CC BY
99кардиология/САРОЮЮСУХН
ЛЕКЦИЯ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
НОВЫЕ ВЫЗОВЫ СОВРЕМЕННОГО МИРА И ВОЗМОЖНОСТИ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА
к
А
РОССИИСКИИ НАЦИОНАЛЬНЫМ КОНГРЕСС КАРДИОЛОГОВ 2020 (С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ) «КАРДИОЛОГИЯ 2020 - НОВЫЕ ВЫЗОВЫ И НОВЫЕ РЕШЕНИЯ»
V
0мега-3 полиненасыщенные жирные кислоты за последние полвека прошли тернистый медицинский путь: от веществ, поступающих с пищей, до эффективного медикаментозного препарата; от слабого интереса ученых до настоящего исследовательского бума. На прошедшем 1 октября 2020 года сателлитном симпозиуме были рассмотрены вопросы актуального применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, раскрыты причины противоречивых мнений о пользе препаратов этого класса.
Дислипидемия является глобальной медицинской проблемой и одним из ключевых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. В представленных докладах освещены новые подходы к лечению атерогенной дислипидемии, приведены результаты последних исследований, описаны шаги комплексной терапии этого заболевания.
Мифы и реальность омега-3 ПНЖК
Открывая симпозиум, профессор кафедры многопрофильной клинической подготовки факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, д.м.н. Яна Артуровна ОРЛОВА отметила особый обественный резонанс и бурные обсуждения, связанные с омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК). Поляризация мнений не обошла стороной и научную среду Этому есть одно простое объяснение, но для начала немного коснемся истории изучения полиненасыщенных жирных кислот.
Первое исследование омега-3 ПНЖК было проведено в 1964 г. в Норвегии и посвящалось изучению роли а-линоленовой кислоты в профилактике тромбозов и инфаркта миокарда. Однако медицинская слава пришла к омега-3 ПНЖК позже - после публикаций результатов двух крупных исследований, в которых десятки тысяч медицинских работников в течение определенного времени употребляли жирную рыбу. Итоговым результатом стало двукратное уменьшение случаев внезапной смерти и дозозависимое снижение риска смерти от сердечнососудистых заболеваний (СО). р][2] После таких «экспериментов на себе» омега-3 ПНЖК стали широко назначаться больным в виде пищевых добавок и продуктов питания.
Первые исследования с рецептурным стандартизованным препаратом были проведены группой ученых ОББ!.
[3] Более 11 тысяч больных с низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, недавно перенесшие инфаркт миокарда, несколько лет соблюдали «средиземноморскую» диету. Применение у них высокоочищенных омега-3 ПНЖК 1.0 гр/сут сопровождалось снижением относительного риска общей смертности на 20%, сердечнососудистой смертности на 30%, риска внезапной смерти на 45% (рис.1).
1.00
л 0.99 н
и
I 0.98 «
га а
| 0.97
и 0.96
0.95
О 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Дни
Рис. 1. Ранние эффекты Омакора.
Риск фатальных
Wi кардиология/cardiology
ЛЕКЦИЯ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
Другое, многоцентровое плацебо-контролируе-мое, исследование ОББ!, включавшее почти 7000 пациентов, достоверно показало снижение смертности у пациентов с сердечной недостаточностью и ишемической этиологией. [4]
Оба этих исследования легли в основу европейских рекомендаций по лечению сердечной недостаточности: в 2012 г. омега-В ПНЖК рекомендуются для снижения риска смерти и сердечно-сосудистых госпитализаций у пациентов с низкой фракцией выброса. [5] А с 2016 г. препарат применим у пациентов с любой симптоматической сердечной недостаточностью.
На рубеже нулевых и начала десятых годов омега-3 ПНЖК триумфально прошли по миру, попадая в клинические рекомендации многих стран, но противоречивость опубликованных позднее результатов мета-анализов породила сомнение в их эффективности. Надо отметить, что ценность метаанализа сильно зависит от условий и критериев отбора клинических исследований, участвующих в нем. Порой авторы метаанализа не скрывают конфликт интересов и источники финансирования своих работ. Не являясь специалистами в кардиологии, фармакологии, биохимии, анализе данных, они показывают поверхностные знания в вопросах молекулярно-физиологических механизмов действия препаратов. Кроме того, омега-3 ПНЖК использовались в метаанализах не только в качестве рецептурного средства, но и в виде пищевых добавок с крайне вариабельным составом.
В 2019 г. группа российских специалистов под руководством Ж.Д. Кобалава провели научное расследование в отношении тех ошибок, которые допускались при проведении метаанализов сердечно-сосудистых эффектов омега-3 ПНЖК. [6] Посредством кластерного анализа они выделили исследования с более-менее однородными клиническими выборками. Ведь при метаанализе группа пациентов должна быть однородной: нельзя смешивать больных, имеющих поражение одного органа, с теми, у кого развернутый букет сердечно-сосудистых заболеваний. Метаанализ этих 19 исследований, включивший в общей сложности почти 65 тысяч клинических случаев, показал снижение смертности от всех причин на 5% на каждый 1 гр/сут комбинации эйкозапентаеновой (ВПК) и докоза-гексаеновой кислот (ДГК).
Омега-3 ПНЖК использовались в метаанализах в виде пищевых
добавок с крайне вариабельным составом
В 2018 году были опубликованы результаты исследования REDUCE-IT, в котором применялся рецептурный препарат омега-3 ПНЖК дозой 4 гр/сут у восьми тысяч пациентов. [7] Установлено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности и количество сердечнососудистых осложнений (рис. 2). Авторы указали на то, что
результаты исследования не должны быть перенесены на пищевые добавки, которые имеют переменный и неконтролируемый состав, и, как было показано, не несут в себе клинической пользы.
Placebo Total Events Icosapent Ethyl Total Events Placebo First Events Icosapent Ethyl First Events
RR, 0.70
(95% CI. 0.62-0.78) P=0.00000000036
HR, 0,75 I (95% CI. 0.68-0.83) I P=0.00000001
4 грамма в сутки ЭПК
2 3 4
Years since Randomization
Рис. 2. Снижение сердечно-сосудистой смертности и количество сердечно-сосудистых осложнений.
Новозеландское исследование, опубликованное несколько лет тому назад, показало, что биологические добавки, имеющиеся на фармацевтическом рынке, могут не совпадать по содержанию омега-3 ПНЖК с тем, что заявлено у них в инструкции (рис.3).
% реального содержания ЭПК и ДГК в БАД от указанного в инструкции
Больше, чем указано в инструкции
Соответствует инструкции
Меньше, чем указано в инструкции
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31
Разные БАДы, содержащие омега-З-ПНЖК
Рис 3. Содержание омега-3 ПНЖК в БАД.
Данные, полученные из инструкций препаратов и биологически активных добавок, показывают большой разброс процентного содержания в них омега-3 ПНЖК. Если в капсуле «Омакора» (1000 мг) содержится 900 мг этого вещества, то у других препаратов концентрация омега-3 ПНЖК опускается до 25%-30%. [8]
Изучать данные метаанализов, в которых исследования выполнены на пищевых добавках, сегодня нецелесообразно, тем более что в последнее время опубликовано несколько серьёзных работ с использованием фармацевтических препаратов. Так, например, исследование A5CEND показало, что 1 гр/сут омега-3 ПНЖК на 18% снижал сердечно-сосудистую смертность у пациентов с сахарным диабетом второго типа (СД-2). В исследовании REDUCE-IT было зафиксировано достоверное снижение первого сердечно-сосудистого события на 25% и всех сердечно-сосудистых событий на 30% у тех пациентов, которые принимали 4 гр/сутЗПК. [9]
По данным исследования EVAPORATE (в переводе с английского языка -«испаряться») 4 гр/сут. омега-3 ПНЖК в течение 18 месяцев пусть и не растворили, но прилично
кардиология/cardiologyVIÍ
ЛЕКЦИЯ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
уменьшили атеросклеротические бляшки в коронарных артериях.
Картина оказываемого эффекта омега-3 ПНЖК чрезвычайно обширна: снижение воспаления, снижение уровня липидов, антитромботический эффект, влияние на нарушение ритма сердца и т. д (рис. 4). [7][10]
Гемодинамика I Воспаления Метаболизм
■ улучшение эндотелий-зависимой . -Iактивации ^-кВ * ТАТф
и независимой вазодилатации . конкуренция с АКза ' А потребления О,
■ Ауровня эндотелина-1 энзиматические сайты ЦОГи5-ЛОГ • + в саркоплазме
• Туровня N0
^^^^ • А ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 " поддержание нормальной
■ ААД и ОПСС . Т противовоспалительных работы митохондрий
■ нормализация дисфункции эйкозаноидов * поддержание нормального У^ эндотелия__уЛ__метаболизма ЖК_
^ X Липиды | _ II __Г АитиаРи™мческое
■ А уровняТГ ^^^ ^^^ • Т соотношения ЭПК:
• ТЛПВП ^^^ АК в плазме мембран
■ А уровняЛПНП [ ^ • Т активности Сэ2*-Мд2*А7Ф
»»'••- * ингибируетбыстрые
V--Ж^еф^Щс^^^^И^^! ■вольтажзависимьх№*каналы
.-----ч. I глщмин ■ . ингибируетСа2*каналыЬ-типа
Г I тромбоз 1 ЖЩн -Ш-
. 4 агрегации тромбоцитов путем \ Н / • тбилйаци. мембран
А тромбоксана А, ^^ % Ж
■ А УСАМ-1, ЕЦШ-1,1САМ-1 V / • уменьшение автоматизма
■ А адгезии моноцитов к эндотелию ^^^ \ ■ Т относительного / ^ у ^^^^^^^^^^^ ^^рефрактерного периода
Рис. 4. Механизмы действия этиловых эфиров омега-3 ПНЖК.
Такая универсальная эффективность полиненасыщенных жирных кислот создает некоторые трудности в
определении причин достигнутого результата. В исследовании REDUCE-IT риск сердечно-сосудистых осложнений после терапии омега-3 ПНЖК уменьшился на 25%, и развернулись большие дебаты о том, за счет чего, собственно, был достигнут такой положительный эффект. Эксперты пришли к выводу, что трети успеха способствовало влияние на липиды, еще треть - за антитром-ботическими эффектами, 1/6 часть результата произошла благодаря снижению давления, а все остальное - заслуга антиаритмического и противовоспалительного действия.
Сегодня идут обсуждения о том, какой вид аминокислот должен использоваться в терапии сердечнососудистых заболеваний: только ли ЭПК или комбинация ЭПК и ДГК. В исследовании, опубликованном в 2019 году, в течение шести лет наблюдались 6 тысяч пациентов и воздействие на них 25 полиненасыщенных жирных кислот. Было показано, что высокий уровень именно ЭПК+ДГК в плазме крови ассоциирован с наименьшим риском развития хронической сердечной недостаточности. [11]
Продолжаются научные исследования по изучению эффективности той или иной дозировки при лечении различных ССЗ. В опубликованном в 2019 году заключении консультативного совета Американской кардиологической ассоциации говорится о том, что лечение дозой 4 гр/сут. любой рецептурной формы омега-3 ПНЖК является эффективным и может безопасно использоваться в сочетании со статинами.
Эволюция подходов к лечению пациентов с атерогенной дислипидемией
Следующим взял слово заместитель проректора МГУ им. М.В. Ломоносова, профессор, д.м.н. Вячеслав Юрьевич МАРЕЕВ. Он отметил, что дислипидемия занимает ведущее место в перечне факторов риска основных заболеваний сердечно-сосу-дистой системы. К препаратам, снижающим риск смерти сердечно-сосудистых осложнений при хроническом коронарном синдроме с синусовым ритмом, можно отнести антитромботические средства (аспирин, клопидогрель и д.р.), ингибиторы протонной помпы, ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента и липидоснижающие средства. [12]
Говоря о холестерине, профессор В.Ю. Мареев отметил, что опасаться снижения холестерина не стоит, ведь его уровень у взрослого жителя всегда очень высокий. Кроме того, у новорожденного атерогенный холестерин равен 0,6-0,7 ммоль/л, и этого хватает для полноценного
развития и роста.
Холестерин, поступающий с пищей, составляет всего 10% от общего его количества в организме, поэтому, голодание лишь незначительно снижает его уровень в крови. Помимо диеты есть другие возможности добиться этого: блокада синтеза холестерина в печени (статины, фибраты) и ингибирование абсорбции его в тонком кишечнике (эзетимиб).
Европейские рекомендации 2019 года советуют держать уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) на отметке 1.4 ммоль/л. [13]
При снижении риска ССЗ и повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) даже у больных уже достигших нормального уровня ХС-ЛПНП (<1,8 ммоль/л) смертность будет разная в зависимости от показателей ХС-ЛПВП. Если ХС-ЛПВП> 1.0 - смертность достигает 5%, если более низкий - до 9% (рис. 5).
