были следствием уменьшения синтеза АТФ [23].
В препаратах предсердий, полученных у пациентов во время кардиохирургических вмешательств при исследовании микроскопической структуры во время ФП, было выявлено повышенное количество митохондрий, часто с измененной формой, но без явного отека и патологически измененных крист.
На модели предсердной тахикардии с участием образцов предсердий человека, которые подвергались частой стимуляции, было выявлено повышенное количество отечных митохондрий с частичным разрушением крист и полностью разрушенные митохондрии, предотвращаемые при помощи верапамила, что свидетельствует о связанном с кальцием механизме этих изменений микроскопической структуры.
На объем митохондриального матрикса дополнительно может влиять ток калия через Са2+- (К-Са) и АТФ-зависимые калиевые каналы (КАТР), способствуя развитию отека, в то время как обменник К+/Н+, предоставляющий возможность выходящего тока калия, препятствует отеку митохондрий [24].
Связанный с митохондриями оксидативный стресс
Активные формы кислорода (АФК) в нормальных кар-диомиоцитах образуются в митохондриях. Цепь переноса электродов является источником малого количества АФК даже в физиологических условиях, но любое нарушение протонного градиента через ВММ приводит к снижению продукции АТФ и повышению продукции АФК [25]. ФП характеризуется чрезмерной продукцией АФК вследствие митохондриальной дисфункции, а также активации других механизмов, например НАДФ-оксидазы.
Оксидативный стресс был связан с изменениями транскрипции генов, повреждениями митохондриальной ДНК, повышенной активностью НАДФ- и ксантиноксидазы, а также локальной индукцией воспалительных процессов.
Окисление рианодиновых рецепторов вызывает их дисфункцию и выход Са2+ из СР. В то же время нарушение поддержания баланса внутриклеточного Са2+, возникающего на фоне метаболического стресса, связано с повышенным синтезом АФК митохондриями [26].
Оксидативный стресс активирует провоспалительные каскады, более того, и оксидативный стресс, и воспаление усиливают экспрессию трансформирующего фактора
роста ßj, что приводит к пролиферации фибробластов, их трансформации в миофибробласты и фиброз миокарда предсердий - важную составную часть структурного ремо-делирования предсердий, способствующую возникновению ФП [27].
Митохондриальная дисфункция и токи натрия
Поврежденные и дисфункциональные митохондрии приводят к образованию высоких уровней АФК, при этом нарушаются митохондриальные мембранные потенциалы, происходит снижение производства АТФ и изменяется клеточный окислительно-восстановительный потенциал. Последующая аберрантная митохондриальная передача сигналов предрасполагает миокард к аритмиям [27, 28]. АФК стимулируют формирование как аритмических триггеров, так и субстраты, а следовательно, оказывают многочисленные проаритмические действия посредством модуляции внутриклеточных ионных каналов на поверхности клеток.
Во-первых, АФК не только модифицирует экспрессию и функцию потенциалзависимого №+-канала, вызывая снижение быстрого деполяризующего компонента натриевого тока (INa), но и увеличивает поздний натриевый ток (INaL) [29]. Увеличение INaL происходило за счет окисления Ca2+-/ кальмодулин-зависимой киназы II (CaMKII). Повышенный INaL продлевает реполяризацию мембраны и, таким образом, способствует развитию ранней постдеполяризации (РПД) посредством реактивации потенциалзависимых Ca2+-кана-лов, а это, в свою очередь, может вызывать аритмические события. Кроме того, дефекты реполяризации, вызванные повышенным INaL, способствуют пространственно-временной гетерогенности и трансмуральной дисперсии аритмического субстрата реполяризации. Изменения INaL имеют глубокие последствия для упорядоченного распространения потенциала действия через миокард.
Скорость сердечной проводимости во многом определяется максимальной скоростью деполяризации мембраны, которая, в свою очередь, определяется INa, а снижение скорости проведения формирует аритмический субстрат, связанный с рецидивирующими аритмиями [30]. В совокупности эти изменения NaMn^ кардиомиоцитов способствуют аритмогенезу за счет повышения триггерной активности и аритмического субстрата.
Митохондриальная дисфункция, кальциевые и калиевые токи
Са2+ поступает в митохондрии через потенциалзависи-мые анионные каналы и митохондриальный кальциевый унипортер. Это обусловлено отрицательным потенциалом митохондриальной мембраны. Увеличение цитозольного Ca2+ приводит к увеличению поглощения и концентрации митохондриального Ca2+, способствует появлению митохондриальной дисфункции. Стимуляция Ca2+ цикла Кребса и цепи переноса электронов окислительного фосфорилирования увеличивает утечку электронов и побочных продуктов АФК. Увеличение АФК и цитозольного Ca2+ также ингибирует ми-
тохондриальные переходные поры проницаемости, нарушая поглощение Ca2+, и способствует увеличению цитозольного Ca2+, который также выдавливается через водородно-каль-циевый и митохондриальный натрий-кальциевый обменник [31].
Потенциалзависимые калиевые (KV) каналы регулируются клеточным метаболизмом. Каналы KV дают начало кратковременному выходящему току K+ (Ito), лежащему в основе реполяризации фазы I, и току замедленного выпрямления K+ (IK), лежащему в основе реполяризации во время фаз II и III потенциала действия. Электрофизиологические исследования показали аномалию реполяризации в результате понижающей регуляции К^токов, а экспериментально было показано, что увеличение АФК снижает Ito и IK, включая IKr (быстрый калиевый ток задержанного выпрямления), IKs (медленный калиевый ток задержанного выпрямления), 1Кш (ультрабыстрый калиевый ток задержанного выпрямления). [32].
Кроме того, АФК, модулируя KV, изменяли их статус фос-форилирования. Уменьшение калиевых токов приводит к нарушениям реполяризации, что сопровождается пролонгацией длительности потенциала действия (ДПД), способствующей возникновению РПД. Кроме того, изменения соотношения ДПД/эффективный рефрактерный период (ЭРП) приводят к пространственно-временной гетерогенности в активации и реполяризации, а следовательно, предоставляют аритмический субстрат для реципрокных аритмий [32].
Исходя из представленных данных можно заключить, что патогенез ФП при митохондриальной дисфункции связан с неблагоприятным структурным и электрическим ремоделированием предсердий в регенеративной петле положительной обратной связи. Эти аберрации могут быть связаны с провоспалительными изменениями, вызванными повышенным окислительным стрессом и соответствующими изменениями функции или экспрессии сердечных ионных каналов, имеющих центральное значение для проводимости.
Истощение АТФ, связанное с митохондриальной дисфункцией и накоплением АФК, изменяет потенциал действия клетки и ионный гомеостаз, приводя к ремоделированию предсердий и инициации ФП. Нарушение митохондриальной
энергетики, окислительный стресс и предсердное ремоделирование связаны с функциональными изменениями миокарда, возникающими в результате нарушения ионных потоков, специфических обменников и изменений электрофизиологии кардиомиоцитов, что приводит к развитию ФП.
Обобщая взаимодействующие механизмы, с помощью которых нарушения митохондриальной функции способствует аритмогенезу, можно утверждать, что митохондриальная дисфункция, вызванная повреждением митохондриальной ДНК и дефектом ферментов цепи переноса электронов, приводит к снижению АТФ и увеличению продукции АФК. В свою очередь, это модифицирует функцию и/или экспрессию сарколемных АТФ-чувствительных ^-каналов, щелевых белков, сердечных натриевых каналов, Ca2+-каналов L-типа и сердечных потенциалзависимых калиевых каналов. Более того, АФК модифицируют эндоплазматический ретикулум, Ca2+-белки гомеостаза, РР и Са2+-АТФазу сарко/эндоплазма-тического ретикулума, что приводит к повышенным уровням клеточного Са2+, который управляет деполяризующим обменником Na+/Ca2+.
Все эти перечисленные изменения усиливают аритмические триггеры и субстраты. Таким образом, сохранная функция митохондрий является ключевым моментом для сохранности кардиомиоцитов и ненарушенного функционирования сердца. ФП может возникать вследствие нарушения энергетического равновесия, метаболизма или оксидативного стресса, вызывать либо усиливать их. Все вышеуказанные патологические процессы связаны с нарушением корректной работы митохондрий.
Среди фармакологических средств, улучшающих функцию митохондрий и энергетический баланс кардиомиоцитов, имеется несколько групп препаратов, применяемых в современной практике, главным образом для лечения сахарного диабета (ингибитор натрий-глюкозного котран-спортера 2-го типа, ингибитор фермента дипептидилпепти-дазы-4, метформин), и недавно разработанных препаратов, действующих на митохондрии более специфичным образом.
Клинические результаты, достигнутые для улучшении функции митохондрий, представлены в ряде других исследований и вынесены за рамки данной работы.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Татарский Борис Алексеевич (Boris A. Tatarsky)* - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник НИЛ клинической аритмологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
https://orcid.org/0000-0001-7494-3210
Напалков Дмитрий Александрович (Dmitry A. Napalkov) - доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии № 1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Российская Федерация E-mail: dminap@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-6241-2711 7518
Казеннова Наталия Владимировна (Natalia V. Kazennova) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: natalia-kazennova@rambler.ru https://orcid.org/0000-0003-4360-7518
* Автор для корреспонденции.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Zoni-Berisso M., Lercari F., Carazza T., et al. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin Epidemiol. 2014; 6: 213-20. DOI: https://doi. org/10.2147/CLEP.S 47385
2. Kjerpeseth L.J., Igland J., Selmer R., et al. Prevalence and incidence rates of atrial fibrillation in Norway 2004-2014. Heart 2021; 107: 201-7. DOI: https://doi. org/10.1136/heartjnl-2020-316624
3. Olesen M.S., Andreasen L., Jabbari J., et al. Very early-onset lone atrial fibrillation patients have a high prevalence of rare variants in genes previously associated with atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2014; 11: 246-51. DOI: https://doi. org/10.1016/j.hthm.2013.10.034
4. Saguner A.M., Maurer T., Wissner E., et al. Catheter ablation of atrial fibrillation in very young adults: a 5-year follow-up study. Europace. 2016; 20: 58-64. DOI: https://doi.org/10.1093/europace/euw378
5. Lau D.H., Schotten U., Mahajan R., et al. Novel mechanisms in the pathogenesis of atrial fibrillation: Practical applications. Eur Heart J. 2015; 37: 157381. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv375
6. Wolowacz S.E., Samuel M., Brennan V.K., et al. The cost of illness of atrial fibrillation: a systematic review of the recent literature. Europace. 2011; 13: 1375-85. DOI: https://doi.org/10.1093/europace/eur194
7. Thiedemann K.U., Ferrans V.J. Left atrial ultrastructure in mitral valvular disease. Am J Pathol. 1977; 89: 575-604. PMID: 145805.
8. Harada M., Tadevosyan A., Qi X., et al. Atrial fibrillation activates AMP-dependent protein kinase and its regulation of cellular calcium handling: potential role in metabolic adaptation and prevention of progression. J Am Coll Cardiol. 2015; 66: 47-58. DOI: https://doi.org/10.1016/jjacc.2015.04.056
9. Scholman K.T., Meijborg V.F., Galvez-Monton C., et al. From genome-wide association studies to cardiac electrophysiology: through the maze of biological complexity. Front Physiol. 2020; 11: 557. DOI: https://doi.org/10.3389/ fphys.2020.00557
10. Pandit S.V., Jalife J. Rotors and the dynamics of cardiac fibrillation. Circ Res. 2013; 112: 849-62. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.300158
11. Pellman J., Sheikh F. Atrial fibrillation: mechanisms, therapeutics, and future directions. Compr Physiol. 2015; 5: 649-65. DOI: https://doi.org/10.1002/cphy. c140047
12. Voigt N., Heijman J., Wang Q., et al. Cellular and molecular mechanisms of atrial arrhythmogenesis in patients with paroxysmal atrial fibrillation. Circulation. 2014; 129: 145-56. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.006641
13. Khan R. Identifying and understanding the role of pulmonary vein activity in atrial fibrillation. Cardiovasc Res. 2004; 64: 387-94. DOI: https://doi.org/10.1016/]. cardiores.2004.07.025
14. Andrade J., Khairy P., Dobrev D., et al. The clinical profile and pathophysiology of atrial fibrillation: relationships among clinical features, epidemiology, and mechanisms. Circ Res. 2014; 114: 1453-68. DOI: https://doi.org/10.1161/ CIRCRESAHA.114.303211
15. Vlachos K., Letsas K.P., Korantzopoulos P., et al. Prediction of atrial fibrillation development and progression: current perspectives. World J Cardiol. 2016; 8: 267-76. DOI: https://doi.org/10.4330/wjc.v8.i3.267
16. Kohlhaas M., Nickel A.G., Maack C. Mitochondrial energetics and calcium coupling in the heart. J Physiol. 2017; 595: 3753-63. DOI: https://doi.org/10.1113/ JP273609
17. Hassanpour S.H., Dehghani M.A., Karami S.Z. Study of respiratory chain dysfunction in heart disease. J Cardiovasc Thorac Res. 2018; 10: 1-13. DOI: https://doi.org/10.15171/jcvtr. 2018.01
18. Liu J.C. Is MCU dispensable for normal heart function? J Mol Cell Cardiol. 2020; 143: 175-83. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2020.04.028
19. Wiersma M., van Marion D.S., Wust R.I., et al. Mitochondrial dysfunction underlies cardiomyocyte remodeling in experimental and clinical atrial fibrillation. Cells. 2019; 8 (10): 1202. DOI: https://doi.org/10.3390/cells8101202
20. Yoshida H., Bao L., Kefaloyianni E., et al. AMP activated protein kinase connects cellular energy metabolism to KATP channel function. J Mol Cell Cardiol. 2012; 52: 410-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2011.08.013
21. Liu M., Liu H., Dudley S.C. Reactive oxygen species originating from mitochondria regulate the cardiac sodium channel. Circ Res. 2010; 107: 967-74. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.110.22067
22. Shao Q., Meng L., Lee S., et al. Empagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, alleviates atrial remodeling and improves mitochondrial function in high-fat diet/streptozotocin-induced diabetic rats. Cardiovasc Diabetol. 2019; 18: 165. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-019-0964-4
23. Yang K.C., Bonini M.G., Dudley S.C. Mitochondria and arrhythmias. Free Radic Biol Med. 2014; 71: 351-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbi-omed.2014.03.033
24. Muszynsk P., Bonda T.A. Mitochondrial dysfunction in atrial fibrillation — mechanisms and pharmacological interventions. J Clin Med. 2021; 10 (11): 2385. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm10112385
25. Kowaltowski A.J., de Souza-Pinto N.C., Castilho R.F., et al. Mitochondria and reactive oxygen species. Free Radic Biol Med. 2009; 47: 333-43. DOI: https://doi. org/10.1016/j.freeradbiomed.2009.05.004
26. Harada M., Melka J., Sobue Y., et al. Metabolic considerations in atrial fibrillation-mechanistic insights and therapeutic opportunities. Circ J. 2017; 81 (12): 1749-57. DOI: https://doi.org/10.1253/circj.CJ-17-1058
27. Tsuboi M., Hisatome I., Morisaki T., et al. Mitochondrial DNA deletion associated with the reduction of adenine nucleotides in human atrium and atrial fibrillation. Eur J Clin Invest. 2001; 31: 489-96. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1365-2362.2001.00844.x
28. Liu M., Liu H., Dudley S.C. Jr. Reactive oxygen species originating from mitochondria regulate the cardiac sodium channel. Circ Res. 2010; 107 (8): 967-74. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.110.220673
29. Wagner S., Ruff H.M., Weber S.L., et al. Reactive oxygen species-activated Ca/calmodulin kinase I Id is required for late I(Na) augmentation leading to cellular Na and Ca overload. Circ Res. 2011; 108: 555-65. DOI: https://doi.org/10.1161/ CIRCRESAHA.110.221911
30. Cooper L.L., Li W., Lu Y., et al. Redox modification of ryanodine receptors by mitochondria-derived reactive oxygen species contributes to aberrant Ca2+ handling in ageing rabbit hearts. J Physiol. 2013; 591: 5895-911. DOI: https://doi. org/10.1113/jphysiol.2013.260521
31. Yang K.C., Bonini M.G., Dudley S.C. Mitochondria and arrhythmias. Free Radic Biol Med. 2014; 71: 351-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j. freeradbiomed.2014.03.033
32. Huang C.L. Murine electrophysiological models of cardiac arrhythmogenesis. Physiol Rev. 2017; 97: 283-409. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00007.2016
