CC BY
319
Clinical Medicine, Russian journal. 2Q16; 94(1Q) DOI http://dx.doi.org/1Q.18821/QQ23-2149-2Q16-94-1Q-736-745
Reviews and lectures
35. Mauri L., Kereiakes D.J., Yeh R.W. et al. Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents. New En. J. Med.. 2014; 371(23): 2155—66. doi:10.1056/ NEJMoa 1409312
36. Windecker S., Kolh P., Alfonso F. et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for CardioThoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur. Heart J. 2014; 35: 2541—619.
37. Sabouret P., Rushton-Smith S.K., Kerneis M. et al Dual antiplatelet therapy: optimal timing, management, and duration. Eur. Heart J. — Cardiovascular 2015; 1: 198—204. doi: 10.1093/ehjcvp/pvv015.
38. Montalescot G., Sabatine M.S. Oral dual antiplatelet therapy: what have we learnt from recent trials? Eur. Heart J. 2016; 37, 344—52. doi: 10.1093/eurheartj/ehv377.
39. De Caterina R., Husted S., Wallentin L. et al. Oral anticoagulants in coronary heart disease (Section IV) Position paper of the ESC Work-
ing Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart. DiseaseThromb. Haemost. 2Q16; 115: 685—711. 4Q. Sousa-Uval M., Storey R., Huber K. et al. on behalf Expert position paper on the management of ESC Working Group on Cardiovascular Surgery and ESC Working Group of antiplatelet therapy in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Thr. Eur. Heart J. 2Q14; 18.
41. Kulik A., Ruel M., Jneid H. et al. On behalf of the American Heart Association Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia. Secondary Prevention After Coronary Artery Bypass Graft SurgeryA Scientific Statement From the American Heart Association Circulation is available at http://circ.ahajournals.org November 12, 2Q15.
42. Halvorsen F., Andreotti J.M. et al. Aspirin therapy in primary cardiovascular disease prevention a position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2Q14; 64(3): ABSRACT
Поступила Q6.Q6.16 Принята в печать 21.Q6.16
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.127-005.4-06:616.329-002-02:616.33-008.1
Юсупова А. О., Щендрыгина А.А., Привалова Е.В., Беленков Ю.Н.
МИКРОВАСКУЛЯРНАЯ СТЕНОКАРДИЯ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ
ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва
Для корреспонденции: Юсупова Альфия Оскаровна — канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии лечебного фак. 1; e-mail: [email protected]
Микроваскулярная стенокардия впервые включена в Европейские рекомендации по ведению больных со стабильными формами ишемической болезни сердца (2013 г.). В настоящем обзоре представлены современные аспекты этиологии, патогенеза, клинического течения, диагностики и лечения этого заболевания.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца; микроваскулярная стенокардия; микроциркуляция; дисфункция эндотелия.
Для цитирования: Юсупова А.О., Щендрыгина А.А., Привалова Е.В., Беленков Ю.Н. Микроваскулярная стенокардия: современные аспекты патогенеза, диагностики, лечения. Клин. мед. 2016; 94 (10): 736—745. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-736-745
Yusupova A.O., Shendrygina A.A., Privalova E.V., Belenkov Yu.N.
MICROVASCULAR ANGINA. MODERN ASPECTS OF PATHOGENESIS, DIAGNOSTICS AND TREATMENT
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russia
Microvascular angina was included in the European guidelines on the management of patients with stable coronary artery disease in 2013. Topical aspects of etiology, pathogenesis, clinical course, diagnosis, and treatment of microvascular angina are discussed in this review.
Keywords: coronary artery disease; microvascular angina; microcirculation; endothelial dysfunction.
For citation: Yusupova A.O., Shendrygina A.A., Privalova E.V., Belenkov Yu.N. Microvascular angina. Modern aspects of pathogenesis,
diagnostics and treatment. Klin. med. 2016; 94 (10): 736—745. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-736-745
For correspondence: Alfiya O. Yusupova — MD, PhD, associate prof. Hospital Therapy N 1; e-mail: [email protected] This work was supported by the Russian Research Foundation, grant 14-15-00360 «The development of combined algorithm for low-invasive diagnostics of vascular wall lesion at different levels of the vascular bed in patients with cardiovascular pathology and metabolic syndrome for differential diagnostics, risk stratification, and prognosis of the clinical course».
Received 06.06.16 Accepted 21.06.16
Постарение населения в экономически развитых странах, высокая распространенность курения и особенности питания в развивающихся странах наряду с «эпидемией» сахарного диабета (СД) 2-го типа в мире обусловливают высокую распространенность сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). В последнее десятиле-
тие, по данным Росстата, в стране отмечается снижение летальности от ишемической болезни сердца — ИБС (с 435,9 случая на 100 000 населения в 2005 г. до 342,3 случая в 2014 г.), однако заболеваемость ИБС демонстрирует неуклонный рост: в 2010 г. она составила 5162,3 случая на 100 000 населения, а в 2014 г. достигла 5237,4 [1].
Клиническая медицина. 2016; 94(10)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-736-745
Обзоры и лекции
Часто у больных с классическими ангинозными приступами при коронароангиографии (КАГ) не выявляется гемодинамически значимого поражения коронарных артерий (КА). В 1973 г. H. Kemp [2], описывая таких пациентов, предложил использовать термин «кардиаль-ный синдром Х». В последующем, когда была доказана основополагающая роль структурных и функциональных изменений коронарных микрососудов в развитии этой патологии, Epstein S. и Cannon R.O. в 1988 г. ввели понятие «микроваскулярная стенокардия» — МВС [3]. В 2013 г. впервые в европейские рекомендации по ведению больных со стабильными формами ИБС был включен раздел, посвященный дефиниции, диагностике и лечению МВС [4].
Эпидемиология
В многочисленных клинических исследованиях установлено, что у существенной доли пациентов при КАГ выявляются неизмененные КА. Согласно данным регистра США CASS (The Coronary Artery Surgery Study, 1974—1979 гг.), из 25 тыс. обследованных пациентов у 50% (39% женщин и 11% мужчин соответственно) были интактные КА [5].
В крупнейшем американском регистре NCDR (National Cardiovascular Data Registry, 375 886 больных ИБС, 2000—2002 гг.) прослеживается аналогичная тенденция: необструктивные поражения артерий сердца преобладают у женщин (51%), тогда как у мужчин их частота составляет лишь 32% [6]. Более высокая заболеваемость МВС у женщин также была подтверждена и в исследовании WISE, в котором у 62% пациенток при КАГ не выявлено стенозирующего поражения КА [7].
Несмотря на то что больным МВС не показано выполнение реваскуляризации, их обследование и лечение требуют значительных экономических затрат. Например, в США ассигнования на ведение таких пациентов достигают 280 млн долларов в год. В исследовании WISE показано, что высокие расходы связаны с необходимостью частых госпитализаций больных МВС, проведения углубленного обследования (в том числе в некоторых случаях повторных КАГ) и сложностями подбора терапии [3].
Этиология и патогенез
Несмотря на многочисленные исследования, вопросы этиологии и патогенеза МВС требуют дальнейшего изучения. Полагают, что традиционные факторы риска развития ИБС (курение, дислипидемия, гипертоническая болезнь — ГБ, ожирение) могут способствовать развитию МВС.
Хорошо известно, что у курящих людей имеет место дисфункция эндотелия (ДЭ) на уровне как крупных сосудов (плечевая артерия), так и микроциркуляторного русла (МЦР), в том числе сердца [8, 9].
P. Kaufmann и соавт. [10] показали, что чем выше уровень общего холестерина, тем ниже резерв коронарного кровотока (РКК), который может восстанавливать-
ся на фоне гиполипидемической терапии. В небольшом исследовании M. Agarwal и соавт. [11] установили, что у женщин с МВС дислипидемия и индекс массы тела (ИМТ) являются независимыми предикторами снижения индекса резерва миокардиального кровотока.
В марте 2016 г. опубликованы результаты исследования iPOWER (ImProve diagnOsis and treatment of Women with angina pEctoris and micRovessel disease), в которое были включены 963 женщины с ангинозной болью и без гемодинамически значимых стенозов КА (<50%) по данным КАГ. У 241 (26%) больного выявлено снижение РКК (менее 2), предикторами которого являлись возраст, артериальная гипертония, курение, тахикардия и низкий уровень липопротеинов высокой плотности [12]. Эти данные согласуются с результатами, полученными в большом датском исследовании с участием 2253 женщин со стабильной стенокардией без обструкции КА [13].
У женщин с МВС чаще, чем у здоровых женщин того же возраста, встречаются метаболический синдром (30% против 8%) [3], инсулинорезистентность и гиперинсулинемия [14—16]. F. Tona и соавт. [17] установили, что у мужчин и женщин, страдающих ожирением и не имеющих стенозов КА, уменьшение РКК связано с высоким ИМТ.
Частое сочетание СД с другими факторами риска развития ССЗ (ожирение, дислипидемия, ГБ) существенно затрудняет оценку самостоятельного вклада гипергликемии в развитие МВС. В небольшом исследовании с участием 139 больных со стенокардией и отсутствием значимых стенозов КА (<50%) СД оказался независимым предиктором развития дисфункции эндотелия (ДЭ), возраст — независимым предиктором дисфункции микрососудов, а уровень гомоцистеи-на — предиктором снижения фракционного резерва кровотока [18]. Гестационный СД в анамнезе также может повышать риск развития микроваскулярной дисфункции у женщин. Оказалось, что у женщин с отягощенным анамнезом РКК ниже, а толщина эпикарди-ального жира — значительно больше [19].
К возможным факторам риска развития МВС относят принадлежность к негроидной расе, дефицит эстрогенов и гистерэктомию. По данным регистра NCDR, среди больных МВС в США преобладают представители негроидной расы (59%), тогда как среди испанцев их доля составляет 53%, белых — 50%, азиатов — 47%, коренных американцев — 45% [6]. В регистре CASS количество афроамериканцев, страдающих МВС, было еще больше и составило 67% [20]. Согласно данным других исследований, у представителей негроидной и европеоидной расы это заболевание встречалось с одинаковой частотой [21].
Первые предположения о значимости дефицита эстрогенов и гистерэктомии в развитии МВС были высказаны на основании результатов исследования G. Rosano и соавт. [22] с участием 107 женщин. При изучении данных анамнеза обращал на себя внимание
тот факт, что гистерэктомия выполнялась у больных МВС в 4 раза чаще, чем у здоровых женщин такого же возраста. Аналогичная тенденция прослеживается и в исследовании WISE, в котором показано, что пациентки с МВС достоверно чаще имели гистерэктомию в анамнезе, чем больные ИБС со стенозирующим поражением КА [7]. В исследовании iPOWER не удалось обнаружить связи между РКК и ИМТ, менопаузой или отсутствием заместительной гормонотерапии (ЗГТ) [12], тогда как в работе S. Reis и соавт. [23] выявлена ассоциация РКК с отсутствием ЗГТ в период менопаузы и количеством лет, прошедших после ее наступления. Причина столь противоречивых данных может заключаться в том, что ни одно из упомянутых исследований не было стандартизованным по возрасту, а этот показатель тесно коррелирует с РКК.
Чрезвычайно интересной представляется работа японских авторов, которые установили, что у пациентов с дисфункцией коронарных микрососудов (ДКМ) чаще встречаются LOF-аллели (*2, *3) цитохрома P450 2C19 с медленным типом метаболизма (CYP2C19 PM). Только у женщин повышение уровня высокочувствительного С-реактивного белка и указанный тип полиморфизма CYP2C19 имели прогностическое значение для развития ДКМ. Возможно, генотип CYP2C19 PM является одним из факторов риска ДКМ в женской популяции [24].
Еще один возможный механизм развития ДЭ был недавно установлен экспериментальным путем. Оказалось, что растворимый гликопротеин дипептидилпептидаза-IV ослабляет эндотелийзави-симую релаксацию сосудов. Исследователи пришли к выводу, что растворимая дипептидилпептидаза-IV, воздействуя на активируемый протеиназой рецептор-2 (PAR2), способствует высвобождению вазоконстрик-торных простаноидов (тромбоксан А2) и, таким образом, непосредственно приводит к нарушению функции эндотелия [25].
Необходимо отметить, что с развитием ДЭ патологический процесс в сосудистой стенке продолжает прогрессировать. Длительная гиперактивация вазо-констрикторных и проагрегантных систем, факторов роста и пролиферации, провоспалительных цитокинов способствует апоптозу клеток эндотелия, кардиомио-цитов, гладкомышечных клеток и приводит к развитию гипертрофии и гиперплазии оставшихся гладкомышеч-ных клеток, дезорганизации клеточных элементов, активации синтеза соединительнотканного матрикса в стенке сосуда, нарушению соотношения коллагена и эластина и утолщению медии артерий [26, 27].
В настоящее время имеются две теории патогенеза развития МВС: ишемическая и неишемическая. Сторонники ишемической теории считают, что развитие заболевания происходит в результате функциональных и структурных изменений коронарных микрососудов, которые появляются вследствие воздействия описанных факторов риска (курение, дислипидемия, ожирение и т.д.).
В 2007 г. P. Camici и F. Crea [28] объединили функциональные нарушения микрососудов у больных МВС в так называемую дисфункцию коронарных микрососудов и выделили 4 ее типа: ДКМ при отсутствии сте-нозирующего атеросклероза КА и болезней миокарда; ДКМ при наличии заболеваний миокарда (гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатия, гипертоническое сердце, патология клапанного аппарата сердца); ДКМ при наличии стенозов коронарных артерий (стабильная стенокардия, острый коронарный синдром с наличием или отсутствием подъема сегмента ST); ятро-генная ДКМ (ДКМ, вызванная реваскуляризацией).
G. Lanza и F. Crea [29] считают, что ДЭ, которая характеризуется нарушением эндотелийзависимой вазо-дилатации вследствие снижения синтеза оксида азота (NO), является наиболее вероятным механизмом развития МВС.
Согласно неишемической теории развития МВС, основное значение придается нарушению болевой чувствительности. Показано, что больные МВС имеют сниженный порог болевой чувствительности к электрическим и термическим раздражителям, воздействующим на кожу. Кроме того, у пациентов с МВС отсутствует привыкание к повторным ноцицептивным раздражителям. В пользу этой теории также свидетельствует более частое развитие МВС у женщин в период постменопаузы, когда вследствие дефицита эстрогенов, оказывающих аналгезирующее действие через ц-опиодную систему, снижается порог болевой чувствительности [26].
Клинические формы
В 2008 г. G. Lanza A. и F. Crea [29] предложили выделить первичную и вторичную формы МВС. При первичной МВС отсутствует какая-либо патология миокарда [28, 30, 31], при вторичной МВС у больных имеется предшествующее заболевание сердца. Первичную МВС разделяют на острую и хроническую (см. рисунок).
Хроническая МВС — это стабильная МВС напряжения, как правило возникающая при физических нагрузках, тогда как острая МВС — это нестабильная форма, которая клинически может протекать как острый коронарный синдром [29].
Диагностика нарушений коронарной микроциркуляции
Причинами кардиалгии могут являться не только болезни сердца и коронарных артерий, но и патология других органов и систем. Следовательно, диагноз МВС может быть установлен только после исключения экстракардиальных причин кардиалгии, к которым относят поражение органов грудной клетки, желудочно-кишечного тракта, костно-мышечной системы, нервно-психические нарушения.
В настоящее время классическое определение МВС включает триаду следующих признаков: типичная ангинозная боль; положительный тест с физической на-
Клиническая медицина. 2016; 94(10)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-736-745
Обзоры и лекции
Клинические формы МВС. Дифференциальный диагноз [32].
грузкой, подтверждающий ишемический генез болевого синдрома; неизмененные КА по данным КАГ [33]. Некоторые авторы считают, что для постановки диагноза МВС необходимо доказать наличие дисфункции коронарных микрососудов [3, 34].
Неизмененные ангиограммы не исключают наличия диффузного атеросклероза КА. В исследовании M. Khuddus и соавт. [35] примерно у 80% больных с приступами стенокардии и нормальными КАГ удалось обнаружить атеросклероз эпикардиальных артерий только с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования. Впоследствии такие необструктивные атеросклеротические бляшки могут вызывать развитие нестабильных коронарных событий.
В настоящее время не существует методов, позволяющих визуализировать микрососуды сердца у человека in vivo. Можно лишь косвенно оценить состояние коронарной микроциркуляции на основании определения суррогатных маркеров, к которым относятся параметры, отражающие состояние коронарного и миокар-диального кровотока.
Коронарный кровоток характеризуется количеством крови (в миллилитрах), проходящей через сосуд за единицу времени (в минуту). Этот параметр может быть оценен при помощи инвазивных и неинвазивных методов. К инвазивным методам относят внутрисосудистое ультразвуковое исследование КА с допплерографией, позволяющее определить среднюю и максимальную скорость кровотока в сосудах, что при наличии данных о ширине просвета КА, полученных в ходе КАГ, позволяет рассчитать объемный коронарный кровоток [36—40].
Миокардиальный кровоток — это параметр, позволяющий оценивать кровоток на единицу массы ткани (в миллилитрах в минуту на 1 г). Для его определения необходимо проведение позитронной эмиссионной томографии, магнитно-резонансной или компьютерной томографии сердца с контрастированием КА [41, 42].
Позитронная эмиссионная томография используется в качестве стандарта благодаря линейному взаимоотношению миокардиального кровотока и интенсивности сигнала радиоизотопов. Чаще всего используются изотопы 13NH3, 82Rb и 15O [43].
К стандартам выявления ДКМ относятся определение РКК и резерва ми-окардиального кровотока. РКК — это параметр, характеризующий вазореак-тивность, который определяется как отношение коронарного кровотока после пробы к исходному кровотоку (в покое). Увеличение РКК менее чем в 2 раза считается сниженным приростом [28].
В 1987 г. F. Sax и соавт. [44] в своем исследовании показали, что нарушения функции эндотелия микрососудов кожи у больных МВС коррелируют с таковыми в миокарде. Это дало основание рассматривать ДЭ как системный процесс и явилось основой для разработки методов неинвазивной оценки ДЭ сосудистого русла в доступных сосудистых ложах.
В настоящее время для оценки вазореактивности микроциркуляторного русла на периферии используют методы венооклюзионной плетизмографии, лазерной флоуметрии (ЛДФ), фотоплетизмографии, периферической апплантационной тонометрии, которые выполняются на фоне окклюзионной пробы и фармакологических тестов с эндотелийзависимыми и эндотелийне-зависимыми вазодилататорами.
Венооклюзионная плетизмография — это малоин-вазивный метод, основанный на оценке изменения кровотока в микрососудах предплечья после пробы с реактивной гиперемией. Метод позволяет определить функциональное состояние микроциркуляторного русла вне зависимости от влияния системных механизмов регуляции. Вместе с тем инвазивность метода ограничивает его применение в крупномасштабных исследованиях.
Лазерная флоуметрия основана на оптическом зондировании тканей монохроматическим сигналом и анализе его частотного спектра, отраженного от движущихся эритроцитов. Метод позволяет выявить вклад различных механизмов, влияющих на вазореактив-ность (эндотелиальный, миогенный, нейрогенный, дыхательный) [45].
В основе периферической амплантационнной тонометрии лежит регистрация пульсового объема кровотока при помощи двухканального плетизмографа. Датчики регистрируют амплитуду пульсовой волны в состоянии покоя и после пробы с реактивной гиперемией. Функция эндотелия оценивается по приросту амплитуды пульсовой волны после пробы и выражается через параметр reactive hyperemia ratio (RH-ratio) — отношение амплитуды пульсового объема кровотока после пробы к исходной амплитуде (в состоянии покоя). Сни-
жение указанного индекса менее 1,8 свидетельствует о наличии ДЭ. Снижение RH-ratio у пациентов с ИБС коррелировало с ДЭ на уровне КА. При этом отмечено, что значение RH-ratio менее 1,35 обладает 80% чувствительностью и 85% специфичностью в отношении диагностики ДЭ КА [46]. Методика запатентована как Endo PAT 2000 (EndoPAT; Itamar Medical, Кесария, Израиль) и одобрена FDA для неинвазивной оценки ДЭ КА у пациентов с ИБС [47].
Метод фотоплетизмографии также основан на регистрации амплитуды пульсового объема кровотока на уровне сосудов микроциркуляторного русла с помощью оптопары. Фотоплетизмографический сигнал регистрируется в покое и после пробы с реактивной гиперемией (окклюзионная проба). Функция эндотелия оценивается по приросту амплитуды пульсового объема кровотока.
В последнее время появляются сообщения об изменениях капиллярного русла у больных МВС. T. Antonios и соавт. [48] с помощью компьютерной видеокапилляроскопии кожи пальца кисти выявили структурные нарушения в капиллярной сети (уменьшение плотности капиллярной сети в покое, структурное капиллярное разрежение), которые не зависели от показателя артериального давления. Для определения патогенетической и клинической значимости выявленных изменений капиллярной сети кожи у больных МВС требуется проведение дальнейших исследований.
Согласно европейским рекомендациям по ведению больных со стабильными формами ИБС, для верификации диагноза МВС в алгоритм обследования для выявления участков гипокинеза миокарда необходимо включить стресс-эхокардиографию, трансторакальную или интракоронарную допплеровскую эхокардиогра-фию с фармакологическими пробами (аденозин, аце-тилхолин) для оценки РКК [4].
Лечение
В связи с тем что в настоящее время патогенетические механизмы МВС до конца не ясны, и не проводились крупные рандомизированные исследования, оценивающие эффективность терапии, выбор оптимального лечения больных представляет сложную задачу в клинической практике. Очевидно, что при ведении больных необходимо ориентироваться на достижение таких целей, как купирование болевого синдрома, профилактика прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни пациента, уменьшение числа госпитализаций и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений.
Так как традиционные факторы риска играют важную роль в развитии заболевания [49], в первую очередь необходимо проводить мероприятия, направленные на их выявление и коррекцию с помощью немедикаментозных и медикаментозных методов. Доказана эффективность дозированных физических нагрузок, которые снижали частоту ангинозных приступов [50].
Кардиореабилитация у больных МВС в течение 3 мес способствовала не только улучшению показателей теста с физической нагрузкой (пройденное расстояние, мощность нагрузки, артериальное давление во время нагрузки), но и параметров, характеризующих миокар-диальный кровоток в левом желудочке в покое и при нагрузке по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии [51].
Пациентам, страдающим МВС и имеющим дисли-пидемию, необходимо назначать лечение статинами (аторвастатин, розувастатин) [52]. Указанные препараты, помимо своего гиполипидимического действия, способны нормализовать функцию эндотелия за счет плейотропных эффектов — противовоспалительного и антиоксидантного [53]. X. Zhang и соавт. [54] показали, что при лечении больных флувастатином отмечается повышение показателя РКК. Аналогичные результаты получены и в отношении аторвастатина [55].
Результаты клинических исследований антианги-нальных препаратов противоречивы, однако в большинстве из них показана высокая эффективность Р-адреноблокаторов (Р-АБ). Полагают, что позитивное влияние Р-АБ обусловлено как их отрицательным хро-нотропным эффектом, так и положительным действием на функцию эндотелия [56—58].
В небольшом двойном слепом поперечном исследовании (10 больных МВС) при сравнении антиишеми-ческого действия атенолола, амлодипина и изосорбида 5-динитрата оказалось, что терапия Р-АБ и блокатором кальциевых каналов (БКК) в течение 4 нед уменьшает количество приступов стенокардии, при этом антише-мическое действие атенолола было достоверно выше, чем у амлодипина, в то время как нитраты такого эффекта не давали [56]. Необходимо обратить внимание на то, что ответ на терапию Р-АБ (уменьшение количества эпизодов ангинозной боли) варьирует в достаточно широких пределах (19—60%) [57], поэтому при лечении больных МВС часто возникает необходимость прибегать к комбинированной терапии, препаратами выбора при этом являются БКК и нитраты.
Полагают, что не все Р-АБ могут быть одинаково эффективными в терапии МВС. Среди прочих значительные преимущества может иметь высокоселективный Pj-АБ небиволол, так как хорошо известно положительное действие препарата на функцию эндотелия за счет увеличения синтеза NO. При интракоронарном введении препарата больным ИБС отмечалось улучшение функции коронарных микрососудов — прирост РКК [58]. N. Sen и соавт. [59] в слепом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании установили, что терапия небивололом в отличие от терапии метопрололом ассоциировалась с улучшением функции эндотелия и уменьшением количества эпизодов ишемии в ходе стресс-теста.
Результаты клинических исследований, изучающих эффективность терапии БКК у больных МВС, неоднозначны. В одних исследованиях выявлен их положи-
Клиническая медицина. 2016; 94(10)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-736-745
Обзоры и лекции
тельный антиишемический эффект [60], в других такой эффект отсутствовал [61]. R. Cannon и соавт. [60] провели двойное слепое рандомизированное плацебо-кон-тролируемое исследование, в котором 26 пациентов с МВС получали терапию верапамилом или нифедипином в течение месяца. В обеих группах отмечалось уменьшение количества эпизодов загрудинной боли, повышение толерантности к физической нагрузке. По данным G. Lanza и соавт. [56], амлодипин оказался неэффективным в качестве монотерапии у больных МВС. В небольшом исследовании внутривенное введение дилтиазема привело к незначительному уменьшению коронарного кровотока (с 178 до 170 мл/мин) у больных МВС [62].
Имеющиеся на сегодняшний день данные о действии нитратов также противоречивы. Показано, что эффективность сублингвальных форм нитратов у больных МВС составляла лишь 42% [57]. Другие авторы сообщали об отрицательном эффекте нитратов (изосор-бида динитрат) у больных МВС, который проявлялся снижением толерантности к физической нагрузке [63, 64]. Сублингвальные нитраты могут быть использованы для купирования ангинозной боли, в то время как применение пролонгированных форм (изосорбида-5-мононитрат) для предупреждения симптомов малоэффективно. В 2015 г. опубликованы результаты исследования, в котором оценивалась эффективность лечения 20 больных МВС изосорбида-5-мононитратом, 45% больных не смогли завершить исследование из-за плохой переносимости препарата. Больные отметили улучшение своего состояния и уменьшение количества приступов стенокардии (опросник Seattle Angina Questionnaire, SAQ) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Тем не менее не получено достоверных различий на фоне терапии по результатам теста с физической нагрузкой, изменению коронарного кровотока в ответ на введение нитроглицерина, потокозави-симой дилатации плечевой артерии и дилатации, индуцированной нитратами. Таким образом, применение пролонгированных нитратов привело к улучшению состояния больных, однако их истинная эффективность оказалась умеренной и не зависела от воздействия на функцию микрососудов сердца [65]. Нитраты не рекомендуют использовать как препараты выбора, лучше комбинировать их с другими лекарственными средствами, в первую очередь с Р-АБ [56].
Ранее сообщалось о положительном влиянии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) на функцию эндотелия микрососудов. В небольших исследованиях показано повышение толерантности к физической нагрузке в ходе проведения тредмил-теста на фоне терапии больных МВС цилазо-прилом [66] и эналаприлом [67]. По данным двойного плацебо-контролируемого исследования (13 женщин с болью в грудной клетке и отсутствием обструкции КА), квинаприл способствует значительному приросту РКК (+0,55 ± 0,50) [68]. Полагают, что положительный эффект ИАПФ связан с повышением уровня L-аргинина
и снижением уровня ингибиторов NO. Необходимо отметить, что не удалось достичь аналогичного эффекта при использовании блокатора рецепторов ангиотензи-на II ирбесартана [69].
В 2010 г. опубликованы результаты пилотного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования, в которое были включены 20 женщин с МВС, получавших терапию ранолазином в течение 28 дней. Препарат показал хороший антиишемический эффект: у больных уменьшилось количество приступов стенокардии, повысилась толерантность к физической нагрузке, улучшилось качество жизни (опросник SAQ) и, кроме того, отмечался прирост РКК [70]. В 2013 г. проведено сравнительное исследование по изучению антиишемической эффективности терапии ранолазином (375 мг/сут) или ивабрадином (10 мг/сут) у 46 больных МВС, у которых, несмотря на стандартную антиангинальную терапию, сохранялась боль за грудиной. Оказалось, что оба препарата давали положительный эффект (уменьшение количества болевых эпизодов, повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение качества жизни) по сравнению с плацебо. При этом эффект ранолазина был достоверно выше, чем эффект ивабрадина (опросник SAQ). В то же время оба препарата не оказали какого-либо существенного влияния на функцию коронарных микрососудов (отсутствовал прирост РКК). Результаты проведенного исследования позволили сделать заключение, что рано-лазин и ивабрадин могут быть использованы в лечении больных МВС, у которых не удается достичь контроля симптомов на фоне адекватной антиишемической терапии [4, 71]. По данным литературы, терапия ранолази-ном в течение 2 нед способствовала приросту индекса резерва миокардиального кровотока (p < 0,0137) у больных МВС с исходно низким РКК (< 2,5) и снижению частоты приступов стенокардии (p = 0,027) [72].
Необходимо отметить, что перспективным в лечении рефрактерного к медикаментозной терапии болевого синдрома у больных МВС является метод усиленной наружной контрпульсации (УНКП). K. Kronhaus и W. Lawson [73] при проведении курсов УНКП у 30 больных МВС продемонстрировали положительное воздействие терапии не только на ангинозную симптоматику, но и на функцию коронарных микрососудов. Аналогичные результаты были получены C. Luo и соавт. [74].
Принимая во внимание роль гормонального дисбаланса в развитии МВС, а также корригирующее влияние эстрогенов на болевую чувствительность и ДЭ, можно предположить, что ЗГТ будет эффективна в терапии заболевания. В перекрестном исследовании 25 больных МВС в постменопаузе принимали 17р-эстрадиол или/и плацебо в течение 4 нед. Уменьшение количества болевых эпизодов отмечалось у пациенток, находившихся на терапии эстрогенами [75]. В другом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показаны умеренное уменьшение количества
болевых эпизодов и рост РКК на фоне лечения комбинированным гормональным препаратом дроспире-ноном (17р-эстрадиол + прогестин) [76]. Вместе с тем хорошо известно, что ЗГТ может приводить к развитию тяжелых осложнений ССЗ. До настоящего времени не проводились крупные рандомизированные клинические исследования, позволяющие оценить эффективность и безопасность указанной терапии у больных МВС. Таким образом, ЗГТ может быть использована для лечения заболевания у женщин в постменопаузе, однако необходима профилактика развития сердечнососудистых осложнений [4].
Многие больные МВС имеют инсулинорезистент-ность, которая потенцирует развитие ДЭ коронарных микрососудов и как следствие — ишемию миокарда [77]. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показано, что метфор-мин положительно влияет на функцию коронарных микрососудов у женщин с МВС и метаболическим синдромом (без СД) [78].
Что касается терапии цитопротекторами, то в литературе мы нашли единичные исследования по оценки эффективности триметазидина у больных МВС. В одном из них 34 больных (20 женщин и 14 мужчин, возраст от 32 до 60 лет) с кардиальным синдромом Х принимали триметазидин (60 мг/сут). Через 1 мес терапии тредмил-тест стал отрицательным у 4 (11,76%) больных, а через 6 мес — у 5 (14,71%). Уменьшилось количество приступов стенокардии через 6 мес лечения: до лечения они отмечались у 26 (76,47%) больных, после лечения — лишь у 13 (38,23%) [79]. Аналогичные результаты получены в другом исследовании, в которое были включены 35 больных МВС, получавших триметазидин. Препарат способствовал пролонгации времени теста с нагрузкой и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм по сравнению с плацебо [80]. Суммируя имеющиеся немногочисленные данные об анти-ангинальных эффектах триметазидина и его влиянии на состояние функции эндотелия при МВС, можно предположить, что препарат не только оказывает цитопротек-тивное воздействие на клетки миокарда, но и дает пока еще недостаточно изученные плейотропные эффекты — антиоксидантный и противовоспалительный.
Предполагается, что ингибиторы фосфодиэстеразы-5 могут улучшать функцию эндотелия за счет восстановления NO-зависимой вазодилатации. В настоящее время проводится многоцентровое проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование UMPIRE (Understanding Chest Pain in Microvascular Disease Proven by Cardiac Magnetic Resonance Image) по изучению влияния уденафила на симптомы и ишемию миокарда у женщин, страдающих МВС. Получены положительные результаты, свидетельствующие о том, что ингибитор фосфодиэстеразы-5 может уменьшать ишемию миокарда и улучшать его функцию [81].
Все имеющиеся на сегодняшний день данные о лечении больных МВС проанализированы в послед-
них европейских рекомендациях по ведению больных со стабильными формами ИБС [4]. Начинать лечение больных МВС следует с ß-АБ, а при отсутствии эффекта — комбинировать их с нитратами и БКК, которые являются препаратами второй линии. ИАПФ или нико-рандил целесообразно назначать больным рефрактерной стенокардией, особенно при сочетании с ГБ и СД. При неэффективности комбинаций препаратов первой и второй линии рекомендуется дополнительно назначать ранолозин или ивабрадин. В качестве средства дополнительной терапии у больных с нарушением толерантности к глюкозе можно рассматривать метформин. В случае рефрактерности к терапии рекомендуют использовать УНКП, дериваты ксантина и немедикаментозную терапию (нейростимуляция).
Прогноз
До недавнего времени прогноз МВС считался благо -приятным, что было подтверждено рядом небольших исследований типа случай — контроль, которые выполнялись начиная с 60-х годов [82, 83].
Результаты последних исследований изменили взгляд на роль МВС в развитии сердечно-сосудистых осложнений. B. Eriksson и соавт. [50] установили, что 10—25% женщин с острым коронарным синдромом, по данным КАГ, имеют неизмененные КА, и ежегодный риск сердечно-сосудистых событий (смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и хроническая сердечная недостаточность) у них составляет 2,5%. Неизмененные КА или их необструк-тивное поражение, по данным КАГ, имелись у 19% женщин с острым коронарным синдромом, у 30% женщин с нестабильной стенокардией, у 9,1% женщин с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и у 10% женщин с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST [84—87].
При длительном (15 лет) наблюдении за 40 пациентами с неизмененными артериями сердца и доказанным поражением микрососудистого русла сердца (по данным биопсии эндо- и миокарда) инфаркт миокарда развился у 7,5%, мозговой инсульт — у 10%, стойкие нарушения ритма сердца — у 15,45%, внезапная сердечная смерть — у 17,5%. Признаки коронарного атеросклероза разной степени тяжести выявлены у 17,5% обследованных. Интересно, что у 82,5% пациентов КА оставались неизмененными, но имел место атеросклероз периферических артерий [88].
Таким образом, очевидно, что МВС не является доброкачественным заболеванием и вносит существенный вклад в развитие нефатальных и фатальных сердечно-сосудистых осложнений. Следовательно, ранняя диагностика, выявление факторов риска и признаков прогрессирования заболевания, оптимальная терапия и профилактика осложнений представляются чрезвычайно важной задачей.
Оценивая современное состояние проблемы МВС, следует отметить наличие ряда нерешенных задач.
Клиническая медицина. 2016; 94(10)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-736-745
Обзоры и лекции
В настоящий момент необходимо проведение дополнительных исследований для раскрытия патогенетических механизмов развития заболевания. Требуется разработка чувствительных и высокоспецифичных критериев для диагностики патологических изменений коронарных микрососудов, которые можно будет получить при применении доступных и неинвазивных методов; безусловно, необходима оптимизация фармакотерапии заболевания.
Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда: грант РНФ № 14-15-00360 «Разработка комплексного алгоритма неинвазивной диагностики поражения сосудистой стенки на разном уровне сосудистого русла у больных сердечно-сосудистой патологией и метаболическим синдромом с целью дифференцированного подхода к ведению, стратификации риска и прогнозированию течения заболеваний».
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
1. Здравоохранение в России. 2015: Стат. сб. / Росстат. — М., 2015. 88. Телкова И.Л., Внушинская М.А. Отдаленные клинические исходы коронарного синдрома X по данным 15-летнего мониторинга. Клин. мед. 2010; 88(1): 18—22.
REFERENCES
1. Health care in Russia. 2015: Stat. sat. / Rosstat. M., 2015. (in Russian)
2. Kemp H.G. The anginal syndrome associated with normal coronary arteriograms. Report of a six year experience. Am. J. Med. 1973; 54 (6): 735—42.
3. Banks K., Lo M., Khera A. Angina in Women without Obstructive Coronary Artery Disease Curr. Cardiol. Rev. 2010; 6(1): 71—81.
4. ESC Guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur. Heart J. 2013; 34: 2949—3003.
5. Davis K.B., Chaitman B., Ryan T. et al. Comparison of 15-year survival for men and women after initial medical or surgical treatment for coronary artery disease: a CASS registry study. Coronary Artery Surgery Study. J. Am. Coll. Cardiol. 1995; 25: 1000—9.
6. Shaw L.J., Shaw R.E., Merz C.N. et al. Impact of ethnicity and gender differences on angiographic coronary artery disease prevalence and in-hospital mortality in the American College of Cardiology-National Cardiovascular Data Registry. Circulation. 2008; 117: 1787—801.
7. Shaw L.J., Merz C.N., Pepine C.J. et al. The economic burden of angina in women with suspected ischemic heart disease: results from the National Institutes of Health-National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation. Circulation. 2006; 114: 894—904.
8. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Georgakopoulos D. et al. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults. Circulation. 1993; 88: 2149—55.
9. Zeiher A.M., Schachinger V., Minners J. Long-term cigarette smoking impairs endothelium-dependent coronary arterial vasodilator function. Circulation. 1995; 92: 1094—100.
10. Kaufmann P.A., Gnecchi-Ruscone T., Shafers K.P. et al. LDL and coronary microvascular dysfunction in hypercholesterolemia. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 36: 103—9.
11. Agarwal M., Shufelt C., Mehta P.K. Cardiac risk factors and myocar-dial perfusion reserve in women with microvascular coronary dysfunction. Cardiovasc. Diagn. Ther. 2013; 3(3): 146—52.
12. Mygind N.D., Michelsen M.M., Pena A., Frestad D., Dose N., Aziz A., Faber R. et al. Coronary microvascular function and cardiovascular risk factors in women with angina pectoris and no obstructive coronary artery disease: The iPOWER Study. J. Am. Heart Assoc. 2016; 4(3): e003064.
13. Jespersen L., Hvelplund A., Abildstrom S.Z., Pedersen F., Galatius S., Madsen J.K. et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart. J. 2012; 33: 734—44.
14. Botker H.E., Frobert O., Moller N. et al. Insulin resistance in cardiac syndrome X and variant angina: influence of physical capacity and circulating lipids. Am. Heart J. 1997; 134: 229—37.
15. Chauhan A., Foote J., Petch M.C., Schofield P.M. Hyperinsulinemia, coronary artery disease and syndrome X.J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 23: 364—8.
16. Dean J.D., Jones C.J., Hutchison S.J. et al. Hyperinsulinaemia and microvascular angina («syndrome X») Lancet. 1991; 337: 456—7.
17. Tona F., Serra R., Di A.L., Osto E., Scarda A., Fabris R.et al. Systemic inflammation is related to coronary microvascular dysfunction in obese patients without obstructive coronary disease. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014; 24: 447—53.
18. Lee B.K., Lim H.S., Fearon W.F., Yong A.S., Yamada R., Tanaka S. et al. Invasive evaluation of patients with angina in the absence of obstructive coronary artery disease. Circulation. 2015 Mar 24; 131(12): 1054—60.
19. Caliskan M., Turan Y., Caliskan Z., Gullu H., Ciftci F.C., Avci E. et al. Previous gestational diabetes history is associated with impaired coronary flow reserve. Ann. Med. 2015; 47(7): 615—23.
20. Maynard C., Fisher L.D., Passamani E.R., Pullum T. Blacks in the Coronary Artery Surgery Study: risk factors and coronary artery disease. Circulation. 1986; 74: 64—71.
21. Onwuanyi A.E., Abe O., McMahon D.J. et al. Disparity in frequency of normal coronary artery in black and white patients undergoing cardiac catheterization. Ethn. Dis. 2006; 16: 370—4.
22. Rosano G.M., Collins P., Kaski J.C. et al. Syndrome X in women is associated with oestrogen deficiency. Eur. Heart J. 1995; 16: 610—4.
23. Reis S.E., Holubkov R., Conrad Smith A.J., Kelsey S.F., Sharaf B.L., Reichek N. et al. Coronary microvascular dysfunction is highly prevalent in women with chest pain in the absence of coronary artery disease: results from the NHLBI WISE study. Am. Heart J. 2001; 141: 735—41.
24. Akasaka T., Hokimoto S., Sueta D., Tabata N., Sakamoto K., Ya-mamoto E. et al. Gender Differences in the Impact of CYP2C19 Polymorphisms and Low-Grade Inflammation on Coronary Micro-vascular Disorder. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2016; ajp-heart.00911.2015. doi: 10.1152/ajpheart.00911.2015. [Epub ahead of print].
25. Romacho T., Vallejo S., Villalobos L.A., Wronkowitz N., Indraku-suma I., Sell H. et al. Soluble dipeptidyl peptidase-4 induces mi-crovascular endothelial dysfunction through proteinase-activated receptor-2 and thromboxane A2 release. J. Hypertens. 2016; 34(5): 869—76.
26. Langille B.L. Remodeling of developing and mature arteries: endothelium, smooth muscles, and matrix. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 2: 11—7.
27. Levy B.I., Ambrosio G., Pries A.R. et al. Microcirculation in hypertension. A new target for treatment? Circulation. 2001; 104; 735—40.
28. Camici P.G., Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N. Engl. J. Med. 2007; 356: 830—40.
29. Lanza G.A., Crea F., Primary Coronary Microvascular Dysfunction: clinical Presentation, Pathophysiology, and Management. Circulation. 2010; 121: 2317—25.
30. Cannon R.O. 3rd, Epstein S.E. «Microvascular angina» as a cause of chest pain with angiographically normal coronary arteries. Am. J. Cardiol. 1988; 61: 1338—430.
31. Lanza G.A. Cardiac syndrome X: a critical overview and future perspectives. Heart. 2007; 93: 159—66.
32. Lanza G.A., Crea F. Primary coronary microvascular dysfunction: clinical presentation, pathophysiology, and management. Circulation. 2010; 121: 2317—25.
33. Arthur H.M., Campbell P., Harvey P.J. et al. Women, cardiac syndrome X, and microvascular heart disease. Can. J. Cardiol. 2012 (2 Suppl): 42—9.
34. Wiedermann J.G., Schwartz A., Apfelbaum M. Anatomic and physiologic heterogeneity in patients with syndrome X: an intravascular ultrasound study. J. Am. Coll. Cardiol. 1995; 25: 1310—7.
35. Khuddus M.A., Pepine C.J., Handberg E.M., Bairey Merz C.N., Sopko G., Bavry A.A. et al. An intravascular ultrasound analysis in women experiencing chest pain in the absence of obstructive coronary artery disease: a substudy from the National Heart, Lung and Blood Institute-Sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) J. Interv. Cardiol. 2010; 23: 511—9.
36. Fearon W.F., Nakamura M., Lee D.P. Simultaneous assessment of fractional and coronary flow reserves in cardiac transplant recipients: Physiologic Investigation for Transplant Arteriopathy (PITA Study). Circulation. 2003; 108: 1605—10.
37. Bugiardini R., Manfrini O., Pizzi C. Endothelial function predicts future development of coronary artery disease: a study of women with chest pain and normal coronary angiograms. Circulation. 2004; 109: 2518—23.
38. Suwaidi J.A., Hamasaki S., Higano S.T. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation. 2000; 101: 948—54.
39. Schachinger V., Britten M.B., Zeiher A.M. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation. 2000; 101: 1899—906.
40. Halcox J.P., Schenke W.H., Zalos G. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction. Circulation. 2002; 106: 653—8.
41. Jerosch-Herold M., Wilke N., Stillman A.E. Magnetic resonance quantification of the myocardial perfusion reserve with a Fermi function model for constrained deconvolution. Med. Phys. 1998; 25: 73—84.
42. Agati L., Tonti G., Galiuto L. et al. Quantification methods in contrast echocardiography. Eur. J. Echocardiogr. 2005; 6: Suppl 2: S14—S20.
43. Marinescu M.A., Loffler A.I., Ouellette M., Smith L., Kramer C.M., Bourque J.M. Coronary microvascular dysfunction, microvascular angina, and treatment strategies. JACC Cardiovasc. Imaging. 2015; 8(2): 210—20.
44. Sax F.L., Cannon R.O., Hanson C. et al. Impaired forearm vasodilator reserve in patients with microvascular angina. Evidence of a generalized disorder of vascular function? N. Engl. J. Med. 1987; 317: 1366—70.
45. Caballero A.E., Arora S., Saouaf R. et al. Micro and macrovascular reactivity is impaired in subjects at risk for type 2 diabetes. Diabetes. 1999; 48: 1863—7.
46. Bonetti P.O., Pumper G.M., Higano S.T. Noninvasive identification of patients with early coronary atherosclerosis by assessment of digital reactive hyperemia. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 44: 2137—41.
47. Kuvin J.T., Patel A.R., Sliney K.A et al. Assessment of peripheral vascular endothelial function with finger arterial pulse wave amplitude. Am. Heart. J. 2003; 146: 168—74.
48. Antonios T.F.T., Kaski J.C., Hasan K.M. et al Rarefaction of skin capillaries in patients with angina chest pain and normal coronary arteriograms. Eur. Heart. J. 2001; 22: 1144—8.
49. Bugiardini R., Bairey Merz C.N. Angina with «normal» coronary arteries: a changing philosophy. J.A.M.A. 2005; 293: 477—84.
50. Eriksson B.E., Tyni-Lennè R., Svedenhag J. et al. Physical training in syndrome X: physical training counteracts deconditioning and pain in syndrome X. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 36: 1619—25.
51. Szot W.., Zaj@^c J., Kubinyi A., Kostkiewicz M. Effects of cardiac rehabilitation on overall physical capacity and myocardial perfusion in women with microvascular angina. Kardiol. Pol. 2015 doi: 10.5603/KP.a2015.0198. [Epub ahead of print].
52. Pizzi C., Manfrini O., Fontana F. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase in cardiac Syndrome X: role of superoxide dismutase activity. Circulation. 2004; 109(1): 53—8.
53. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23: 168—75.
54. Zhang X., Li Q., Zhao J. et al. Effects of combination of statin and calcium channel blocker in patients with cardiac syndrome X. Coron. Artery. Dis. 2014; 25: 40—44.
55. Eshtehardi P., McDaniel M.C., Dhawan S.S. et al. Effect of intensive atorvastatin therapy on coronary atherosclerosis progression, composition, arterial remodeling, and microvascular function. J. Invasive. Cardiol. 2012; 24: 522—9.
56. Lanza G.A., Colonna G., Pasceri V. et al. Atenolol versus amlodipine versus isosorbide-5-mononitrate on anginal symptoms in syndrome X. Am. J Cardiol. 1999; 84 (7): 854—6.
57. Kaski J.C., Valenzuela Garcia L.F. Therapeutic options for the management of patients with cardiac syndrome X. Eur. Heart J. 2001; 22: 283—93.
58. Togni M., Vigorito F., Windecker S. et al. Does the beta-blocker nebi volol increase coronary flow reserve? Cardiovasc. Drugs. Ther. 2007; 21: 99—108.
59. Sen N., Tavil Y., Erdamar H. et al. Nebivolol therapy improves en-dothelial function and increases exercise tolerance in patients with cardiac syndrome X. Anadolu. Kardiyol. Derg. 2009; 9: 371—9.
60. Cannon R.O., Watson R.M., Rosing D.R. et al. Efficacy of calcium channel blocker therapy for angina pectoris resulting from small-vessel coronary artery disease and abnormal vasodilator reserve. Am. J Cardiol. 1985; 56(4): 242—6.
Reviews and lectures
61. Rusticali G., Di Clemente D., Ruggeri A. et al. The noninvasive identification of patients with angina and normal coronary arteries. G. Ital Cardiol. 1995; 25(9): 1161—70.
62. Sutsch G., Oechslin E., Mayer I., Hess O.M. Effect of diltiazem on coronary flow reserve in patients with microvascular angina. Int. J Cardiol. 1995; 52: 135—43.
63. Lanza G.A., Manzoli A., Bia E. et al. Acute effects of nitrates on exercise testing in patients with syndrome X. Clinical and pathophysi-ological implications. Circulation. 1994; 90: 2695—700.
64. Bugiardini R., Borghi A., Pozzati A., Ottani F., Morgagni G.L., Pud-du P. The paradox of nitrates in patients with angina pectoris and angiographically normal coronary arteries. Am. J. Cardiol. 1993; 72: 343—7.
65. Wu M., Villano A., Russo G., Di Franco A., Stazi A., Lauria C. et al. Poor tolerance and limited effects of isosorbide-5-mononitrate in microvascular angina. Cardiology. 2015; 130(4): 201—6.
66. Nalbantgil I., Onder R., Altintig A. et al. Therapeutic benefits of cilazapril in patients with syndrome X. Cardiology. 1998; 89(2): 130—3.
67. Kaski J.C., Rosano G., Gavrielides S. et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on exercise-induced angina and ST segment depression in patients with microvascular angina. J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 23(3): 652—7.
68. Pauly D.F., Johnson B.D., Anderson R.D. et al. In women with symptoms of cardiac ischemia, nonobstructive coronary arteries, and mi-crovascular dysfunction, angiotensin-converting enzyme inhibition is associated with improved microvascular function: A double-blind randomized study from the National Heart, Lung and Blood Institute Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Am. Heart. J. 2011; 162: 678—84.
69. Russell S.J., Di Stefano E.M., Naffati M.T. et al. The effects of the angiotensin II receptor (type I) antagonist irbesartan in patients with cardiac syndrome X. Heart. 2007; 93(2): 253—4.
70. Mehta P.K., Goykhman P., Thomson L.E. et al. Ranolazine improves angina in women with evidence of ischemia but no obstructive coronary artery disease: a pilot, randomized-controlled trial. Circulation. 2010; 122: A16283.
71. Villano A., Di Franco A., Nerla R. et al. Effects of Ivabradine and Ranolazine in Patients With Microvascular Angina Pectoris. Am. J. Cardiol. 2013; 112(1): 8—13.
72. Merz C.N.B., Handberg E.M., Shufelt C.L., Mehta P.K., Minissian M.B. et al. A randomized, placebo-controlled trial of late Na current inhibition (ranolazine) in coronary microvascular dysfunction (CMD): impact on angina and myocardial perfusion reserve. Eur. Heart. J. 2015 Nov 27. pii: ehv647. [Epub ahead of print]
73. Kronhaus K.D., Lawson W.E. Enhanced external counterpulsation is an effective treatment for Syndrome X. Int. J Cardiol. 2009; 135(2): 256—7.
74. Liu D., Wu G. et al. Effect of enhanced external counterpulsation on coronary slow flow and its relation with endothelial function and inflammation: a mid-term follow-up study. Cardiology. 2012; 122: 260—8.
75. Rosano G.M., Peters N.S., Lefroy D. et al. 17-beta-Estradiol therapy lessens angina in postmenopausal women with syndrome X. J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 28: 1500—5.
76. Knuuti J., Kalliokoski R., Janatuinen T. et al. Effect of estradiol-drospirenone hormone treatment on myocardial perfusion reserve in postmenopausal women with angina pectoris. Am. J. Cardiol. 2007; 99: 1648—52.
77. Botker H.E., Frabert O., Moller N. et al. Insulin resistance in cardiac syndrome X and variant angina: influence of physical capacity and circulating lipids. Am. Heart. J. 1997; 134: 229—37.
78. Jadhav S., Ferrell W., Greer I.A. et al. Effects of metformin on mi-crovascular function and exercise tolerance in women with angina and normal coronary arteries: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48(5): 956—63.
79. Rogacka D., Guzik P., Wykretowicz A., Rzezniczak J., Dziarmaga M., Wysocki H. Effects of trimetazidine on clinical symptoms and tolerance of exercise of patients with syndrome X: a preliminary study. Coron. Artery. Dis. 2000 Mar; 11(2): 171—7.
80. Nalbantgil S., Altintigbreve A., Yilmaz H., Nalbantgil I.I., Önder R. The effect of trimetazidine in the treatment of microvascular angina. Int. JAngiol. 1999; 8(1): 40—3.
81. Park S.J., Park J.J., Choi D.J. et al. Understanding of chest pain in microvascular disease proved by cardiac magnetic resonance image (UMPIRE): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014; 15: 333.
Клиническая медицина. 2016; 94(10)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-745-753
Обзоры и лекции
82. Bemiller C.R., Pepine C.J., Rogers A.K. Long-term observations in patients with angina and normal coronary arteriograms. Circulation. 1973 J; 47(1): 36—43.
83. Hirota Y., Ohnaka H., Tsuji R. et al. Excellent prognosis of Japanese patients with chest pain and normal or nearly normal coronary arter-ies-2- to 13-year follow-up of 274 patients after coronary cineangi-ography. Jpn. Circ. J. 1994; 58(1): 43—8.
84. Hochman J.S., Tamis J.E., Thompson TD. et al. Sex, clinical presentation, and outcome in patients with acute coronary syndromes: global use of strategies to open occluded coronary arteries in acute coronary syndromes lib investigators. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 226—32.
85. Glaser R., Herrmann H.C., Murphy S.A. et al. Benefit of an early invasive management strategy in women with acute coronary syn-
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 2016 УДК 616/72-002.77-039-06:616.1
dromes. J.A.M.A. 2002; 288: 3124—9.
86. Krumholz H.M., Douglas P.S., Lauer M.S., Pasternak R.C. Selection of patients for coronary angiography and coronary revascularization early after myocardial infarction: is there evidence for a gender bias? Ann. Intern. Med. 1992; 116: 785—90.
87. Diver D.J., Bier J.D., Ferreira P.E. et al. Clinical and arteriographic characterization of patients with unstable angina without critical coronary arterial narrowing (from the TIMI-IIIA Trial) Am. J. Cardiol. 1994; 74: 531—7.
88. Telkova I.L., Wosinska M.A. long-term clinical outcomes of coronary syndrome X according to the 15 years of monitoring. Klin.med 2010; 88(1): 18—22. (in Russian)
Поступила 06.06.16 Принята в печать 21.06.16
Гаспарян А.А., Меньшикова И.В., Каневская М.З.
КОМОРБИДНОСТЬ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ: ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119992, Москва
Для корреспонденции: Меньшикова Ирина Вадимовна — д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии лечебного фак. 1; e-mail: [email protected]
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) при ревматоидном артрите (РА) занимают первое место в структуре ко-морбидности и смертности. Представлен обзор современных данных о патогенетической общности воспаления и атеросклероза, влиянии традиционных и специфических факторов риска, а также о биомаркерах ССЗ у больных РА. Описаны варианты ССЗ при РА, возможные патогенетические механизмы их развития и способы диагностики и профилактики.
Кл ючевые слова: ревматоидный артрит; атеросклероз; сердечно-сосудистые заболевания; коморбидность; факторы риска.
Для цитирования: Гаспарян А.А., Меньшикова И.В., Каневская М.З. Коморбидность при ревматоидном артрите: особенности течения сердечно-сосудистых заболеваний. Клин. мед. 2016; 94 (10): 745—753. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-745-753
Gasparyan A.A., Men'shikova I.V., Kanevskaya M.Z.
COMORBIDITY IN RHEUMATOID ARTHRITIS: A FOCUS ON CARDIOVASCULAR DISEASES
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russia
Cardiovascular diseases (CVD) in patients with rheumatoid arthritis (RA) are ranked first in the structure of comorbidity and mortality. This review includes recent data on common pathogenic mechanisms of inflammation and atherosclerosis, the impact of traditional and specific risk factors, biomarkers of CVD in RA patients. Variants of CVD in RA, the possible pathogenic mechanisms of their development and methods of diagnosis and prevention are described. Keywords: rheumatoid arthriti; atherosclerosis; cardiovascular diseases; comorbidity; risk factors. For citation: Gasparyan A.A., Men'shikova I.V., Kanevskaya M.Z. Comorbidity in rheumatoid arthritis: A focus on cardiovascular disease. Klin. med 2016; 94 (10): 745—753. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-745-753
For correspondence: Irina V. Men'shikova - MD, PhD, DSc, prof., Dpt. Hospital Therapy, e-mail: [email protected]
Received 06.06.16 Accepted 21.06.16
Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным воспалительным поражением внутренних органов. Распространенность РА составляет 0,5—2%. Пик начала заболевания приходится на возраст от 30 до 55 лет [1]. Интерес исследователей к коморбидным состояниям при РА обусловлен их влиянием на течение и прогноз самого заболевания, выбор тактики лечения и на качество жизни больных. Сопутствующие заболевания могут появиться до развития РА, в период обострения
или ремиссии, а также могут быть осложнением хронического аутоиммунного воспаления и/или его терапии [2]. В патологический процесс могут вовлекаться миокард, перикард, сердечные клапаны, проводящая система, крупные и мелкие коронарные сосуды [3].
В 2014 г. российскими авторами проведено исследование коморбидных состояний при РА [2], включавшее 200 пациентов в возрасте 55 (46; 61) лет с умеренной и высокой клинической активностью болезни — БЛ828 =3,9 (3,1; 4,9). Сопутствующие заболевания имели 144 (72%) пациента с РА, из которых 44 (30,6%) — одно, 56
