CC BY
31кардиология/cardiologyVIÍ
ЛЕКЦИЯ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
уменьшили атеросклеротические бляшки в коронарных артериях.
Картина оказываемого эффекта омега-3 ПНЖК чрезвычайно обширна: снижение воспаления, снижение уровня липидов, антитромботический эффект, влияние на нарушение ритма сердца и т. д (рис. 4). [7][10]
Гемодинамика I Воспаления Метаболизм
■ улучшение эндотелий-зависимой . -Iактивации ^-кВ * ТАТф
и независимой вазодилатации . конкуренция с АКза ' А потребления О,
■ Ауровня эндотелина-1 энзиматические сайты ЦОГи5-ЛОГ • + в саркоплазме
• Туровня N0
^^^^ • А ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 " поддержание нормальной
■ ААД и ОПСС . Т противовоспалительных работы митохондрий
■ нормализация дисфункции эйкозаноидов * поддержание нормального У^ эндотелия__уЛ__метаболизма ЖК_
^ X Липиды | _ II __Г АитиаРи™мческое
■ А уровняТГ ^^^ ^^^ • Т соотношения ЭПК:
• ТЛПВП ^^^ АК в плазме мембран
■ А уровняЛПНП [ ^ • Т активности Сэ2*-Мд2*А7Ф
»»'••- * ингибируетбыстрые
V--Ж^еф^Щс^^^^И^^! ■вольтажзависимьх№*каналы
.-----ч. I глщмин ■ . ингибируетСа2*каналыЬ-типа
Г I тромбоз 1 ЖЩн -Ш-
. 4 агрегации тромбоцитов путем \ Н / • тбилйаци. мембран
А тромбоксана А, ^^ % Ж
■ А УСАМ-1, ЕЦШ-1,1САМ-1 V / • уменьшение автоматизма
■ А адгезии моноцитов к эндотелию ^^^ \ ■ Т относительного / ^ у ^^^^^^^^^^^ ^^рефрактерного периода
Рис. 4. Механизмы действия этиловых эфиров омега-3 ПНЖК.
Такая универсальная эффективность полиненасыщенных жирных кислот создает некоторые трудности в
определении причин достигнутого результата. В исследовании REDUCE-IT риск сердечно-сосудистых осложнений после терапии омега-3 ПНЖК уменьшился на 25%, и развернулись большие дебаты о том, за счет чего, собственно, был достигнут такой положительный эффект. Эксперты пришли к выводу, что трети успеха способствовало влияние на липиды, еще треть - за антитром-ботическими эффектами, 1/6 часть результата произошла благодаря снижению давления, а все остальное - заслуга антиаритмического и противовоспалительного действия.
Сегодня идут обсуждения о том, какой вид аминокислот должен использоваться в терапии сердечнососудистых заболеваний: только ли ВПК или комбинация ЭПК и ДГК. В исследовании, опубликованном в 2019 году, в течение шести лет наблюдались 6 тысяч пациентов и воздействие на них 25 полиненасыщенных жирных кислот. Было показано, что высокий уровень именно ЭПК+ДГК в плазме крови ассоциирован с наименьшим риском развития хронической сердечной недостаточности. [11]
Продолжаются научные исследования по изучению эффективности той или иной дозировки при лечении различных ССЗ. В опубликованном в 2019 году заключении консультативного совета Американской кардиологической ассоциации говорится о том, что лечение дозой 4 гр/сут. любой рецептурной формы омега-3 ПНЖК является эффективным и может безопасно использоваться в сочетании со статинами.
Эволюция подходов к лечению пациентов с атерогенной дислипидемией
Следующим взял слово заместитель проректора МГУ им. М.В. Ломоносова, профессор, д.м.н. Вячеслав Юрьевич МАРЕЕВ. Он отметил, что дислипидемия занимает ведущее место в перечне факторов риска основных заболеваний сердечно-сосу-дистой системы. К препаратам, снижающим риск смерти сердечно-сосудистых осложнений при хроническом коронарном синдроме с синусовым ритмом, можно отнести антитромботические средства (аспирин, клопидогрель и д.р.), ингибиторы протонной помпы, ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента и липидоснижающие средства. [12]
Говоря о холестерине, профессор В.Ю. Мареев отметил, что опасаться снижения холестерина не стоит, ведь его уровень у взрослого жителя всегда очень высокий. Кроме того, у новорожденного атерогенный холестерин равен 0,6-0,7 ммоль/л, и этого хватает для полноценного
развития и роста.
Холестерин, поступающий с пищей, составляет всего 10% от общего его количества в организме, поэтому, голодание лишь незначительно снижает его уровень в крови. Помимо диеты есть другие возможности добиться этого: блокада синтеза холестерина в печени (статины, фибраты) и ингибирование абсорбции его в тонком кишечнике (эзетимиб).
Европейские рекомендации 2019 года советуют держать уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) на отметке 1.4 ммоль/л. [13]
При снижении риска ССЗ и повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) даже у больных уже достигших нормального уровня ХС-ЛПНП (<1,8 ммоль/л) смертность будет разная в зависимости от показателей ХС-ЛПВП. Если ХС-ЛПВП> 1.0 - смертность достигает 5%, если более низкий - до 9% (рис. 5).
Wi кардиология/cardiology
ЛЕКЦИЯ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
ь «
с 6 in
я
9,2
7,8
Ф Риска = 39%
5,3
п=26б1
5,5
1 ■
<0,9
0,9-1,1 1,1-1,2 1,2-1/« Квинтили ХС - ЛПВП (ммоль/л)
>1,4
Рис. 5. Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений.
По этой причине приведение холестерина ЛПНП в норму давно является основной целью лечения сердечнососудистых заболеваний. Цель эта хорошая, но не учитывает всех особенностей. Например, согласно исследованию PROVE IT-TIMI 22, высокий уровень триглицеридов определяет достоверное повышение сердечно-сосудистого риска у больных после острого инфаркта миокарда, достигших целевых уровней ХС-ЛПНП 1.8 ммоль/л на фоне лечения статинами. То есть одного контроля холестерина ЛПНП недостаточно для полноценной терапии. [14]
В исследовании REVERSAL сравнивались результаты в группах агрессивного (аторвастатин 80 мг/сут.) и обычного (правастатин 40 мг/сут.) лечения коронарного атеросклероза. При наиболее сильном снижении холестерина ЛПНП (-49% в случае аторвастатина) влияние на ХС-ЛПВП было незначительным (+ 2,9%). Количество триглицеридов (ГО сократилось на 20%. [15]
Розувастатин в исследовании JUPITER эффективно снизил уровень ХС-ЛПНП (-50%) и высокочувствительного С-реактивного белка (-37%), но не оказал существенного влияния на концентрацию ХС-ЛПВП (+4%) и ТГ (-17%). Другими словами, если у пациента смешанная дислипи-
демия, то вылечить его только статинами довольно трудно. Щ
Исследование, проведенное в 2006 г. среди 709 московских пациентов с ишемической болезнью сердца, показало повышенный уровень ХС-ЛПНП в 89,9% случаев. Комбинированная дислипидемия выявлена у 46,7% больных (рис. 6). [17]
п=709, =57,1 лет; 36,8% жен; 83,4 АГ; 12,6% СД;
53,4
46,7
21,5
I I
t ЛПНП
Ф ЛПВП
*тг
Комбинированное
При ТГ> 1,7 ммоль/л измерение уровня ХС-ЛПНП не дает точную информацию об общей картине, особенно это касается трех групп больных: страдающих СД-2, имеющих метаболический синдром и женщин. По этой причине введено понятие «холестерина невысокой плотности» (ХС-не-ЛПВП). Его значения можно получить, отняв от уровня общего холестерина показатель ХС-ЛПВП. В европейский рекомендациях ЕБС/ЕАБ (2019 г.) анализ ХС-не-ЛПВП рекомендуется использовать для оценки риска, особенно у людей с высоким уровнем ТГ, с сахарным диабетом, ожирением или очень низким ХС-ЛПНП. [13] Вторичные целевые значения ХС-не-ЛПВП составляют <2,2 ммоль/л у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском и 2,6 ммоль/л с высоким риском.
Современный человек малоподвижен и склонен к ожирению. Чувствительность тканей к инсулину при таком образе жизни уменьшается, что способствует развитию сахарного диабета второго типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому главной целью является повышение уровня триглицеридов и снижение активности рецепторов PPARa. Сегодня считается, что фенотип больного с метаболическим синдромом - специфический: у него просто снижена активность рецепторов РРАНа, повышен уровень ТГ. Поэтому одно лишь диетическое воздействие часто не приводит куспеху.
Для оценки риска у людей с высоким уровнем ТГ, с СД-2, ожирением или очень низким ХС-ЛПНП
рекомендуется использовать анализ ХС-не-ЛПВП
При лечении больного с метаболическим синдромом и СД-2 назначаются препараты, защищающие эндотелии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов к ангиотензину. Для получения антитромботического эффекта применяют аспирин, а контроль холестерина в крови осуществляется статинами и эзетимибом. Но мелкие плотные частички ЛПНП и высокие значения ТГ при низком уровне ХС-ЛПВП требуют специального воздействия. По результатам исследования ФАУСТ (2006 г.) больных с артериальной гипертензией в сочетании с СД-2 и низким значением ХС-ЛПВП либо высоким уровнем ТГ оказалось на 23% больше количества больных с теми же показателями крови, но имеющих только заболевание АГ. [18] В этом случае значения ХС-ЛПНП - не эффективны в качестве критерия, определяющего лечение (рис.7).
Рис. 6. Встречаемость равных типов дислипидемии среди больных с ИБС в г. Москве (2006 г.).
КАРДИОЛОГИЯ/CARDIOLOGY Ylí
ЛЕКЦИЯ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
п=1012, я 55 лет; 59,2% ж; 100% АГ; +46% ИБС; +47,5% СД
+ 23%
V 48,6 "х
t лпнп Ф лпвп * тг
■ АГ + СД (п=481) ■ Аг (п=531)
Рис. 7. Встречаемость разных типов дислипидемии среди больных с АГ и с сочетанием АГ и СД в г. Москве (2006 г.).
Результаты исследования CARDS (2004 г.) показали, что у больных сахарным диабетом 2-го типа с уровнями холестерина в нижней части распределения аторвастатин в дозе 10 гр/сут безопасен и высоко эффективен в отношении снижения риска первого сердечно-сосудистого события, включая инсульт. [19] Использование некоего порогового уровня ХС-ЛПНП, определяющего какой из больных СД-2 должен получать лечение статином, уже не оправдано. Принципиальным критерием должен быть общий сердечно-сосудистый риск.
Однако статины не являются универсальным средством, в исследованиях НРБ и CARDS достоверно установлено, что риск развития микрососудистых осложнений СД-2 не снижается при терапии аторвастатинами. [20] Уровень ХС-ЛПВП при этом остается низким и повышается только при применении фенофибрата.
Фенофибрат («Трайкор») - первый препарат в классе фибратов с приемлемым профилем безопасности и единственная в России таблетированная лекарственная форма, созданная с применением нанотехнологий. Частица 400нм. хорошо всасывается в кишечник, не вызывая осложнений и злокачественных образований. При сочетании со статинами не вызывает побочных эффектов.
Трайкор - первый препарат в классе фибратов с приемлемым профилем безопасности.
Фибраты незначительно снижают уровень ХС-ЛПНП, но эффективно уменьшают концентрацию тригли-церидов в крови. Поскольку триглицериды лежат в основе мутаций ЛПНП в мелкие плотные ЛПНП, их дефицит в итоге способствует повышению ХС-ЛПВП на 20%, что в три раза больше, чем при лечении статинами (рис. 8). [21]
ЛПВП ЛПНП мпЛПНП ТГ Апо-В
Рис. 8. Влияние фибратов на уровень липидов у больных с ИБС и СД.
Плацебо-контролируемое исследование DAIS, включившее в себя 412 пациента, в том числе тех, которые на момент исследования не нуждались в терапии дислипидемии, установило, что мелкие плотные липопротеины низкой плотности - самый атерогенный класс липопро-теидов, и «Трайкор» эффективно увеличивает их размер. [22] Анализ по коронарографии показал, что прогресс атеросклероза замедлился у пациентов на 42% (р = 0,02).
Фенофибрат не только обеспечивает обратный транспорт холестерина ЛПВП, но и снижает воспаления тромбогенности, уменьшает захват и адгезию моноцитов, снижает оксидативный стресс и пролиферации, способствует возрастанию эндотелий-зависимой вазодилатации, а после приема пищи блокирует подъем уровня ТГ. Применение фенофибрата уже через В недели приводило к нормализации соотношения интима-медиа сосудистой стенки.
При учете фактов приема статинов в исследовании FIELD эффективность фенофибрата оказалась заметно выше первоначально заявленной.
В исследовании ACCORD зафиксировано снижение риска на 31% сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД-2 при ТГ>2,3 и ХС-ЛПЛВ <0,9. [23] При таких же показателях триглицеридов и холестерина снижение риска инфаркта, инсульта и смерти на 27% сохранялось в течение 14 лет.
Другими словами правильнее будет назначать сначала статины, и у тех пациентов, у которых остались высокий показатель ТГ (>2,3 ммоль/л) или низкий уровень ХС-ЛПЛВ (<0,9 ммоль/л) или высокий уровень холестерина невысокой плотности-использовать в лечении фибраты.
Комбинация статинов и фенофибрата до 4,2% уменьшает 10-летний риск острого инфаркта миокарда у больных с СД-2 (рис. 9). [24] Побочного эффекта у этой пары не зафиксировано, т.е. количество сердечно-сосудистых осложнений сопоставимо с их числом у комбинации фенофибрата и плацебо.
Фенофибрат не только 'обеспечивает обратный транспорт холестерина ЛПВП, но и снижает воспаления тромбогенности, уменьшает захват и адгезию моноцитов
Wi КАРДИОЛОГИЯ/CARDIOLOGY
ЛЕКЦИЯ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00%
I До лечения Трайкор
21,6%
I Аторвастатин 20мг Аторвастатин 20 мг + Трайкор
4,2%
10-летняя вероятность инфаркта миокарда
Рис.9.10-летний риск острого инфаркта миокарда у больных с СД-2.
Фенофибрат, по данным исследования FIELD, достоверно снижает прогрессирование ретинопатии на 79%. [25] Поэтому офтальмологи и эндокринологи часто назначают этот препарат, не измеряя уровень триглицеридов.
Комплексное лечение дислипидемии начинается с использования современного статина (розувастатин I А) для достижения целевого уровня ХС-ЛПНП 1,4 ммоль/л. Если этого эффекта не произошло, назначаются препараты, блокирующие всасываемость холестерина -эзетимиб (I Ь), в крайнем случае - антитела к PCSK-9 - алирокумаб, эвалокумаб (ИВ а). При повышенном уровене ТГ (> 1,7 ммоль/л), применяются фибраты (IIA Ь), а в качестве дополнительного средства - омега-3 ПНЖК (2-4 гр/сут). В том случае, когда статинотерапия не привела к нормализации уровня ХС-ЛПВП (<0,9 ммоль/л) основным лекарственным средством являются фибраты.
Комбинация омега-3 ПНЖК (2-4 гр/сут) и фенофиб-рата показана для профилактики развития острого панкреатита у пациентов с выраженной гипертриглицериде-мией (ТГ> 5 ммоль/л).
Г'Л
Современный мир: ниши омега-3 ПНЖК
TrV
4
Вначале своего вступления заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и общей физиотерапии ФГБУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пиро-гова, заслуженный врач РФ, профессор, д.м.н. Григорий Павлович АРУТЮНОВ отметил, что самым богатым источником омега-3 ПНЖК являются морепродукты, в частности такая рыба как сельдь, тунец, лосось и скумбрия, а также водоросли и криль, однако доступ к качественной полезной пище сегодня сильно ограничен. Рыба, выращенная на фермах, содержит в 8-14 раз меньше омега-3 ПНЖК, чем дикая особь; в процессе хранения, замораживания, жарки рыбы происходит окисление омега-3 ПНЖК с потерей 20-40% полезных свойств и образованием потенциально опасных для здоровья перекисей и альдегидов.
Больше всего омега-3 ПНЖК содержится в сельди, однако в России ее употребляют в соленом виде, т.е. с высоким содержанием натрия, и по этой причине рекомендовать ее пациентам не желательно. Среди растительных продуктов льняное и рапсовое масла содержат омега-3 ПНЖК в наибольшем количестве, но среднестатистический человек потребляет их в минимальном количестве. Яйца от кур на птицефабриках содержат в 20 раз меньше омега-3
ПНЖК, чем яйца деревенских кур. Этот список можно продолжать, но очевидно одно: в современном мире существует большая проблема поступления в организм человека омега-3 ПНЖК в необходимом количестве.
И биологически активные добавки не решают этой проблемы. Попадая в виде капсулы в организм рыбий жир проникает в 12-перстную кишку, после взаимодействия с желчью эмульгируется и не проходит дальше липазной заслонки. Необходимо, чтобы омега-3 ПНЖК в неизменном виде всасывались в лимфатическую систему и доставлялись тканям и органам, например, находящимся в состоянии гипоксии или ишемического повреждения. Как преодолеть липазную заслонку? Можно увеличить количество выпитого рыбьего жира, подвергая себя угрозе развития панкреатита. А лучше защитить молекулу омега-3 ПНЖК от воздействия липазы посредством этерификации, придавая уже лекарственную форму. В России единственным медикаментозным препаратом из группы ПНЖК остается «Ома-кор». Чтобы выйти на необходимый уровень потребления омега-3 ПНЖК этот препарат нужно применять не менее одной недели (рис. 10). [26]
