CC BY
146
УДК 612.172.1: 612.172.4: 612.014.462.4: 612.111.6: 612.111.17: 615.865: 616.127-005.4 002
КАРДИАЛЬНЫЙ СИНДРОМ Х. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ВОЗМОЖНОСТЬ ЕГО СКРИНИНГОВОЙ ВЕРИФИКАЦИИ ПУТЁМ ИЗУЧЕНИЯ АКТИВНОСТИ NA-LI -ПРОТИВОТРАНСПОРТА В МЕМБРАНЕ ЭРИТРОЦИТА
Владимир Николаевич Ослопов, Юлия Владимировна Ослопова, Даниил Валерьевич Борисов* Казанский государственный медицинский университет
Реферат
Существуют различные патофизиологические механизмы, в разной степени ответственные за развитие кардиального синдрома Х. Наиболее значимый из них — дисфункция эндотелия и гладкомышечных клеток. Такая дисфункция может усиливать вазоконстрикцию и ослаблять вазодилатацию (как эндотелий-зависимую, так и эндотелий-независимую), что в конечном счёте приводит к коронарной микрососудистой дисфункции, лежащей в основе патогенеза кардиального синдрома Х. Наряду с другими возможными патогенетическими механизмами этого синдрома весьма интересно изучение вопроса о значении увеличенной активности Na+-Li+-противотранспорта в клеточной мембране в его патогенезе. Установлено, что значительное количество пациентов с кардиальным синдромом Х имеют повышенную активность №+^+-противотранспорта, маркёра активности №+-Н+-обменника in vitro. Следовательно, у пациентов с ишемической болезнью сердца необходимо исследовать скорость №+^+-противотранспорта, так как её высокие показатели свидетельствуют о большой вероятности наличия кардиального синдрома Х, то есть ишемической болезни сердца, при которой отсутствует анатомическое поражение венечных артерий сердца.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, кардиальный синдром Х, коронарная микрососудистая дисфункция, №+^+-противотранспорт.
CARDIAC SYNDROME X. THE POSSIBLE ROLE OF NA'-LI'-COUNTERTRANSPORT ACTIVITY AND OTHER PATHOPHYSIOLOGICAL MECHANISMS IN PATHOGENESIS V.N. Oslopov, Y.V. Oslopova, D.V. Borisov. Kazan State Medical University, Kazan, Russia. There are numerous pathophysiological mechanisms unequally responsible for the cardiac syndrome X development. The most important is endothelium and smooth muscle cells dysfunction that can intensify vasoconstriction and depress both endothelium-dependant and endothelium-independent vasodilatation, finally leading to coronary micro vascular dysfunction as the basis of the cardiac syndrome X pathogenesis. Together with other possible mechanisms of pathogenesis, studying the importance of increased cell membrane Na+-Li+-countertransport activity seems promising. If was found that a significant number of patients with cardiac syndrome X have increased Na+-Li+-countertrans-port activity, which is an in vitro marker of Na+-H+-antiporter. Therefore, it is important to measure Na+-Li+-countertransport speed in patients with coronary heart disease, because its high levels increases the chance for cardiac syndrome X, which is a coronary heart disease with no anatomic signs of coronary arteries involvement. Keywords: coronary heart disease, cardiac syndrome X, coronary microvascular dysfunction, Na+-Li+-countertransport.
На сегодняшний день сердечно-сосудистые заболевания — ведущая причина инвалидиза-ции и смертности взрослого населения. В последнее время в медицинской литературе всё больше внимания уделяют относительно новому патологическому состоянию — кардиальному синдрому Х (КСХ), особому варианту ишемической болезни сердца (ИБС). Единое мнение о причинах возникновения КСХ и патогенетических признаках, объединяющих пациентов, страдающих данным заболеванием, отсутствует, вследствие чего встаёт вопрос об обработке и систематизации информации относительно возможных патофизиологических предпосылок возникновения КСХ, что, несомненно, поможет найти новые подходы к его диагностике и лечению.
КСХ — патологическое состояние, характеризующееся наличием признаков ишемии миокарда [типичных приступов стенокардии и депрессии сегмента ST >1,5 мм (0,15 мВ) продолжительностью более 1 мин, установленной при 48-часовом мониторировании электрокардиограммы] на фоне отсутствия атеросклероза
Адрес для переписки: [email protected]
коронарных артерий и спазма эпикардиальных венечных артерий при коронарографии. Для обозначения данного состояния используют русскоязычные и иноязычные термины: кар-диалгический (кардиальный) синдром Х, болезнь малых сосудов, стенокардия с поражением сосудов малого диаметра, микроваскулярная болезнь, синдром Джорлина-Лайкоффа и др. Наиболее распространённым и соответствующим современному взгляду на данную проблему можно считать определение «кардиалгический синдром Х» [3]. Оно указывает на основной клинический синдром заболевания — боль в левой половине грудной клетки, а также отражает сложность понимания этиологии и патогенетических механизмов этой патологии.
Часть исследователей считают, что КСХ представляет собой комбинацию нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и поражает около 20% населения развитых стран [29, 34]. Lanza и соавт. предложили переименовать КСХ в «стабильную первичную дисфункцию коронарных микрососудов» [41]. Это предложение было сделано на основании того, что нарушения в коронарной микроциркуляции являются вероятной причиной КСХ и стенокар-
дии. Рядом исследований было показано, что у пациентов с КСХ существует патология коронарных микрососудов [22, 24, 26, 45]. При этом некоторые учёные отмечают, что расстройства болевой чувствительности также играют важную роль в определении клинического синдрома у большинства из этих пациентов [35, 36].
Микрососудистые дисфункции
Основная проблема оценки коронарной микроциркуляции заключается в том, что структура и функции малых коронарных сосудов не могут быть изучены непосредственно (прямыми методами). Таким образом, попытки доказать наличие патологии коронарных микрососудов при КСХ основывались на двух видах исследований:
- тех, в которых оценивали реакцию коронарного кровотока на вазоактивные раздражители или резистентность к ним венечных сосудов, зависящую от целостности микрососудов;
- тех, чьей целью было непосредственное доказательство наличия ишемии миокарда.
Для оценки функций коронарных микрососудов у пациентов с КСХ были использованы и вазоконстрикторы, и вазодилататоры. Исследования роли вазодилататоров выявляли роль эндо-телий-независимых [45] и эндотелий-зависимых механизмов [24].
Оценка ишемии миокарда
В классическом определении КСХ основным признаком ишемии миокарда служит депрессия сегмента ST при нагрузочных пробах. Кроме того, как уже упоминалось выше, у пациентов с КСХ депрессия сегмента ST может быть вызвана предсердной стимуляцией или препаратами, индуцирующими ишемию, также она может быть обнаружена с помощью 48-часового мониториро-вания по Холтеру.
Обратимые дефекты перфузии при нагрузочной сцинтиграфии миокарда с 201Tl могут быть выявлены приблизительно у 50-90% пациентов с КСХ [49].
Некоторые авторы, однако, ставят под сомнение микрососудистое/ишемическое происхождение этих признаков, возражая, что доказательства ишемии миокарда требуют наличия более специфичных и убедительных данных, включая типичные метаболические изменения и нарушения сократимости стенки левого желудочка [15].
Исследование Buchthal и соавт. [12], оценивающее метаболизм фосфора-31 в миокарде с помощью магнитно-резонансной спектроскопии, показало типичные для ишемии метаболические изменения во время пробы на сжатие кулака (handgrip test) у 20% женщин с КСХ, такое же соотношение выявлено в группе больных ИБС.
Так как использовался мягкий стрессовый фактор, а анализу подвергалась только область левой коронарной артерии и передней нисходящей артерии, можно утверждать, что доля больных с признаками ишемии миокарда могла бы 356
быть выше, если бы нагрузка была сильнее или же другие области сердца могли быть подвергнуты анализу.
Maseri и соавт. [42] правдоподобно объяснили трудности в выявлении дисфункции левого желудочка сердца, а также метаболитов, указывающих на ишемию миокарда, с помощью обычных диагностических методов, предположив, что у пациентов с КСХ очаги микрососудистой дисфункции распределены по миокарду неравномерно и далеко не диффузно. Это означает, что небольшие участки левого желудочка со сниженной функцией, как правило, перекрываются смежными зонами миокарда с нормальной или даже усиленной функцией. Аналогичным образом, метаболиты, указывающие на ишемию, высвобождаются небольшими ишемизированными участками и не могут быть обнаружены, так как их концентрация в коронарных сосудах падает после смешения крови из ишемизированных и неишемизированных участков миокарда. Эта ситуация контрастирует с таковой у пациентов с ограничивающим кровоток стенозом эпикар-диальных сосудов, у которых пробы с нагрузкой вызывают ишемию обширных участков субэндокарда, что проявляется нарушением функций левого желудочка и метаболическими изменениями, характерными для ишемии.
Гипотеза о том, что очаги микрососудистой патологии могут быть неравномерно распределены в миокарде пациентов с КСХ, была подтверждена в исследованиях с позитронно-эмис-сионной томографией, которые показали более высокую гетерогенность коронарного кровотока между небольшими участками миокарда после введения дипиридамола пациентам с КСХ по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [27].
Механизмы микрососудистой дисфункции
Было описано несколько причин, потенциально способных вызывать нарушения в коронарной микроциркуляции у пациентов с КСХ. Как уже было отмечено, традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая артериальную гипертензию и сахарный диабет, вероятно, способствуют коронарной мик-рососудистой дисфункции, в частности путём повреждения эндотелий-зависимой вазодилата-ции. Кроме того, другие нарушения, способные привести к эндотелиальной дисфункции, были зарегистрированы у пациентов с КСХ, включая резистентность к инсулину [11], дефицит эстрогенов (у женщин) [46] и хроническое воспаление [38].
Также высказано предположение, что усиление адренергических влияний играет определённую роль в патогенезе КСХ, а нарушение потребления сердцем метайодобензилгуанидина, указывающее на патологию обмена норадренали-на в симпатических нервных окончаниях сердца, было обнаружено у 75% пациентов [35].
Таким образом, существуют различные пато-
Рис. 1. Схема основных патогенетических механизмов и функциональных нарушений, вариабельно способствующих микрососудистой дисфункции у пациентов с кардиальным синдромом Х (адаптировано из [40]).
физиологические механизмы, в разной степени ответственные за развитие КСХ. Наиболее значимые из них — дисфункция эндотелия (в результате инсулинорезистентности, хронического воспаления, дефицита эстрогенов и др.) и нарушение функций гладкомышечных клеток (вследствие адренергической дисфункции, артериальной гипертензии, нарушения работы №+-Н+-обменника и др.). Дисфункция эндотелия и гладкомышечных клеток может усиливать вазоконстрикцию и ослаблять вазодилатацию (как эндотелий-за-висимую, так и эндотелий-независимую), что в конечном счёте приводит к коронарной микро-сосудистой дисфункции, лежащей в основе патогенеза КСХ (рис. 1).
Инсулинорезистентность. Связь кардиального синдрома Х и метаболического синдрома
Дисфункция эндотелия — важный механизм нарушения кровотока в мелких коронарных сосудах [32]. Она вызывает генерализованные расстройства функционирования гладкомышечных структур, что подтверждается у пациентов с КСХ наличием подобных нарушений в других органах и системах [1, 4]. С дисфункцией эндотелия тесно связано такое патологическое состояние, как инсулинорезистентность — нарушение биологического действия инсулина на рецепторном и пострецепторном уровнях с компенсаторной гиперинсулинемией, что ведёт к нарушению всех видов обмена. На фоне гиперинсулинемии увеличивается образование эндотелием вазокон-стрикторных веществ (эндотелина-1 и тромбок-сана А2), снижается синтез оксида азота и прос-тациклина, оказывающих вазодилатирующее действие [47].
Инсулинорезистентность и гиперинсулине-мия лежат в основе такого патологического состояния, как метаболический синдром. В связи с этим некоторые исследователи при изучении
патогенеза КСХ отдают приоритет в нём метаболическому синдрому [5].
Нарушение восприятия внутрисердечной боли
Микрососудистая дисфункция у пациентов с КСХ может вызывать повторные эпизоды снижения коронарного кровотока, что индуцирует изменения как в эфферентных, так и в афферентных нервных волокнах. Нарушение функций эфферентных адренергических волокон можно обнаружить по сниженному потреблению сердцем метайодобензилгуанидина, в то время как нарушение функций афферентных волокон способно привести к увеличению генерации и проведения болевых импульсов (повышенная чувствительность к внутрисердечной боли). В свою очередь аномальная активность адренергических волокон может влиять на функционирование микрососудов. Патогенетические механизмы, отличные от микрососудис-той дисфункции, могут быть ответственными за первичные нарушения нервных волокон сердца, приводящие к той же клинической картине (рис. 2) [36].
№*^Г-противотранспорт в патогенезе кардиального синдрома Х
Наряду с другими возможными патогенетическими механизмами КСХ весьма интересно изучение вопроса о значении увеличенной активности №+^Г-противотранспорта (№+^Г-ПТ) в его патогенезе.
Хорошо известно, что большая скорость №+-Li+-ПТ в мембране эритроцита (более 390 мкМ Li на 1 л клеток в час) — маркёр так называемых мембранных нарушений, составляющих основу такого широко распространённого заболевания современного человека, как гипертоническая болезнь [7, 14]. В клетках при этом накапливается избыток Са2+, и возникает (вторично
Рис. 2. Возможные отношения между микрососудистой дисфункцией и патологией нервных волокон сердца у больных с кардиальным синдромом Х (адаптировано из [40]). МИБГ — метайодобензилгуанидин.
по отношению к мембранным нарушениям) инсулинорезистентность.
В литературе появились публикации о том, что при КСХ также обнаруживают большие величины скорости №+^+-ПТ. Так, исследование
А. Gaspardone и соавт. [28] показало, что скорость №+-П+-ПТ была значительно выше у пациентов с КСХ по сравнению с контрольной группой, при этом уровень артериального давления у них был нормальным (рис. 3). Следует отметить, что 14 из 15 обследованных пациентов с КСХ имели скорость №+^Г-ПТ значительно выше средних значений (+2SD) скоростей в контрольной группе (что соответствует 97,5% здоровой популяции).
Также был проведён сравнительный анализ результатов, полученных в исследовании A. Ояб-pardone, с распределением скоростей №+^+-ПТ в популяции у здоровых людей и у пациентов,
страдающих артериальной гипертензией, согласно данным клинического исследования M. Canessa [14] и популяционного исследования
В.Н. Ослопова [6] (рис. 4).
Таким образом, вполне очевидно, что у больных КСХ значение скоростей №+^Г-ПТ почти вдвое выше, чем у здоровых людей, и значительно выше, чем у пациентов, страдающих артериальной гипертензией. Скорость же №+^Г-ПТ, в свою очередь, служит маркёром активности Na+-H+-обменника in vitro.
Na+-H+-обменник — наиболее важная клеточная система контроля внутриклеточного водородного показателя, играющая главную роль в регуляции гомеостаза внутриклеточной концентрации кальция. Повышенная активность Na+-H+-обменника представляет собой ключ для связывания воедино многих, явно различных
Рис. 3. Активность №+-П+-противотранспорта (№+-Ц+-ПТ) в эритроцитах пациентов с кардиальным синдромом Х и в контрольной группе (адаптировано из [28]).
Рис. 4. Сопоставление величин скорости №+-и+-противогранспорта (№+-1л+-ПТ) в эритроцитах у больных с кардиальным синдромом Х, артериальной гипертензией (АГ) и людей с нормальным артериальным давлением (№АД) (адаптировано из [6, 14, 28]).
частей этого интересного синдрома. Действительно, дисфункция преартериол, гиперинсули-немия и преобладание симпатической активности, обычно наблюдаемые у пациентов с КСХ, могут быть объяснены повышенной активностью ШШ^-обменника.
Стимуляция ШШ^-обменника приводит к защелачиванию внутриклеточного пространства и повышению концентрации свободного кальция внутри клетки. Эти изменения могут вызвать повышение тонуса микрососудов и чувствительности к сосудосуживающим стимулам [28].
Следовательно, у больных с ИБС необходимо исследовать скорость №+-П+-ПТ, так как её высокие показатели свидетельствуют о большой вероятности наличия КСХ, при котором отсутствует поражение венечных артерий сердца.
Лечение больных кардиальным синдромом Х
Лечение КСХ консервативное. Сердечные факторы риска [13] у пациентов с КСХ играют значительную роль в течении заболевания, в связи с этим изменение образа жизни становится краеугольным камнем лечения. Сердечная реабилитация может быть рекомендована многим пациентам, ограничивающим физическую активность с целью минимизации проявлений заболевания. Была продемонстрирована её эффективность: повышение толерантности к физической нагрузке и облегчение симптомов заболевания [25].
Терапия статинами может быть особенно эффективной у пациентов с наличием факторов риска развития атеросклероза и/или эндотелиальной дисфункции. Целевой уровень ли-попротеинов низкой плотности должен быть ниже 100 мг/дл (<2,6 ммоль/л), а при наличии сопутствующих заболеваний — менее 70 мг/дл (<1,8 ммоль/л). Статины могут улучшить функции эндотелия с помощью липид-независимых механизмов (противовоспалительные и антиок-
сидантные свойства, способность восстанавливать оксид азота) [10, 33].
Нет клинических исследований, подтверждающих эффективность нитратов в терапии пациентов с КСХ. Наблюдения показывают, что влияние нитратов на частоту приступов стенокардии и их продолжительность у таких пациентов может быть непредсказуемым, хотя многим они приносят облегчение.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, а также блокаторы рецепторов ангиотензина II [30] улучшают эндотелий-зависимую релаксацию коронарных артерий за счёт увеличения доступности оксида азота [48]. Патогенетически обоснованным считают применение препаратов, вызывающих селективную блокаду рецепторов к ангиотензину II [8].
До двух третей пациентов с КСХ отмечают эффективность Р-адреноблокаторов в купировании симптомов стенокардии, хотя результаты исследований варьируют [31]. Р-Адреноблокаторы, в частности атенолол, уменьшают количество и тяжесть приступов стенокардии, улучшают функциональный статус пациентов с КСХ [37]. Р-Адреноблокаторы нового поколения с a-блокирующими свойствами (карведилол)
имеют преимущества, так как монотерапия Р-адреноблокаторами может только ухудшить симптомы у меньшей части пациентов со спазмом коронарных сосудов [9].
L-аргинин — предшественник оксида азота, и его использование (2 г 3 раза в день) в течение 4 нед привело к улучшению эндотелиальной функции и облегчению симптомов стенокардии у пациентов с КСХ [44]. Однако следует проявлять осторожность, так как L-аргинин ухудшил результаты терапии пациентов, перенёсших инфаркт миокарда, в клиническом исследовании [23].
Эффективность использования блокаторов кальциевых каналов для контроля КСХ ещё не подкреплена доказательствами. Lanza и соавт.
проводили сравнение амлодипина, атенолола и нитратов в рандомизированном контролируемом исследовании и показали, что атенолол был наиболее эффективным в лечении пациентов с КСХ [37]. Ранолазин служит антиангинальным агентом, снижающим перегрузку кальцием в ишемизированных миоцитах за счёт ингибирования медленных натриевых каналов [18]. Последнее пилотное рандомизированное исследование больных КСХ продемонстрировало его эффективность в отношении стенокардии [43].
Активаторы АТФ-зависимых калиевых каналов (никорандил) [20], ингибитор Rho-киназы (фасудил) [50] и препараты других фармакологических групп оказывают некоторые положительные эффекты при КСХ.
Низкие дозы трициклических препаратов (имипрамин, амитриптилин) [16] улучшают состояние пациентов с нарушением восприятия внутрисердечной боли, оказывая влияние на модуляцию поглощения норадреналина. Было показано, что немедикаментозное лечение, включающее трансцендентальную медитацию [21], чрескожную электрическую стимуляцию нервов [19] и стимуляцию спинного мозга [39], имеет различную эффективность в этой группе пациентов.
Отечественные учёные [2] предлагают следующую последовательность назначения лекарственной терапии пациентам с КСХ. Приблизительно у половины больных эффективны нитраты, поэтому терапию целесообразно начинать с этой группы. При неэффективности лечения можно добавить антагонисты кальция или Р-адреноблокаторы. Также следует назначить ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и статины. У некоторых больных эффективен триметазидин (предуктал МВ). Для достижения стойкого терапевтического эффекта у больных КСХ необходим комплексный подход, предполагающий аналгезию с применением имипрами-на, психотерапию, методы электростимуляции и дозированные физические тренировки.
Таким образом, КСХ на данный момент является малоизученным состоянием, и он недостаточно знаком практическим врачам. Изучение пациентов с КСХ способно внести вклад в понимание патофизиологии коронарной микроциркуляции и сердечной боли [17]. Следует полагать, что у пациентов с клиническими и электрокардиографическими проявлениями ИБС достаточно часто не выявляют КСХ в связи с тем, что не всем пациентам с ИБС проводят коронарографию. Можно заключить, что у больных ИБС необходимо исследовать скорость №+-П+-ПТ, так как её высокие показатели свидетельствуют о большой вероятности КСХ. Ко-ронарография у таких больных, скорее всего, не обнаружит поражения венечных сосудов, что необходимо принимать во внимание при планировании проведения коронарографии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алексеева О.П., Долбин И.В., Федоренко А.А. Кардиальный синдром Х (особенности патогенеза и лечения). — Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2007. — 120 с.
2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. — М.: Триада-Х, 2009. — 248 с.
3. Калягин А.Н. Кардиалгический Х-синдром // Сибир. мед. ж. — 2001. — Т. 25, №2. — С. 9-14.
4. Маев И.В., Юренев Г.Л., Бурков С.Г. и др. Внепище-водные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Тер. арх. — 2007. — №3. — С. 57-66.
5. Международная Федерация Диабета (IDF): консенсус по критериям метаболического синдрома // Ожирен. и метабол. — 2005. — №3. — С. 47-50.
6. Ослопов В.Н. Артериальная гипертензия и клеточная мембрана. — Казань: МеДДок, 2012. — 453 с.
7. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная артериальная гипертония как патология клеточных мембран. — М.: Медицина, 1987. — 190 с.
8. Руда М.М., Парфёнова Е.В., Карпов Ю.А. Предшественники эндотелиальных клеток: роль в
восстановлении функции эндотелия и перспективы терапевтического применения // Кардиология. — 2008. — №1. — С. 66-74.
9. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. et al. ACC/ AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. — 2007. — Vol. 116, N 7. — P. 148-304.
10. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — Vol. 23, N 2. — P. 168-175.
11. Botker H.E, Moller N, Ovesen P. et al. Insulin resistance in microvascular angina (syndrome X) // Lancet. — 1993. — Vol. 342. — P. 136-140.
12. Buchthal S.D., den Hollander J.A., Merz C.N. et al. Abnormal myocardial phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectroscopy in women with chest pain but normal coronary angiograms // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 829-835.
13. Bugiardini R., Bairey Merz C.N. Angina with «normal» coronary arteries: a changing philosophy// JAMA. — 2005. — Vol. 293, N 4. — Р. 477-484.
14. Canessa M, Adragna N., Solomon H.S. et al. Increased sodium-lithium countertransport in red cells of patients with essential hypertension // N. Engl. J. Med. — 1980. — Vol. 302. — P. 772-776.
15. Cannon R.O., Camici P.G., Epstein S.E. Pathophysiological dilemma of syndrome X // Circulation. — 1992. — Vol. 85. — P. 883-892.
16. Cannon R.O., Quyyumi A.A., Mincemoyer R. et al. Imipramine in patients with chest pain despite normal coronary angiograms // New Eng. J. Med. — 1994. — Vol. 330, N 20. — P. 1411-1417.
17. Cay S., Tahir Durmaz T. Cardiac syndrome X: is it a treatable disease? // Int. J. Cardiol. — 2011. — Vol. 147. -P. 283-345.
18. Chaitman B.R. Ranolazine for the treatment of chronic angina and potential use in other cardiovascular conditions // Circulation. — 2006. — Vol. 113, N 20. — P. 2462-2472.
19. Chauhan A., Mullins P.A., Thuraisingham S.I. et al. Effect of transcutaneous electrical nerve stimulation on coronary blood flow // Circulation. — 1994. — Vol. 89, N 2. — P. 694-702.
20. Chen J.W., Lee W.L., Hsu N.W. et al. Effects of shortterm treatment of nicorandil on exercise-induced myocardial ischemia and abnormal cardiac autonomic activity in
microvascular angina // Am. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 80, N 1. — P. 32-38.
21. Cunningham C., Brown S., Kaski J.C. Effects of transcendental meditation on symptoms and electrocardiographic changes in patients with cardiac syndrome X // Am. J. Cardiol. — 2000. — Vol. 85, N 5. — P. 653-655.
22. Di Monaco A, Bruno I., Sestito A. et al. Cardiac adrenergic nerve function and microvascular dysfunction in patients with cardiac syndrome X // Heart. — 2009. — Vol. 95, N 7. — P. 550-554.
23. Dzavik V., Cotter G., Reynolds H.R. et al. Effect of nitric oxide synthase inhibition on haemodynamics and outcome of patients with persistent cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction: a phase II dose-ranging study // Eur. Heart J. — 2007. — Vol. 28, N 9. — P. 1109-1116.
24. Egashira K., Inou T, Hirooka Y. et al. Evidence of impaired endothelium — dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 328. — P. 1659-1664.
25. Eriksson B.E., Tyni-Lennu R, Svedenhag J. et al. Physical training in syndrome X: physical training counteracts deconditioning and pain in syndrome X // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — Vol. 36, N 5. — P. 1619-1625.
26. Eugene B. Microvascular dysfunction in patients with cardiac syndrome X // Heart. — 2009. — Vol. 95. — P. 521.
27. Galassi A.R., Crea F, Araujo L.I. et al. Comparison of myocardial blood flow in syndrome X and one vessel coronary artery disease // Am. J. Cardiol. — 1993. — Vol. 72. — P. 134-142.
28. Gaspardone A., Ferri C, Crea F. et al. Enhanced activity of sodium-lithium countertransport in patients with cardiac syndrome X: a potential link between cardiac and metabolic syndrome X // J. Am. Coll. Cardiol. — 1998. — Vol. 32. — P. 2031-2034.
29. Gupte S.A. Targeting the pentose phosphate pathway in syndrome X-related cardiovascular complications // Drug Dev. Res. — 2010. — Vol. 71. — P. 161-167.
30. Hinoi T, Tomohiro Y, Kajiwara S. et al. Telmisartan, an angiotensin II type 1 receptor blocker, improves coronary microcirculation and insulin resistance among essential hypertensive patients without left ventricular hypertrophy // Hypertens. Res. — 2008. — Vol. 31, N 4. — P. 615-622.
31. Kaski J.C, Rosano G.M., Collins P. et al. Cardiac syndrome X: clinical characteristics and left ventricular function. Long-term follow-up study // J. Am. Coll. Cardiol. — 1995. — Vol. 25, N 4. — P. 807-814.
32. Kayaalti F, Kalay N., Basar E. et al. Effects of nebivolol therapy on endothelial functions in cardiac syndrome X // Heart Vessels. — 2010. — Vol. 25. — P. 92-96.
33. Kayikcioglu M, Payzin S., Yavuzgil O. Benefits of statin treatment in cardiac syndrome X // Eur. Heart. J. — 2003. — Vol. 24. — P. 1999-2005.
34. Kheradmand F, Rasmi Y, Nemati M, Mohammadzad M.H. AB0-Rh blood groups distribution in cardiac syndrome X patients // J. Cardiovasc. Dis. Res. — 2012. — Vol. 3, N 3. — P. 197-199.
35. Lanza G.A., Giordano A.G., Pristipino C. et al.
Abnormal cardiac adrenergic nerve function in patients with syndrome X detected by [123I]metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy // Circulation. — 1997. — Vol. 96. — P. 821-826.
36. Lanza G.A. Abnormal cardiac nerve function in syndrome X // Herz. — 1999. — Vol. 24. — P. 97-106.
37. Lanza G.A., Colonna G., Pasceri V., Maseri A. Atenolol versus amlodipine versus isosorbide-5-mononitrate on anginal symptoms in syndrome X // Am. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 84, N 7. — P. 854-856.
38. Lanza G.A., Sestito A., Cammarota G. et al. Assessment of systemic inflammation and infective pathogen burden in patients with cardiac syndrome X // Am. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 94. — P. 40-44.
39. Lanza G.A., Sestito A., Sgueglia G.A. et al. Effect of spinal cord stimulation on spontaneous and stress-induced angina and «ischemia-like» ST-segment depression in patients with cardiac syndrome X // Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 26, N 10. — P. 983-989.
40. Lanza G.A. Cardiac syndrome X: a critical overview and future perspectives // Heart. — 2007. — Vol. 93, N 2. -P. 159-166.
41. Lanza G.A., Crea F. Primary coronary microvascu-lar dysfunction: clinical presentation, pathophysiology, and management // Circulation. — 2010. — Vol. 121, N 21. — P. 2317-2325.
42. Maseri A, Crea F., Kaski J.C. et al. Mechanisms of angina pectoris in syndrome X // J. Am. Coll. Cardiol. — 1991. — Vol. 17. — P. 499-506.
43. Mehta P.K., Goykhman P., Thomson L.E. et al. Rano-lazine improves angina in women with evidence of myocardial ischemia but no obstructive coronary artery disease // JACC. Cardiovasc. Imag. — 2011. — Vol. 4. — P. 514-522.
44. Palloshi A, Fragasso G., Piatti P. et al. Effect of oral L-arginine on blood pressure and symptoms and endothelial function in patients with systemic hypertension, positive exercise tests, and normal coronary arteries // Am. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 93, N 7. — P. 933-935.
45. Panting J.R., Gatehouse P.D., Yang G.Z. et al. Abnormal subendocardial perfusion in cardiac syndrome X detected by cardiovascular magnetic resonance imaging // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 346. — P. 1948-1953.
46. Rosano G.M., Collins P., Kaski J.C. et al. Syndrome X in women is associated with oestrogen deficiency // Eur. Heart J. — 1995. — Vol. 16. — P. 610-614.
47. Sattar N. Insulin resistance and the metabolic syndrome as predictors of cardiovascular risk: where are we now? // Minerva Endocrinol. — 2005. — Vol. 30, N 3. — P. 121-138.
48. Tiefenbacher C.P., Friedrich S., Bleeke T. et al. ACE inhibitors and statins acutely improve endothelial dysfunction of human coronary arterioles // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2004. — Vol. 286, N 4. — P. 1425-1432.
49. Tweddel A.C., Martin W., Hutton I. Thallium scan in syndrome X // Br. Heart J. — 1992. — Vol. 68. — P. 48-50.
50. Vicari R.M., Chaitman B., Keefe D. et al. Efficacy and safety of fasudil in patients with stable angina: a double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 46, N 10. — P. 1803-1811.
