АРИТМОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ДОКСОРУБИЦИНА

Чаулин А.М.; Дупляков Д.В.

мплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний 69

УДК 615.03:615.065:616.12-009.72-08-039.73 DOI 10.17802/2306-1278-2020-9-3-69-80

АРИТМОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ДОКСОРУБИЦИНА

А.М. Чаулин1'2, Д.В. Дупляков1'2

'Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Самарский областной клинический кардиологический диспансер им. В.П. Полякова», ул. Аэродромная, 43, Самара, Российская Федерация, 443070; 2Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Чапаевская, 89, Самара, Российская Федерация, 443099

Основные положения

• В статье обсуждаются неблагоприятные аритмогенные эффекты противоопухолевого препарата - доксорубицина.

• Доксорубицин оказывает значимое влияние на потенциал действия и ионные токи кардиоми-оцитов, динамику внутриклеточной концентрации кальция.

Онкологические заболевания - одна из ведущих причин смертности и ин-валидизации населения. Среди множества доступных на сегодняшний день методов лечения онкопатологий важное место занимает антибиотик антра-циклинового ряда - доксорубицин. Однако неблагоприятное сопутствующее воздействие на организм человека, в частности сердечно-сосудистую систему, не позволяет в полной мере использовать противоопухолевые свойства доксорубицина. Кардиотоксичность доксорубицина проявляется в виде элек-Резюме трокардиографических нарушений и аритмий, дегенеративной кардиомиопа-

тии, хронической сердечной недостаточности. В обзоре рассмотрены арит-могенные эффекты доксорубицина: влияние на электрокардиографические показатели, потенциал действия кардиомиоцитов, сердечные ионные токи, динамику внутриклеточной концентрации кальция. Изучение и установление конкретных патофизиологических механизмов аритмогенного действия доксорубицина необходимы для разработки и обоснованного применения кардиопротекторных мероприятий.

Ключевые слова

Доксорубицин • Кальций • Натрий • Калий • Потенциал действия • Деполяризация • Реполяризация • Аритмии • Активные формы кислорода

Поступила в редакцию: 19.04.2020; поступила после доработки: 25.05.2020; принята к печати: 04.06.2020

ARRHYTHMOGENIC EFFECTS OF DOXORUBICIN

A.M. Chaulin12, D.V. Duplyakov12

1 Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary, 43, Aerodromnaya St., Samara, Russian Federation, 443070; 2Samara State Medical University, 89, Chapayevskaya St., Samara, Russian Federation, 443099

Highlights

• The article discusses the adverse arrhythmogenic effects of an antitumor drug - doxorubicin.

• Doxorubicin has a significant effect on the action potentials and ion currents of cardiomyocytes, the dynamics of intracellular calcium concentration.

Oncological diseases are the leading causes of death and disability ofthe population, causing extremely high socio-economic damage. Among the many currently available drugs for the treatment of cancer, an important place is taken by the Abstract anthracycline antibiotic - doxorubicin. However, adverse concomitant effects on

several organs and systems of the human body, in particular on the cardiovascular system, do not allow the full use of the high potential of doxorubicins antitumor effectiveness. Cardiotoxicity of doxorubicin is manifested in the form of electrocardiographic abnormalities and arrhythmias, degenerative cardiomyopathy

Для корреспонденции: Алексей Михайлович Чаулин, alekseymichailovich22976@gmail.com; адрес: ул. Аэродромная, 43, Самара, Россия, 443070

Corresponding author: Aleksey M. Chaulin, alekseymichailovich22976@gmail.com; address: 43, Aerodromnaya St., Samara, Russian Federation, 443070

Received: 19.04.2020; received in revised form: 25.05.2020; accepted: 04.06.2020

Keywords

and chronic heart failure. The authors consider the following arrhythmogenic effects of doxorubicin: the mechanisms of influence of doxorubicin on electrocardiographic parameters, the action potential of cardiomyocytes, cardiac ion currents and the dynamics of intracellular calcium concentration. The study and assessment of specific pathophysiological mechanisms of arrhythmogenic effects of doxorubicin is necessary for the development and justified use of cardioprotective measures.

Doxorubicin • Calcium • Sodium • Potassium • Action potential • Depolarization • Repolarization • Arrhythmias • Reactive oxygen species (ROS)

Список сокращений

АФК активные формы кислорода dV/dtmax - максимальная скорость нарастания

ПД - потенциал действия переднего фронта потенциала действия

CaMKII - кальций-, кальмодулин-зависимая Na+ ионы натрия

протеинкиназа II Са2+ ионы кальция

ox-CaMKII - окисленная СаМКИ I: - ток:

p-CaMKII - фосфорилированная СаМКИ INa вольтаж-зависимый натриевый ток

PKA протеинкиназа А ICa,L - кальциевый ток L-типа

РПД - ранняя постдеполяризация IKr - быстро задержанный выпрямляющий

СПР саркоплазматический ретикулум калиевый ток

RyR2 рианодиновый рецептор 2 IKs медленно задержанный выпрямля-

SERCA2a - Са2+-АТФаза саркоплазматического ретикулума ющий калиевый ток

Введение

Онкологические заболевания считаются одной из ведущей причиной смерти во всем мире [1]. Доксо-рубицин, относящийся к классу сильнодействующих химиотерапевтических средств, известных как ан-трациклины, является частью комплексной терапии различных типов рака: злокачественных опухолей печени, желудка, поджелудочной железы, легких, молочной железы, шейки матки, яичников и гематологических новообразований (острые лимфо- и ми-елобластный лейкозы, миеломная болезнь) и др. [2]. Противоопухолевые свойства доксорубицина объясняются его способностью интеркалировать с ДНК (образовывать комплексы с ДНК, встраиваться между ее нитями и индуцировать разрыв) и нарушать ее репарацию, опосредованную топоизомеразой II, что в итоге приводит к разрушению ядра и клеточному апоптозу [2, 3]. Кроме того, доксорубицин генерирует активные формы кислорода (АФК) посредством окислительно-восстановительных реакций, обусловленных его хиноновой составляющей, с последующим образованием супероксидного аниона, перекиси водорода и гидроксильного радикала [2-4]. Комбинированное действие препарата повышает эффективность уничтожения злокачественных клеток, однако при этом может нарушать структуры и функции здоровых клеток организма человека, в том числе кардиомиоцитов. Значительный прогресс в лечении онкологических заболеваний невозможен без серьезных побочных явлений, среди которых особое внимание заслуживает кардиотоксичность [5].

Токсическое действие доксорубицина на карди-омиоциты подтверждается ростом сывороточных уровней высокоспецифичных маркеров альтерации миокарда - сердечных тропонинов [6-10].

Результаты ретроспективного когортного исследования более 20 тыс. выживших пациентов детского возраста с раком (Childhood Cancer Survivor Study, CCSS) показали снижение частоты поздней смертности от первичного рака и увеличение уровня смертности, связанного с лечением. В частности, доксорубицин ассоциирован с более высокой частотой сердечно-сосудистой смерти (отношение рисков 3,1; 95% доверительный интервал: 1,6-5,8) [11]. Частота встречаемости доксорубицин-индуци-рованной застойной сердечной недостаточности при кумулятивных дозах 400 и 550 мг составила 5 и 26% соответственно [12]. К сожалению, неблагоприятные сердечные события могут происходить даже при более низких кумулятивных дозах. В нескольких исследований выявлена связь между доксорубицином и сердечной сократительной дисфункцией [12, 13]. Доказано, что доксорубицин повреждает митохондрии, что приводит к множественным структурным и функциональным нарушениям [14, 15]. По этим причинам применение доксорубицина пациентам с онкологическими патологиями ограничено его дозо-зависимой кардиотоксичностью.

Помимо окислительного повреждения внутриклеточных органелл и перекисного окисления липи-дов после введения доксорубицина увеличение АФК может изменить функцию множества сигнальных

А.М. Чаулин и др.

71

белков, которые подвергаются окислительно-восстановительной (редокс-) регуляции [16]. Среди данных сигнальных белков особенно стоит отметить протеинкиназы А (PKA), С и кальций-, каль-модулин-зависимую протеинкиназу II (CaMKII). Например, CaMKII, основной регуляторный белок Са2+, может бесконтрольно окисляться и активируется избытком свободных радикалов, что приводит к нарушению регуляции внутриклеточного уровня ионов кальция (Са2+). В результате повышенная активность CaMKII способствует перегрузке Са2+, нарушению связи возбуждения и сокращения, дисфункции ионных каналов сердца и развитию аритмий [17]. Кроме того, данные нескольких исследований свидетельствуют об аритмогенных свойствах доксорубицина [18, 19]. Различные аритмии - от эктопических сокращений, блокады проводимости, бессимптомного удлинения интервала QT до угрожающей жизни желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков - были зарегистрированы в ответ на введение доксорубицина [18, 20-22].

Для понимания патофизиологии доксорубицин-индуцированных нарушений ритма кратко остановимся на нормальной электрофизиологии сердечной мышцы. Сердце функционирует как биоэлектрический насос, сокращаясь (сжимаясь) в ответ на потенциалы действия (ПД), генерируемые синоатри-альным узлом [23]. ПД распространяются по всему предсердию и желудочкам вдоль специализированных проводящих путей. В сердечной мышце электрическая активность состоит из 5 фаз: деполяризация (фаза 0), начальная реполяризация (фаза 1), плато (фаза 2), окончательная реполяризация (фаза 3) и мембранный потенциал покоя (фаза 4). Основным ионным током, который определяет мембранный потенциал покоя, является входящий выпрямляющий калиевый ток. Нарастание деполяризации опосредовано током ионов натрия (Na+) через вольтаж-зависимые натриевые каналы (In). Затем следует начальная фаза реполяризации, опосредованная транзиторным выходящим током ионов калия. Вскоре после этого ток Ca2+ L-типа (Icab) кратковременно прерывает процесс реполяризации, образуя плато. В итоге выходящие быстро и медленно задержанные выпрямляющие калиевые токи (Ik и Iks соответственно) доминируют в конечной фазе реполяризации и возвращают клетку в состояние покоя. Следовательно, нормальное электрическое возбуждение сердца зависит от тонкого баланса между ионными токами [23, 24]. Патологические сердечные ритмы могут возникать в результате аномального автоматизма синоатриаль-ного узла или эктопических водителей ритма, нарушения деполяризационных процессов во время фазы реполяризации или состояния покоя, известных как постдеполяризации и нарушения электрической проводимости (дополнительные пути, re-entry - повторный вход - и блокады сердца) [24].

Патофизиология электрической нестабильности сердца, вызванной доксорубицином, не до конца известна в связи с ограниченным количеством исследований. Понимание механизмов развития доксорубицин-индуцированных электрических изменений сердца имеет первостепенное значение для улучшения клинических исходов у онкологических больных, получающих химиоте-рапевтические схемы лечения, содержащие этот кардиотоксический агент.

В представленном обзоре суммированы данные исследований in vitro, ex vivo, in vivo и проанализированы основные электрофизиологические нарушения сердечной деятельности, связанные с док-сорубицином. Дальнейшее изучение патогенетических механизмов доксорубицин-индицированных нарушений ритма необходимо для разработки и совершенствования стратегий профилактики и лечения нежелательных кардиотоксических явлений.

Доксорубицин-индуцированные аритмии у онкологических больных: данные клинических исследований

Аритмии - патологические изменения частоты сердечных сокращений и/или нарушения ритма, вызванные неправильным формированием импульса, аномальной импульсной проводимостью или совокупностью этих причин [24]. Доксоруби-цин может непреднамеренно привести к различным аритмиям как в острых, так и хронических состояниях. Суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы являются наиболее часто выявляемыми аритмиями у пациентов онкологического профиля при предшествующем лечении доксору-бицином [18, 19]. Экстрасистолы, или триггерные активности, вызваны ранними постдеполяризациями (РПД) или задержанными постдеполяризациями, которые достаточно обширны, чтобы вызвать ПД [24]. Даже подпороговые постдеполяризации могут усугубить трансмуральную дисперсию ре-поляризации, способствуя тем самым формированию кругов (контуров) re-entry, которые в конечном итоге приводят к желудочковым аритмиям [25]. Неустойчивая желудочковая тахикардия идентифицирована и описана у пациентов, получавших доксо-рубицин [18]. Кроме того, обнаружены другие виды аритмии, например, атриовентрикулярная блокада типа Мобитц I [18]. Фибрилляция предсердий также наблюдалась после лечения антрациклинами, однако точный механизм ее возникновения до сих пор неизвестен. Из 248 пациентов с лимфомой, получавших химиотерапию, фибрилляция предсердий развилась у 6%. У пациентов с возникшей фибрилляцией предсердий отмечался более высокий уровень сердечной недостаточности и смертности от всех причин по сравнению с пациентами без фибрилляции предсердий (60 против 14,1%; р<0,001).

С учетом сложившейся взаимосвязи исследователи пришли к заключению, что фибрилляция предсердий может быть предиктором неблагоприятных исходов антрациклиновой химиотерапии злокачественных новообразований [26]. CaMKII и его нисходящая сигнализация, возможно, играют ключевую роль в развитии фибрилляции предсердий при воздействии доксорубицина [27]. Однако выявленная ассоциация требует дальнейшего исследования.

В нескольких исследованиях сообщалось о возникновении опасных для жизни больных событий. В одном случае у 36-летнего пациента с метастатической лейомиосаркомой развились синкопальный эпизод из-за атриовентрикулярной блокады типа Мобитц II и транзиторный эпизод полной атрио-вентрикулярной блокады после инфузии доксору-бицина [20]. В другом случае описана внезапная остановка сердца после желудочковой тахикардии у 48-летней пациентки с раком молочной железы из-за введения доксорубицина [21]. Также по результатам многочисленных исследований установлена связь между доксорубицином и дисперсией и пролонгацией интервала QT [22, 28-31]. Показано, что удлинение интервала QT достоверно ассоциировалось с дисфункцией левого желудочка, поэтому данный параметр электрокардиограммы можно считать простым и удобным методом регулярного наблюдения за пациентами, получающими доксо-рубицин, в дополнение к эхокардиографическому исследованию и определению кардиальных тропо-нинов [22, 29].

Для выяснения электрофизиологических основ полученных клинических результатов проведены доклинические эксперименты на молекулярном и клеточном (культура кардиомиоцитов in vitro), органном (цельном изолированном перфузируемом сердце) и организменных (экспериментальные животные модели) уровнях. Результаты исследований позволили частично прояснить аритмогенные эффекты доксорубицина, среди которых можно выделить основные: влияние препарата на электрокардиографические показатели, потенциал действия сердца, трансмембранные ионные токи и внутриклеточный гомеостаз Са2+ (таблица).

Влияние доксорубицина на электрокардиографические показатели

В исследованиях, посвященных изучению кар-диотоксических эффектов доксорубицина, оценивалось влияние на следующие параметры электрокардиографии: интервал QT, частоту сердечных сокращений и продолжительность комплекса QRS.

Последовательно доказано, что доксорубицин значительно расширяет интервал QT [32-36]. Дозо-зависимое влияние доксорубицина на интервал QT является самым ранним нарушением, которое мож-

но выявить при помощи электрокардиографии [32, 36]. Сообщалось, что трансмуральная дисперсия реполяризации также развивается после введения доксорубицина [37]. Кроме того, показано, что док-сорубицин увеличивает восприимчивость к аритмиям [38], особенно когда препарат одновременно вводят с блокатором Ik- (например, эритромицином) [33]. По сравнению с одним доксорубицином комбинация доксорубицина и эритромицина еще больше удлиняет интервал QT и увеличивает частоту возникновения пируэтной тахикардии (torsade de pointes). Наиболее убедительным объяснением этого является снижение резерва реполяризации, защищающего от продления продолжительности ПД и формирования РПД, которые могут быть вызваны доксорубицином [33].

В дополнение к удлинению интервала QT в двух исследованиях сообщалось о расширении комплекса QRS после воздействия доксорубици-на, что указывает на дефекты внутрижелудочковой проводимости. Это связано с тем, что доксорубицин может индуцировать ультраструктурные изменения миокарда, такие как деструкция сарколеммы кардиомиоцитов в области вставочного диска, миофибриллярное расстройство, вакуолизация и интерстициальный отек, диссоциация кардиомио-цитов в мышечных волокнах, которые потенциально приводят к замедлению скорости и нарушению проводимости [32, 36]. Лечение доксорубицином также приводило к заметному снижению экспрессии и функции коннексина 43 - основного молекулярного компонента щелевых соединений, которые отвечают за быструю электрическую синхронизацию во всем миокарде [39]. Это также может препятствовать скорости электрической проводимости и в конечном счете привести к предрасположенности к аномальной рефрактерности и аритмиям [40].

В отношении частоты сердечных сокращений доксорубицин оказывает отрицательный хро-нотропный эффект [32, 34, 41]. Ответственной за данный механизм, предположительно, является окисленная CaMKII (Ox-CaMKII), которая связана с фиброзом и апоптозом клеток синоатриального узла. Нежелательные явления можно предотвратить путем введения ингибитора CaMKII [42]. Повышенная активность Ox-CaMKII обнаружена у пациентов с мерцательной аритмией и другими состояниями, связанными с перепроизводством АФК, такими как сердечная недостаточность и сахарный диабет [42]. В ряде исследований сообщалось, что доксорубицин и АФК способствуют активации фосфорилированных CaMKII (p-CaMKII) и Ox-CaMKII [43-45].

АФК играют ключевую роль в электрофизиологических изменениях, вызванных доксорубицином [37, 46]. L. He c соавт. показали, что клетки, обработанные доксорубицином, связаны с более высокими

уровнями перекисного окисления липидов и аномальными электрическими активностями, включая триггерные активности и желудочковые аритмии [37]. Также отмечено, что антиоксиданты, такие как витамин Е и ^ацетилцистеин, снижают вредное воздействие доксорубицина на пролонгацию продолжительности ПД [46]. Выявлено, что кар-ведилол - неселективный бета-адреноблокатор с антиоксидантными свойствами - заметно ослаблял неблагоприятное воздействие доксорубицина на перекисное окисление липидов, трансмуральную дисперсию реполяризации и аритмии у кроликов, получавших многократные дозы доксорубицина. Напротив, другой бета-адреноблокатор - метопро-лол, лишенный антиоксидантной способности, не устранял неблагоприятных последствий доксору-бицина [37]. Эти данные свидетельствуют о важной роли окислительного стресса в нарушении актив-

_A.M. Chaulin et al. 73

ности сердца. В целом введение доксорубицина может привести к дисфункции синоатриального узла, замедлению скорости внутрижелудочковой проводимости, нарушениям реполяризации желудочков и повышенной восприимчивости к аритмиям.

Влияние доксорубицина на сердечный потенциал действия

Как и с доксорубицин-индуцированным удлинением интервала QT, многочисленные исследования последовательно демонстрируют, что доксоруби-цин может увеличивать продолжительность ПД [32, 33, 37, 46-49]. Однако влияние доксорубицина на другие параметры потенциала действия, такие как максимальная скорость нарастания переднего фронта ПД (dV/dtmax) и амплитуда ПД, является противоречивым. В одних исследованиях сообщалось о том, что доксорубицин не оказывает

Аритмогенные эффекты доксорубицина Arrhythmogenic effects of doxorubicin

Основные эффекты доксорубицина / Main effects of doxorubicin Патофизиологические механизмы / Pathophysiological mechanisms Исследования / Research

Влияние на электрокардиографические показатели: удлинение интервала QT, расширение комплекса QRS, отрицательный хронотропный эффект / Influence on electrocardiographic parameters: prolongation of the QT interval, expansion of the QRS complex, negative chronotropic effect - Повреждение кардиомиоцитов, ультраструктурные изменения (деструкция сарколеммы кардиомиоцитов в области вставочного диска, миофибриллярное расстройство, вакуолизация и интерстициальный отек, диссоциация кардиомиоцитов в мышечных волокнах) / Cardiomyocyte injury, ultrastructural changes (destruction of the sarcolemma of cardiomyocytes in the area of the insertion disk, myofibrillar disorder, vacuolization and interstitial edema, dissociation of cardiomyocytes in muscle fibers) - Снижение экспрессии и функции коннексина 43 / Decreased expression and function of connexin 43 - Образование активных форм кислорода, повышение активности окисленной кальций-, кальмодулин-зависимой протеинкиназы II / Generation of reactive oxygen species, increased activity of oxidized calcium-, calmodulin-dependent protein kinase II [22, 28-36, 39, 41]

Влияние на сердечный потенциал действия: увеличение продолжительности потенциала действия, снижение максимальной скорость нарастания переднего фронта потенциала действия / Influence on cardiac action potential: increase of action potential duration, reduction of maximal action potential upstroke velocity - Митохондриальная дисфункция и генерация активных форм кислорода / Mitochondrial dysfunction and generation of reactive oxygen species - Ингибирование вольтаж-зависимого натриевого тока / Inhibition of voltage-dependent sodium current [32, 33, 37, 46-49]

Влияние на ионные токи сердца: уменьшение быстро и медленно задержанных выпрямляющих калиевых токов, увеличение кальциевого тока L-типа / Influence on the ionic currents of the heart: reduction of fast and slow delayed rectifying potassium currents, increase of L-type calcium current - Тиоловая модификация ионных каналов по средством окислительно-во сстановительных реакций / Thiol modification of ion channels by redox reactions - Образование активных форм кислорода, повышение активности кальций-, кальмодулин- зависимой протеинкиназ II и А / Formation of reactive oxygen species, increased activity of calcium-, calmodulin-dependent protein kinase II and A [34, 48, 51, 53, 54, 56]

Влияние на динамику внутриклеточного кальция: увеличение концентрации кальция в кардиомиоцитах в диастолу, увеличение спонтанной утечки ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и истощение запасов кальция в саркоплазматическом ретикулуме / Influence on the dynamics of intracellular calcium: higher calcium concentration in cardiac myocytes in diastole, an increase in spontaneous leakage of calcium ions from sarcoplasmic reticulum and depletion of calcium in the sarcoplasmic reticulum - Образование активных форм кислорода, повышение активности кальций-, кальмодулин-зависимой протеинкиназы II / Formation of reactive oxygen species, increased activity of calcium-, calmodulin-dependent protein kinase II - Снижение экспрессии Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума / Decreased expression of sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase [4, 39, 43-45, 55, 60, 61]

Ifl

£ И

нн

>

И

ей

значимого влияния на dV/dtmax и амплитуду ПД [47-49]. В других исследованиях отмечены снижение dV/dtmax [32, 46, 50] и значительная депрессия амплитуды ПД после лечения доксорубицином [50]. Во многих исследованиях получены схожие результаты, согласно которым доксорубицин не влияет на мембранный потенциал покоя [32, 46-50].

Параметр dV/dtmax в первую очередь определяется величиной и кинетикой INa. В трех экспериментальных работах отмечено заметное снижение dV/dtmax при введении доксорубицина, однако конкретный механизм влияния неизвестен [32, 46, 50]. Поскольку доксорубицин связан с ми-тохондриальной дисфункцией и внутриклеточной генерацией АФК, что в свою очередь приводит к генерации множества сигнальных путей (протеин-киназы А, C и др.) [17], можно предположить, что доксорубицин ингибирует INa через повышенную продукцию АФК, тем самым уменьшая dV/dtmax и замедляя распространение ПД и внутрижелудоч-ковую проводимость. В то же время в литературе представлены противоречивые данные, согласно которым не обнаружено существенного влияния доксорубицина на dV/dtmax [47-49].

Влияние доксорубицина на ионные токи сердца

В ряде исследований предприняты попытки определить влияние доксорубицина на сердечные ионные токи. Если Ik- и Iks были заметно снижены, то на выпрямляющий калиевый ток доксорубицин существенного действия не оказывал [34, 48]. Данные согласуются с изложенными ранее сведениями об увеличении продолжительности ПД и неизменном мембранном потенциале покоя. Ток на-триево-кальциевого обменника (INa^Ca) непосредственно не ингибируется доксорубицином [51], однако обнаружено, что метаболит доксорубицина - доксорубицинол - уменьшает INa^Ca [52].

В нескольких исследованиях изучалось влияние доксорубицина на Ica,L, который является основным фактором, определяющим продолжительность реполяризации и, следовательно, ПД. Показано, что доксорубицин увеличивает амплитуду IcaL не затрагивая кинетику [51, 53]. Кроме киназных сигнальных путей, регулируемых доксорубици-ном, многие ионные каналы и регуляторные белки содержат реактивные сульфгидрильные группы, склонные к оксидоредукции [17, 54]. Исходя из этого предполагается еще один молекулярный механизм влияния доксорубицина посредством тио-ловой модификации ионных каналов в результате окислительно-восстановительных реакций с хино-новой частью данного химиопрепарата [55].

В исследованиях показано, что доксорубицин снижает Ik- и Iks за счет тиоловой модификации (непосредственного воздействия на ионные каналы) и опосредованно, через тирозинкиназный путь,

что приводит к пролонгированию продолжительности ПД [34, 48]. Подтверждением данных механизмов могут служить результаты исследования, в котором после введения диамида (тиол-специфиче-ского окислителя) пик общего транзиторного выходящего калиевого тока значительно снижался [54]. В обработанных диамидом кардиомиоцитах также была увеличена продолжительность ПД и чаще обнаруживались РПД. Данные эффекты подавлялись ингибиторами тирозинкиназы [54]. J. Ducroq показал, что доксорубицин сильнее ингибирует Ik- по сравнению с Iks [34]. Как упоминалось ранее, комбинация доксорубицина и блокатора Ik- приводила к значительно более длительной продолжительности ПД и более высокой частоте аритмий. Данное исследование подтверждает, что доксорубицин-о-посредованное ингибирование Iks лежит в основе сниженного резерва реполяризации, наблюдавшегося в других работах [33, 34]. Ингибиторное действие доксорубицина на Ik- и Iks ослаблялось дек-сразоксаном, который снижает образование АФК.

Доксорубицин-опосредованное увеличение Ica,L, по всей видимости, связано с модуляцией различных киназных путей (в том числе PKA и CaMKII) [48, 51, 53, 56].

Влияние доксорубицина на другие ионные каналы неизвестно, поскольку экспериментальные исследования не проводились. Предположительное воздействие доксорубицина на I^a также включает CaMKII-опосредованное увеличение позднего INa. Это подтверждается данными о том, что CaMKII усиливает поздний INa после введения H2O2. Такое усиление способствовало длительности ПД, развитию РПД и внутриклеточной перегрузке Na+ и Ca2+, которые были в значительной степени предотвращены введением ранолазина - ингибитора позднего натриевого тока [57, 58]. Стоить отметить, что применение нифедипина могло только предотвратить РПД в обработанных Н2О2 миоцитах желудочков без снижения пролонгации длительности ПД; однако оба этих механизма были устранены ингибитором CaMKII и ранолазином. Полученные результаты подчеркивают решающее влияние позднего INa и CaMKII в периоды окислительного стресса [45].

Влияние доксорубицина на динамику внутриклеточного кальция

Сочетание возбуждения и сокращения - физиологический процесс превращения электрической активности в сократительную силу. Саркоплазма-тический ретикулум (СПР) - внутриклеточная ор-ганелла, ответственная за хранение Са2+, содержит несколько переносчиков и белков, которые имеют решающее значение для связи возбуждения и сокращения. СПР расположен в непосредственной близости от поперечных инвагинаций клеточных

А.М. Чаулин и др.

75

мембран, известных как Т-трубочки, где Cа2+-кана-лы L-типа присутствуют в изобилии. Рианодино-вый рецептор 2 (RyR2), канал высвобождения Са2+ в СПР, размещается в кластерах вблизи Т-трубо-чек и регулирует трансмембранные перемещения ионов кальция. В полностью функционирующих кардиомиоцитах притока Са2+ во время ПД через Cа2+-каналы L-типа недостаточно для стимулирования сокращения. Явление, известное как кальцие-во-индуцированное высвобождение кальция, представляет собой амплификацию внутриклеточного Са2+ путем массивного высвобождения Ca2+ через RyR2, запускаемого ICa,L, что приводит к активации взаимодействия актина и миозина. Затем следует удаление Ca2+ из цитозоля, благодаря чему обеспечивается сердечная релаксация. Этот процесс не только отвечает за адекватное наполнение желудочков, но и предотвращает перегрузку Ca2+ внутриклеточного пространства кардиомиоцитов, тем самым препятствуя развитию аритмий. Са2+-АТФа-за саркоплазматического ретикулума (SERCA2a) и в меньшей степени Na+-/Ca2+-обменники являются транспортерами, в основном ответственными за удаление цитозольного Ca2+. Повторная секвестрация (ресеквестрация) Са2+ обратно в саркоплазма-тический ретикулум через SERCA2a ингибируется фосфоламбаном. PKA и CaMKII-опосредованное фосфорилирование фосфоламбана предотвращают это ингибирование [59].

На моделях крыс и мышей показано, что док-сорубицин вызывает заметное увеличение концентрации Са2+ в диастолу как при однократном, так и многократном введении [4, 39, 43]. Помимо этого, введение доксорубицина было связано с истощением запасов Са2+ в СПР [39, 43, 60], причем поглощение Са2+ саркоплазматическим ретикулумом заметно нарушалось как в моделях in vitro, так и in vivo [4, 39, 52]. Амплитуда переходных трансмембранных перемещений Са2+ значительно уменьшалась при обработке доксорубицином, а скорость распада, представляющая собой скорость удаления ци-тозольного Са2+, значительно замедлялась [43, 60].

Также на моделях мышей и крыс продемонстрировано, что спонтанная утечка Ca2+ из СПР часто ассоциировалась с введением доксорубицина [43, 60]. Уровень р-CaMKII заметно повышался через 30 мин после введения доксорубицина, в то время как показатель Ox-CaMKII не менялся [43]. Доказано, что доксорубицин приводит к значительному снижению экспрессии SERCA2a, в то время как результаты экспрессии фосфоламбана были спорными [39, 60, 61].

Доксорубицин ингибирует экспрессию SERCA2a и RyR2 на уровне матричной РНК, при этом данные эффекты зависят от дозы. Показано, что небольшая кумулятивная доза, 2 мг/кг, не оказывала влияние на данные параметры [55]. Доксорубицин не вли-

яет на экспрессию сарколеммальных кальциевых каналов (№+/Са2+-обменники и Са2+-каналы L-ти-па) [60, 61].

Неблагоприятное влияние доксорубицина на динамику внутриклеточного уровня Са2+ в основном опосредуется активацией CaMKII [43, 44]. CaMKII может быть активирована как Са2+/кальмодулином, так и АФК, что приводит к образованию p-CaMKII и Ox-CaMKII соответственно [56]. Кроме того, выявлено, что окисление CaMKII индуцирует конфор-мационные изменения, приводящие к аутофосфо-рилированию CaMKII с последующим повышением активности независимо от присутствия Ca2+ [62]. Патологическое влияние доксорубицина на кар-диомиоциты имеет сходство с механизмами развития сердечной недостаточности. Так, p-CaMKII и Ox-CaMKII связаны гипертрофией сердца, хронической нейрогормональной активацией, индуцированной структурным и электрическим ремо-делированием, и аритмиями [43, 62]. Например, Ox-CaMKII вовлечен в патофизиологические процессы у пациентов с фибрилляцией предсердий, поскольку кардиомиоциты предсердий этих больных имеют повышенную активность Ox-CaMKII и более высокий уровень фосфорилирования RyR2, что приводит к задержанным постдеполяризациям [27]. Согласно исследованию in vitro, проведенному C.M. Sag и соавт., лечение доксорубицином связано с повышением уровня p-CaMKII и АФК, что, в свою очередь, способствует дисрегуляции внутриклеточных уровней Са2+ [43]. Как следствие, отмечены диастолическая перегрузка цитозоля ионами Са2+ и истощение запасов Ca2+ в СПР [4, 39, 43, 60].

Выявлено, что индуцированная доксорубицином утечка Са2+ через RyR2 ассоциировалась с усилением продукции АФК и апоптозом кардиомиоци-тов. Тем самым перегрузка цитозоля ионами Са2+ приводит к усилению образования АФК, которые в свою очередь способствуют перегрузке цитозоля ионами Са2+, образуя замкнутый патогенетический круг [4]. Перегрузка цитозоля Са2+ является проаритмическим состоянием и приводит к развитию задержанных постдеполяризаций, что впоследствии предрасполагает к триггерным активностям и аритмиям [24]. Кроме того, активируется деятельность CaMKII, включающая пролонгацию длительности ПД, облегчение ICa,L и возникновение РПД [63].

Заключение

Один из наиболее эффективных химиотерапев-тических средств, доксорубицин связан с многочисленными сердечными нежелательными явлениями, которые могут влиять как на заболеваемость, так и смертность пациентов, перенесших противоопухолевое лечение. Проаритмические свойства доксорубицина могут приводить к различным

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

типам аритмий, поскольку препарат влияет на электрофизиологические свойства сердца. Многие сердечные ионные каналы подвержены воздействию доксорубицина как прямым, так и косвенным образом. Основные патогенетические молекулярные механизмы доксорубицина включают прямое окисление тиольных групп белковых молекул, окислительный стресс, модуляцию сигнальных киназных путей и дисрегуляцию внутриклеточных уровней Са2+. Тем самым доксорубицин потенциально способствует неправильному автоматизму, триггер-

Информация об авторах

Чаулин Алексей Михайлович, ассистент кафедры гистологии и эмбриологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Самара, Российская Федерация; врач клинической лабораторной диагностики клинико-диагностической лаборатории государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Самарский областной клинический кардиологический диспансер им. В.П. Полякова», Самара, Российская Федерация; ОЯСГО 0000-0002-2712-0227

Дупляков Дмитрий Викторович, доктор медицинских наук, заместитель главного врача по медицинской части государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Самарский областной клинический кардиологический диспансер им. В.П. Полякова», Самара, Российская Федерация; профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии института профессионального образования федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Самара, Российская Федерация; ОКСГО 0000-0002-6453-2976

ным активностям и формированию кругов re-entry, приводящим к развитию аритмий.

Конфликт интересов

А.М. Чаулин заявляет об отсутствии конфликта интересов. Д.В. Дупляков заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование

Авторы заявляют об отсутствии финансирования исследования.

Author Information Form

Chaulin Aleksey M., MD, assistant at the Histology and Embryology Department, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Samara State Medical University" of Ministry of Health of Russian Federation, Samara, Russian Federation; pathologist at the Clinical and Diagnostic Laboratory, State Budgetary Healthcare Institution "Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary", Samara, Russian Federation; ORCID 0000-0002-2712-0227

Duplyakov Dmitrii V., PhD, Deputy Director for Medical Services at State Budgetary Healthcare Institution "Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary", Samara, Russian Federation; Professor at the Department of Cardiology and Cardiovascular Surgery, Federal State Budget Educational Institution of Higher Professional Education "Samara State Medical University" of Ministry of Health of Russian Federation, Samara, Russian Federation; ORCID 0000-0002-6453-2976

Вклад авторов в статью

ЧАМ - вклад в концепцию и дизайн исследования, получение и анализ данных исследования, написание статьи, корректировка статьи, утверждение окончательной версии для публикации, полная ответственность за содержание

ДВД - вклад в концепцию и дизайн исследования, написание статьи, корректировка статьи, утверждение окончательной версии для публикации, полная ответственность за содержании

Author Contribution Statement

ChAM - contribution to the concept and design of the study, data collection and analysis, manuscript writing, editing, approval of the final version, fully responsible for the content

DVD - contribution to the concept and design of the study, manuscript writing, editing, approval of the final version, fully responsible for the content

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. International Journal of Cancer. 2015; 136 (5): E359-386. doi: 10.1002/ijc.29210.

2. Tacar O., Sriamornsak P., Dass C.R. Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems. The Journal Pharmacy and Pharmacology. 2013; 65 (2): 157-70. doi: 10.1111/j.2042-7158.2012.01567.x.

3. Simunek T., Sterba M., Popelova O., Adamcova M., Hrdina R., Gersl V. Anthracycline-induced cardiotoxicity: overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron. Pharmacological Reports. 2009; 61 (1): 154-

71. DOI: 10.1016/s1734-1140(09)70018-0.

4. Kim S.Y., Kim S.J., Kim B.J., Rah S.Y., Chung S.M., Im M.J., Kim U.H. Doxorubicin-induced reactive oxygen species generation and intracellular Ca2+ increase are reciprocally modulated in rat cardiomyocytes. Experimental & Molecular Medicine. 2006; 38 (5): 535-545. doi: 10.1038/emm.2006.63.

5. Селиверстова Д.В., Евсина О.В. Кардиотоксичность химиотерапии. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2016; 15 (1): 50-57. doi: 10.18087/rhj.2016.1.2115

6. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Григорьева Е.В., Нурбалта-ева Д.А., Дупляков Д.В. Клинико-диагностическая ценность кардиомаркеров в биологических жидкостях человека. Кардиология. 2019; 59 (11): 66-75. doi:10.18087/cardio.2019.11.n414

A.M. Chaulin et al.

77

7. Jones M., O'Gorman P., Kelly C., Mahon N., Fitzgibbon M.C. High-sensitive cardiac troponin-I facilitates timely detection of subclinical anthracycline-mediated cardiac injury. Annals of Clinical Biochemistry. 2017; 54 (1): 149-157. doi: 10.1177/0004563216650464.

8. Чаулин АМ, Дупляков ДВ. Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом. Часть 1. Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019; 7 (2): 13-23. doi: 10.24411/2309-1908-2019-12002.

9. Чаулин АМ, Дупляков ДВ. Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом. Часть 2. Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019; 7 (2): 24-35. doi: 10.24411/2309-1908-2019-12003.

10. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Григорьева Е.В., Нур-балтаева Д.А., Дупляков Д.В. Особенности метаболизма сердечных тропонинов (обзор литературы). Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2019; 8 (4): 103-115. https://doi.org/10.17802/2306-1278-2019-8-4-103-115.

11. Armstrong G.T., Liu Q., Yasui Y., Neglia J.P., Leisenring W., Robison L.L., Mertens A.C. Late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: a summary from the Childhood Cancer Survivor Study. Journal of Clinical Oncology. 2009; 27 (14): 2328-2338. doi:10.1200/jco.2008.21.1425.

12. Swain S.M., Whaley F.S., Ewer M.S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer. 2003; 97 (11): 2869-2879. DOI: 10.1002/cncr.11407.

13. Volkova M., Russell R.3rd. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment. Current Cardiology Reviews. 2011; 7 (4): 214-220. doi: 10.2174/157340311799960645.

14. Carvalho F.S., Burgeiro A., Garcia R., Moreno A.J., Carvalho R.A., Oliveira P.J. Doxorubicin-induced cardiotoxicity: from bioenergetic failure and cell death to cardiomyopathy. Medical Research Reviews. 2014; 34 (1): 10635. doi: 10.1002/med.21280.

15. Yin J., Guo J., Zhang Q., Cui L., Zhang L., Zhang T., et al. Doxorubicin-induced mitophagy and mitochondrial damage is associated with dysregulation of the PINK1/parkin pathway. Toxicol In Vitro. 2018; 51: 1-10. doi: 10.1016/j.tiv.2018.05.001.

16. Renu K., V. G. A., P. B. T.P., Arunachalam S. Molecular mechanism of doxorubicin-induced cardiomyopathy - An update. European Journal of Pharmacology. 2018; 818: 241253. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.10.043.

17. Wagner S., Rokita A.G., Anderson M.E., Maier L.S. Redox regulation of sodium and calcium handling. Antioxidants & Redox Signaling. 2013; 18 (9): 1063-1077. doi: 10.1089/ ars.2012.4818.

18. Larsen R.L., Jakacki R.I., Vetter V.L., Meadows A.T., Silber J.H., Barber G. Electrocardiographic changes and arrhythmias after cancer therapy in children and young adults. The American Journal of Cardiology. 1992; 70 (1): 73-77. doi: 10.1016/0002-9149(92)91393-i.

19. Kilickap S., Barista I., Akgul E., Aytemir K., Aksoy S., Tekuzman G. Early and late arrhythmogenic effects of doxorubicin. Southern Medical Journal. 2007; 100 (3): 262265. doi: 10.1097/01.smj.0000257382.89910.fe

20. Kilickap S., Akgul E., Aksoy S., Aytemir K., Barista I. Doxorubicin-induced second degree and complete atrioventricular block. Europace. 2005; 7 (3): 227-230. doi: 10.1016/j.eupc.2004.12.012

21. Rudzinski T., Ciesielczyk M., Religa W., Bednarkiewicz Z., Krzeminska-Pakula M. Doxorubicin-induced ventricular arrhythmia treated by implantation of an automatic cardioverter-defibrillator. Europace. 2007; 9 (5): 278-280. doi: 10.1093/ europace/eum033

22. Markman T.M., Ruble K., Loeb D., Chen A., Zhang Y., Beasley G.S., et al. Electrophysiological effects of anthracyclines in adult survivors of pediatric malignancy. Pediatric Blood & Cancer. 2017; 64 (11). doi: 10.1002/pbc.26556

23. Amin A.S., Tan H.L., Wilde A.A. Cardiac ion channels

in health and disease. Heart Rhythm. 2010; 7 (1): 117-126. doi: 10.1016/j.hrthm.2009.08.005

24. Antzelevitch C., Burashnikov A. Overview of Basic Mechanisms of Cardiac Arrhythmia. Cardiac Electrophysiology Clinics. 2011; 3 (1): 23-45. doi: 10.1016/j.ccep.2010.10.012

25. Killeen M.J., Sabir I.N., Grace A.A., Huang C.L. Dispersions of repolarization and ventricular arrhythmogenesis: lessons from animal models. Progress in Biophysics and Molecular Biology. 2008; 98 (2-3): 219-229. doi: 10.1016/j. pbiomolbio.2008.10.008.

26. Amioka M., Sairaku A., Ochi T., Okada T., Asaoku H., Kyo T., Kihara Y. Prognostic Significance of New-Onset Atrial Fibrillation in Patients With Non-Hodgkin's Lymphoma Treated With Anthracyclines. The American Journal of Cardiology. 2016; 118 (9): 1386-1389. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.07.049

27. Purohit A., Rokita A.G., Guan X., Chen B., Koval O.M., Voigt N.. et al. Oxidized Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase II triggers atrial fibrillation. Circulation. 2013; 128 (16): 1748-1757. doi:10.1161/circulationaha.113.003313.

28. Nousiainen T., Vanninen E., Rantala A., Jantunen E., Hartikainen J. QT dispersion and late potentials during doxorubicin therapy for non-Hodgkin's lymphoma. Journal of Internal Medicine. 1999; 245 (4): 359-364. doi: 10.1046/j.1365-2796.1999.00480.x.

29. Horacek J.M., Jakl M., Horackova J., Pudil R., Jebavy L., Maly J. Assessment of anthracycline-induced cardiotoxicity with electrocardiography. Experimental Oncology. 2009; 31 (2): 115-117. doi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19550402

30. Veronese P., Hachul D.T., Scanavacca M.I., Hajjar L.A., Wu T.C., Sacilotto L., et al. Effects of anthracycline, cyclophosphamide and taxane chemotherapy on QTc measurements in patients with breast cancer. PLoS One. 2018; 13 (5): e0196763. doi: 10.1371/journal.pone.0196763

31. Sarubbi B., Orditura M., Ducceschi V., De Vita F., Santangelo L., Ciaramella F., et al. Ventricular repolarization time indexes following anthracycline treatment. Heart and Vessels. 1997; 12 (6): 262-266. doi: 10.1007/bf02766801

32. Jensen R.A., Acton E.M., Peters J.H. Doxorubicin cardiotoxicity in the rat: comparison of electrocardiogram, transmembrane potential, and structural effects. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 1984; 6 (1): 186-200. doi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6199603

33. Milberg P., Fleischer D., Stypmann J., Osada N., Monnig G., Engelen M.A., et al. Reduced repolarization reserve due to anthracycline therapy facilitates torsade de pointes induced by IKr blockers. Basic Research in Cardiology. 2007; 102 (1): 4251. doi: 10.1007/s00395-006-0609-0

34. Ducroq J., Moha ou Maati H., Guilbot S., Dilly S., Laemmel E., Pons-Himbert C., et al. Dexrazoxane protects the heart from acute doxorubicin-induced QT prolongation: a key role for I(Ks). British Journal of Pharmacology. 2010; 159 (1): 93-101. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00371.x

35. Kharin S., Krandycheva V., Tsvetkova A., Strelkova M., Shmakov D. Remodeling of ventricular repolarization in a chronic doxorubicin cardiotoxicity rat model. Fundamental & Clinical Pharmacology. 2013; 27 (4): 364-372. doi: 10.1111/j.1472-8206.2012.01037.x

36. Agen C., Bernardini N., Danesi R., Della Torre P., Costa M., Del Tacca M. Reducing doxorubicin cardiotoxicity in the rat using deferred treatment with ADR-529. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1992; 30 (2): 95-99. doi: 10.1007/bf00686399

37. He L., Xiao J., Fu H., Du G., Xiao X., Zhang C., et al. Effect of oxidative stress on ventricular arrhythmia in rabbits with adriamycin-induced cardiomyopathy. Journal of Huazhong University of Science and Technology. Medical Sciences. 2012; 32 (3): 334-339. doi: 10.1007/s11596-012-0058-y

38. Pye M.P., Cobbe S.M. Arrhythmogenesis in experimental models of heart failure: the role of increased load. Cardiovascular Research. 1996; 32 (2): 248-257. doi: 10.1016/0008-6363(96)00080-6

39. Pecoraro M., Rodriguez-Sinovas A., Marzocco S.,

78 ApHTMoreHHbie э$$ектн goKCopy6^HHa

Ciccarelli M., Iaccarino G., Pinto A., Popolo A. Cardiotoxic Effects of Short-Term Doxorubicin Administration: Involvement of Connexin 43 in Calcium Impairment. International Journal of Molecular Sciences. 2017; 18 (10). pii: E2121. doi: 10.3390/ ijms18102121.

40. Poelzing S., Rosenbaum D.S. Altered connexin43 expression produces arrhythmia substrate in heart failure. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2004; 287 (4): H1762-1770. doi: 10.1152/ ajpheart.00346.2004

41. Xin Y., Zhang S., Gu L., Liu S., Gao H., You Z., et al. Electrocardiographic and biochemical evidence for the cardioprotective effect of antioxidants in acute doxorubicin-induced cardiotoxicity in the beagle dogs. Biological & Pharmaceutical Bulletin. 2011; 34 (10): 1523-1526. doi: 10.1248/bpb.34.1523

42. Wu Y., Anderson M.E. CaMKII in sinoatrial node physiology and dysfunction. Frontiers in Pharmacology. 2014; 5: 48. doi: 10.3389/fphar.2014.00048

43. Sag C.M., Kohler A.C., Anderson M.E., Backs J., Maier L.S. CaMKII-dependent SR Ca leak contributes to doxorubicin-induced impaired Ca handling in isolated cardiac myocytes. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2011; 51 (5): 749-759. doi: 10.1016/j.yjmcc.2011.07.016

44. Tscheschner H., Meinhardt E., Schlegel P., Jungmann A., Lehmann L.H., Muller O.J., et al. CaMKII activation participates in doxorubicin cardiotoxicity and is attenuated by moderate GRP78 overexpression. PLoS One. 2019; 14 (4): e0215992. doi: 10.1371/journal.pone.0215992.

45. Xie L.H., Chen F., Karagueuzian H.S., Weiss J.N. Oxidative-stress-induced afterdepolarizations and calmodulin kinase II signaling. Circulation Research. 2009; 104 (1): 79-86. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.108.183475

46. Venditti P., Balestrieri M., De Leo T., Di Meo S. Free radical involvement in doxorubicin-induced electrophysiological alterations in rat papillary muscle fibres. Cardiovasc Res. 1998; 38 (3): 695-702. doi: 10.1016/s0008-6363(98)00034-0

47. Lazarus M.L., Rossner K.L., Anderson K.M. Adriamycin-induced alterations of the action potential in rat papillary muscle. Cardiovascular Research. 1980; 14 (8): 446450. doi: 10.1093/cvr/14.8.446

48. Wang Y.X., Korth M. Effects of doxorubicin on excitation-contraction coupling in guinea pig ventricular myocardium. Circulation Research. 1995; 76 (4): 645-653. doi: 10.1161/01.res.76.4.645

49. Shenasa H., Calderone A., Vermeulen M., Paradis P., Stephens H., Cardinal R., et al. Chronic doxorubicin induced cardiomyopathy in rabbits: mechanical, intracellular action potential, and beta adrenergic characteristics of the failing myocardium. Cardiovascular Research. 1990; 24 (7): 591-604. doi: 10.1093/cvr/24.7.591

50. Binah O., Cohen I.S., Rosen M.R. The effects of adriamycin on normal and ouabain-toxic canine Purkinje and ventricular muscle fibers. Circulation Research. 1983; 53 (5): 655-662. doi: 10.1161/01.res.53.5.655

51. Earm Y.E., Ho W.K., So I. Effects of adriamycin on ionic currents in single cardiac myocytes of the rabbit. Journal

of Molecular and Cellular Cardiology. 1994; 26 (2): 163-172. doi: 10.1006/jmcc.1994.1019

52. Boucek R.J. Jr., Olson R.D., Brenner D.E., Ogunbunmi E.M., Inui M., Fleischer S. The major metabolite of doxorubicin is a potent inhibitor of membrane-associated ion pumps. A correlative study of cardiac muscle with isolated membrane fractions. The Journal of Biological Chemistry. 1987; 262 (33): 15851-15856. doi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2890636

53. Keung E.C., Toll L., Ellis M., Jensen R.A. L-type cardiac calcium channels in doxorubicin cardiomyopathy in rats morphological, biochemical, and functional correlations. The Journal of Clinical Investigation. 1991; 87 (6): 2108-2113. doi: 10.1172/JCI115241

54. Liang H., Li X., Li S., Zheng M.Q., Rozanski G.J. Oxidoreductase regulation of Kv currents in rat ventricle. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2008; 44 (6): 1062-1071. doi: 10.1016/j.yjmcc.2008.03.011.

55. Hanna A.D., Lam A., Tham S., Dulhunty A.F., Beard N.A. Adverse effects of doxorubicin and its metabolic product on cardiac RyR2 and SERCA2A. Molecular Pharmacology. 2014; 86 (4): 438-449. doi: 10.1124/mol.114.093849

56. Dolphin A.C. Voltage-gated calcium channels and their auxiliary subunits: physiology and pathophysiology and pharmacology. The Journal of Physiology. 2016; 594 (19): 5369-5390. doi:10.1113/jp272262

57. Song Y., Shryock J.C., Wagner S., Maier L.S., Belardinelli L. Blocking late sodium current reduces hydrogen peroxide-induced arrhythmogenic activity and contractile dysfunction. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2006; 318 (1): 214-222. doi: 10.1124/jpet.106.101832

58. Wagner S., Ruff H.M., Weber S.L., Bellmann S., Sowa T., Schulte T., et al. Reactive oxygen species-activated Ca/ calmodulin kinase IIS is required for late I(Na) augmentation leading to cellular Na and Ca overload. Circulation Research. 2011; 108 (5): 555-65. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.221911

59. Bers D.M. Cardiac excitation-contraction coupling. Nature. 2002; 415 (6868): 198-205. doi: 10.1038/415198a

60. Llach A., Mazevet M., Mateo P., Villejouvert O., Ridoux A., Rucker-Martin C., et al. Progression of excitation-contraction coupling defects in doxorubicin cardiotoxicity. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2019; 126: 12939. doi:10.1016/j.yjmcc.2018.11.019.

61. Olson R.D., Gambliel H.A., Vestal R.E., Shadle S.E., Charlier H.A. Jr., Cusack B.J. Doxorubicin cardiac dysfunction: effects on calcium regulatory proteins, sarcoplasmic reticulum, and triiodothyronine. Cardiovasc Toxicol. 2005; 5 (3): 269-83. doi: 10.1385/ct:5:3:269

62. Wagner S., Maier L.S., Bers D.M. Role of sodium and calcium dysregulation in tachyarrhythmias in sudden cardiac death. Circulation Research. 2015; 116 (12): 1956-1970. doi: 10.1161/circresaha. 116.304678.

63. Koval O.M., Guan X., Wu Y., Joiner M.L., Gao Z., Chen B. et al. CaV1.2 beta-subunit coordinates CaMKII-triggered cardiomyocyte death and afterdepolarizations. Proc. Natl. Acad. Sci U S A. 2010; 107 (11): 4996-5000. doi: 10.1073/ pnas.0913760107.

REFERENCES

1. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. International Journal of Cancer. 2015; 136 (5): E359-386. doi: 10.1002/ijc.29210.

2. Tacar O., Sriamornsak P., Dass C.R. Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems. The Journal Pharmacy and Pharmacology. 2013; 65 (2): 157-70. doi: 10.1111/j.2042-7158.2012.01567.x.

3. Simunek T., Sterba M., Popelova O., Adamcova M.,

Hrdina R., Gersl V. Anthracycline-induced cardiotoxicity: overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron. Pharmacological Reports. 2009; 61 (1): 15471. doi: 10.1016/s1734-1140(09)70018-0.

4. Kim S.Y., Kim S.J., Kim B.J., Rah S.Y., Chung S.M., Im M.J., Kim U.H. Doxorubicin-induced reactive oxygen species generation and intracellular Ca2+ increase are reciprocally modulated in rat cardiomyocytes. Experimental & Molecular Medicine. 2006; 38 (5): 535-545. doi: 10.1038/emm.2006.63.

5. Seliverstova D.V., Evsina O.V. Cardiotoxicity of

A.M. ^ay^HH h gp.

79

chemotherapy. Russian Heart Journal. 2016; 15 (1): 50-57. doi: 10.18087/rhj.2016.1.2115 (in Russian)

6. Chaulin A.M., Karslyan L.S., Grigoriyeva E.V., Nurbaltaeva D.A., Duplyakov D.V Clinical and Diagnostic Value of Cardiac Markers in Human Biological Fluids. Kardiologiia. 2019;59(11):66-75. doi: 10.18087/cardio.2019.11.n414 (in Russian)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

7. Jones M., O'Gorman P., Kelly C., Mahon N., Fitzgibbon M.C. High-sensitive cardiac troponin-I facilitates timely detection of subclinical anthracycline-mediated cardiac injury. Annals of Clinical Biochemistry. 2017; 54 (1): 149-157. doi: 10.1177/0004563216650464.

8. Chaulin A.M., Duplyakov D.V. Increased cardiac troponins, not associated with acute coronary syndrome. Part 1. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (2): 13-23. doi: 10.24411/23091908-2019-12002. (in Russian)

9. Chaulin A.M., Duplyakov D.V. Increased cardiac troponins, not associated with acute coronary syndrome. Part 2. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (2): 24-35. doi: 10.24411/23091908-2019-12003. (in Russian)

10. Chaulin A.M., Karslyan L.S., Grigorieva E.V., Nurbaltaeva D.A., Duplyakov D.V. Metabolism of cardiac troponins (literature review). Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2019; 8 (4): 103-115. doi: 10.17802/2306-1278-20198-4-103-115 (in Russian)

11. Armstrong G.T., Liu Q., Yasui Y., Neglia J.P., Leisenring W., Robison L.L., Mertens A.C. Late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: a summary from the Childhood Cancer Survivor Study. Journal of Clinical Oncology. 2009; 27 (14): 2328-2338. doi:10.1200/jco.2008.21.1425.

12. Swain S.M., Whaley F.S., Ewer M.S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer. 2003; 97 (11): 2869-2879. doi: 10.1002/cncr. 11407.

13. Volkova M., Russell R.3rd. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment. Current Cardiology Reviews. 2011; 7 (4): 214-220. doi: 10.2174/157340311799960645.

14. Carvalho F.S., Burgeiro A., Garcia R., Moreno A.J., Carvalho R.A., Oliveira P.J. Doxorubicin-induced cardiotoxicity: from bioenergetic failure and cell death to cardiomyopathy. Medical Research Reviews. 2014; 34 (1): 10635. doi: 10.1002/med.21280.

15. Yin J., Guo J., Zhang Q., Cui L., Zhang L., Zhang T., et al. Doxorubicin-induced mitophagy and mitochondrial damage is associated with dysregulation of the PINK1/parkin pathway. Toxicol In Vitro. 2018; 51: 1-10. doi: 10.1016/j.tiv.2018.05.001.

16. Renu K., V. G. A., P. B. T.P., Arunachalam S. Molecular mechanism of doxorubicin-induced cardiomyopathy - An update. European Journal of Pharmacology. 2018; 818: 241253. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.10.043.

17. Wagner S., Rokita A.G., Anderson M.E., Maier L.S. Redox regulation of sodium and calcium handling. Antioxidants & Redox Signaling. 2013; 18 (9): 1063-1077. doi: 10.1089/ars.2012.4818.

18. Larsen R.L., Jakacki R.I., Vetter V.L., Meadows A.T., Silber J.H., Barber G. Electrocardiographic changes and arrhythmias after cancer therapy in children and young adults. The American Journal of Cardiology. 1992; 70 (1): 73-77. doi: 10.1016/0002-9149(92)91393-i.

19. Kilickap S., Barista I., Akgul E., Aytemir K., Aksoy S., Tekuzman G. Early and late arrhythmogenic effects of doxorubicin. Southern Medical Journal. 2007; 100 (3): 262265. doi: 10.1097/01.smj.0000257382.89910.fe

20. Kilickap S., Akgul E., Aksoy S., Aytemir K., Barista I. Doxorubicin-induced second degree and complete atrioventricular block. Europace. 2005; 7 (3): 227-230. doi: 10.1016/j.eupc.2004.12.012

21. Rudzinski T., Ciesielczyk M., Religa W., Bednarkiewicz Z., Krzeminska-Pakula M. Doxorubicin-induced ventricular arrhythmia treated by implantation of an automatic cardioverter-defibrillator. Europace. 2007; 9 (5): 278-280. doi: 10.1093/europace/eum033

22. Markman T.M., Ruble K., Loeb D., Chen A., Zhang Y.,

Beasley G.S., et al. Electrophysiological effects of anthracyclines in adult survivors of pediatric malignancy. Pediatric Blood & Cancer. 2017; 64 (11). doi: 10.1002/pbc.26556

23. Amin A.S., Tan H.L., Wilde A.A. Cardiac ion channels in health and disease. Heart Rhythm. 2010; 7 (1): 117-126. doi: 10.1016/j.hrthm.2009.08.005