CC BY
236
Рекомендации по ведению больных
DOI: 10.24411/2071-5315-2020-12189
Фенофибрат при лечении больных с гипертриглицеридемиями и атеросклерозом: новые данные
А.В. Сусеков
Кафедра клинической фармакологии и терапии ФГБОУДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования " МЗ РФ, Москва
Статины — фундаментальный класс препаратов для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза. Но даже при использовании высоких доз статинов существует проблема резидуального риска, часто связанного с гипертриглицеридемией и атерогенной дислипидемией. Дериваты фиброевой кислоты (фибраты) снижают уровень триглицеридов на 50%, холестерина липопротеидов низкой плотности на 20% и повышают уровень холестерина липопротеидов высокой плотности на 20%. Из фибратов наиболее хорошо изучен фенофибрат, в основном в популяции больных сахарным диабетом 2-го типа. В исследованиях отмечено снижение риска не только больших сердечно-сосудистых событий, но и микрососудистых осложнений. Долголетний клинический опыт и результаты завершенных исследований свидетельствуют о безопасности и хорошей переносимости лечения фенофибратом.
Ключевые слова: атерогенная дислипидемия, гипертриглицеридемия, фибраты, фенофибрат, статины.
Введение
Повышение уровня апоВ-содержащих (апоВ — аполипопротеин В) липопротеидов очень низкой и низкой плотности (ЛПОНП и ЛПНП) в плазме крови — самый важный модифицируемый фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза и его осложнений [1—4]. Наряду с этим в повседневной клинической практике врачи нередко сталкиваются со значительными трудностями, связанными с диагностикой и лечением гипертриглицеридемии [5—7]. Гипертриглицеридемия (повышение уровня триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л) — часто встречающееся расстройство метаболизма, особенно при таких заболеваниях, как сахарный диабет (СД) 2-го типа, метаболический синдром и ожирение, и при
Контактная информация: Сусеков Андрей Владимирович, [email protected]
приеме некоторых препаратов (тиазидные диуретики, Р-блокаторы, пероральные эстрогены, иммунодепрессанты, глюко-кортикостероиды и др.) [8]. По этиологии первичная гипертриглицеридемия часто носит полигенный характер, реже (<1% в большинстве популяций) обусловлена моногенными причинами, связанными с мутациями генов липопротеинлипазы (ЛПЛ), фактора созревания липазы, белков апоС-2, апоС-3, апоЕ, апоА-5 и др. [5].
Выбор лечения таких пациентов зависит от особенностей патогенеза нарушений, исходных уровней ТГ, а также от последствий гипертриглицеридемии — от атеросклероза до острого панкреатита. Ги-пертриглицеридемия тесно коррелирует с постпрандиальной гиперлипидемией, накоплением ремнантов липопротеидов (ЛП), повышением уровня маленьких плотных частиц ЛПНП, увеличением резидентного
Фибраты
времени их нахождения в кровотоке, окислительным стрессом, снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), инсулинорезистентностью и в итоге с развитием атеросклероза и артериальной гипертонии [7]. Подходы к лечению таких больных (помимо немедикаментозных мер) должны быть направлены на снижение секреции ЛП, богатых ТГ, усиление внутрисосудистого липолиза и снижение количества ремнантов в кровотоке [7, 8]. Ключевые меры немедикаментозной профилактики направлены на изменение питания, снижение употребления алкоголя, повышение физической активности, контроль массы тела и т.д. [3—7, 9].
Для лечения умеренной/выраженной гипертриглицеридемии применяют препараты, влияющие на синтез/усиление катаболизма ЛП, богатых ТГ, такие как дериваты фиброевой кислоты (фибраты), никотиновая кислота, ю3-полиненасыщенные жирные кислоты (Ю3-ПНЖК), — в монотерапии, но чаще в комбинациях для снижения риска развития панкреатита или прогрессирования атеросклероза [3, 4, 6]. Статины — препараты первого ряда для больных СД 2-го типа, направленные на достижение и поддержание целевых уровней ЛПНП [3, 4]. У больных с умеренной гипертриглицеридемией часто требуется комбинированная терапия статинами и фибратами как для первичной, так и для вторичной профилактики атеросклероза, что отражено в последних европейских и американских рекомендациях по диагностике и лечению нарушений липидного обмена [3, 4]. Настоящая статья посвящена обзору литературы по современным принципам диагностики и лечения пациентов с гипертриглицеридемией и атеросклерозом с фокусом на наиболее изученный дериват фиброевой кислоты — фенофибрат.
Патофизиология обмена ЛП, богатых ТГ
Обмен ТГ у человека является очень сложным процессом и упрощенно может
быть представлен следующим образом. Жирная пища после попадания в просвет тонкого кишечника с помощью желчных солей подвергается эмульгированию и превращению в моно- или диглицериды и свободные жирные кислоты (СЖК) [5]. Экзогенный пул холестерина (ХС) у человека представлен наиболее крупными ЛП — хи-ломикронами (ХМ), которые появляются в кровотоке уже через несколько секунд после приема жирной пищи и быстро гидро-лизуются под воздействием ЛПЛ с образованием ТГ и СЖК. В результате гидролиза образуются ремнанты ХМ, которые также быстро катаболизируются через апоЕ-ре-цепторы. Через 12—14 ч в норме у человека не должно быть ни ХМ, ни их остатков, поэтому в анализе крови у здоровых людей уровень ТГ, как правило, не превышает 2 ммоль/л. Эндогенные ЛП представлены ЛПОНП, которые, в свою очередь, под воздействием ЛПЛ гидролизуются до липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП) и затем до ЛПНП. Последние связываются с ЛПНП-рецепторами, которые являются одними из основных звеньев регуляции ЛП плазмы крови у человека [10].
Липопротеиды высокой плотности играют ключевую роль в предотвращении накопления избытков ХС в периферических тканях. С помощью ЛПВП осуществляется обратный транспорт ХС из периферии в печень (через транспортеры ABCA1 (ATP-binding cassette)), где избытки ХС утилизируются, поступают в кишечник и выводятся из организма. Очень небольшое количество ХС (<1%) попадает в печень c ЛПВП через неспецифический путь — ска-венджер-рецепторы класса B типа 1 (SRB1). Таким образом, в организме у человека можно выделить классы ЛП с повышенным содержанием ХС (ЛПНП, ЛПВП и ЛП(а)) и ТГ (остатки ХМ, ЛПОНП и ЛППП). В повседневной клинической практике оценивается уровень общего ХС (ОХС), ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. В отдельных случаях развернутый анализ на ли-пиды включает уровень ЛП(а), концентра-Лечебное дело 1.2020
Рекомендации по ведению больных
Таблица 1. Классификация гиперлипидемий по Фредриксону (адаптировано из [11], с изменениями)
Вид гиперлипидемии Код по МКБ-10 Фенотип Основные изменения липидных параметров Основные изменения ЛП
Семейная гиперхиломикронемия Е78.3 1 Т тг Т хм
Семейная гиперхолестеринемия Е78.0 2А Т охс Т лпнп
Комбинированная гиперлипопротеинемия Е78.2, Е78.4 2В Т охс Т тг ТЛПОНП Т лпнп
Дисбеталипопротеинемия Е78.2 3 Т охс Т тг Т ЛППП
Первичная, или простая гипертриглицеридемия Е78.1 4 Т тг ТЛПОНП
Смешанная гипертриглицеридемия Е78.3 5 Т охс Т тг ТЛПОНП Т хм
Обозначения: МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра.
цию апоВ, апоА-1, апоС-3 и т.д. В некоторых клиниках есть возможность провести электрофорез липидов, который помогает определиться с фенотипированием гипер-триглицеридемии (табл. 1).
Триглицериды — основной источник энергии в организме. После поступления жирной пищи ТГ гидролизуются в просвете тонкого кишечника с образованием СЖК и 2-моноацилглицеролов, которые с помощью пассивной диффузии и специфических белков (CD36) захватываются энтероцитами [7, 8]. Внутри эндоплазма-тического ретикулума энтероцита СЖК и 2-моноацилглицеролы заново собираются в ТГ и в составе ХС, фосфолипидов, апоВ-48 и апоА-4 формируют большие частицы ХМ. В этом процессе активное участие принимает микросомальный переносящий белок, который играет важную роль в запуске сборки ключевого экзогенного белка апоВ-48. После сборки ХМ сек-ретируются в лимфатический проток и через грудной проток поступают в кровоток. В просвете сосудов происходит активный обмен между апоА-5, апоС-2 и апоЕ. Уровень ТГ натощак определяется главным образом концентрацией ЛПОНП, синтезирующихся в печени. Синтез ЛПОНП — постоянный процесс, который усиливается, если через экзогенный пул в печень поступает больше СЖК и ТГ. И ХМ, и ЛПОНП
являются естественными транспортерами СЖК в сердце, скелетные мышцы и жировую ткань для обмена и хранения энергии.
Гидролиз ТГ в кровотоке — детерминант доставки СЖК в периферические ткани, он осуществляется ферментом ЛПЛ. Несмотря на то что многие белки являются катализаторами ЛПЛ, главный ее кофактор — это апоС-2. Липопротеинлипаза синтезируется в миоцитах и адипоцитах, которые секретируют ЛПЛ в интерстици-альное пространство для последующего переноса в просветы капилляров и связывания с гепарансульфат-протеогликанами сосудистой стенки [5—7]. В конечном счете ЛПЛ закрепляется на клеточной поверхности с помощью GPIHBP1 (гликозил-фосфатидилинозитол-заякоренный белок, связывающий ЛПВП, тип 1) [6]. Мутации этого белка также ассоциированы с развитием моногенной гипертриглицеридемии. В классификации дислипидемий по Фред-риксону большинство нарушений липид-ного обмена связано с гипертриглицериде-мией (см. табл. 1) [11].
Атерогенная дислипидемия
и резидуальный сердечно-сосудистый риск
За последнюю четверть века были проведены десятки рандомизированных исследований со статинами, результаты которых
Фибраты
в о
а
ю
g ё
£
Первичная профилактика
Высокий риск
Вторичная профилактика
Показатель
Количество пациентов, абс.
ДХСЛПНП,%
WOSCOPS AFCAPS/TexCAPS HPS
4S
LIPID
6595 6505 20536 4444 9014
-26 -27 -29 -36 -25
Резидуальный СС-риск на фоне терапии статинами.
Агрессивная терапия
TNT
10001 -21
свидетельствуют о возможности значительного снижения сердечно-сосудистого (СС) риска, улучшения качества жизни и прогноза у больных высокого риска с дисли-пидемией [12—14]. В классических исследованиях WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, HPS, 4S, LIPID и TNT снижение уровня ХС ЛПНП на фоне терапии статинами составило 26, 27, 29, 36, 25 и 21% соответственно; при этом резидуальный СС-риск в этих исследованиях был довольно высоким: 70, 62, 73, 62, 75 и 80% соответственно (рисунок) [15]. В значительной степени такой высокий остаточный риск связан с атерогенной дислипидемией, которая характеризуется низким уровнем ХС ЛПВП, высоким уровнем ТГ и апоВ, ХС не-ЛПВП [6—8]. Указанные липидные нарушения часто встречаются у больных с ожирением, метаболическим синдромом, СД 2-го типа и СС-заболеваниями, а резудиальный ли-пидный риск вносит свой негативный
вклад в прогрессирование макро- и микрососудистых осложнений [15—17].
К сожалению, атерогенная дислипиде-мия недостаточно хорошо диагностируется в повседневной клинической практике. В 2008 г. была создана международная научная программа по снижению резидуаль-ного СС-риска (The Residual Risk Reduction Initiative), направленная на уменьшение бремени макро- и микрососудистого риска в повседневной клинической практике с помощью немедикаментозных мер и адекватной фармакотерапии [17]. Особая роль в снижении резидуального СС-риска отводится комбинированной гиполипидемиче-ской терапии, а именно комбинации стати-нов с фибратами.
Роль ХС не-ЛПВП в снижении резидуального СС-риска
В настоящее время не вызывает сомнений, что уровень ХС ЛПНП является основным липидным фактором риска [1—4].
Рекомендации по ведению больных
Результаты интервенционных исследований по применению статинов в монотерапии и проведенных в последнее десятилетие крупных исследований по применению статинов в комбинации с эзетимибом, ингибиторами PCSK9, эфиром эйкозапентае-новой кислоты подтвердили концепцию, что ХС ЛПНП является валидированной целью в первичной и вторичной профилактике [12—14, 18—21]. Вместе с тем даже при снижении уровня ХС ЛПНП вплоть до 0,7 ммоль/л в исследованиях с ингибиторами PCSK9 всё равно оставался резидуальный риск СС-заболеваний [19, 20]. Как указано выше, значительная часть резидуального риска, связанного с рутинной терапией статинами, обусловлена ремнантным ХС, в лабораторных анализах это определяется повышением уровней ТГ, апоВ, ХС не-ЛПВП и ЛП(а) [15-17].
Ремнантный ХС — это сумма концентраций ХС в ЛП, богатых ТГ, которая состоит из эндогенных ТГ в составе ЛПОНП и ЛППП, если анализ крови сдается натощак. Если анализ крови сдается после еды, то ремнантный ХС — это сумма двух классов эндогенных ЛП (ЛПОНП + ЛППП) в сочетании с ХС экзогенных ТГ в составе рем-нантов ХМ [22, 23]. Повышение уровня ТГ не натощак (постпрандиальная гипертри-глицеридемия) — это индикатор увеличения в плазме крови содержания ремнантных частиц. По данным международных исследований и метаанализов, постпрандиальная гипертриглицеридемия ассоциирована с повышенным риском СС-заболеваний [23, 24]. Повышенный уровень ТГ как таковой вряд ли напрямую связан с развитием атеросклероза. В исследованиях повышение уровня ТГ теряло статистическую связь с СС-событиями после коррекции по другим липидным факторам риска, особенно по уровню ХС ЛПВП. Результаты проведенных исследований пока не смогли подтвердить гипотезу, что медикаментозное повышение уровня ХС ЛПВП связано со снижением СС-риска [22, 24]. Наиболее вероятно, что увеличение в плазме крови кон-
центрации ремнантных частиц как раз и повышает СС-риск [23, 24]. Частицы, богатые ТГ, крупнее ЛПНП и переносят на 5—20% больше ХС, чем ЛПНП, что определяет их повышенную атерогенность при пенетра-ции сквозь сосудистый эндотелий и последующем накоплении ХС в сосудистой стенке. Подробно роль ХС не-ЛПВП мы уже обсуждали в предыдущих публикациях [22].
Для определения уровня ХС не-ЛПВП не требуются дополнительные реактивы, этот показатель может определяться не натощак, достаточно посчитать разницу между уровнями ОХС и ХС ЛПВП. Например, ОХС 6,20 ммоль/л, ХС ЛПВП 0,94 ммоль/л, ХС не-ЛПВП 6,20 - 0,94 = 5,26 ммоль/л. Зная целевой уровень ХС ЛПНП, можно высчитать соответствующее значение для ХС не-ЛПВП, прибавив 0,8 ммоль/л. Например, для целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л соответствующее значение ХС не-ЛПВП составит 1,4 + 0,8 = 2,6 ммоль/л. В соответствии с новыми рекомендациями Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по диагностике и лечению дислипидемий, целевые уровни ХС не-ЛПВП для пациентов очень высокого и высокого СС-риска составляют не более 2,2 и 2,6 ммоль/л соответственно, для лиц умеренного и низкого риска — не более 3,4 ммоль/л [3].
По данным литературы, эталонным с точки зрения доказательной медицины считается такой показатель резидуального риска, как концентрация апоВ-100 [3, 4, 23]. Целевые уровни апоВ-100 для пациентов очень высокого и высокого СС-риска составляют не более 65 и 80 мг/дл соответственно, для лиц умеренного и низкого риска — не более 100 мг/дл [3]. Для ТГ в современных рекомендациях не обозначено целевых уровней, однако имеются указания, что желательный уровень для этого липида не более 1,7 ммоль/л. На одном из международных экспертных советов по резидуальному риску (ноябрь 2018 г., Франция) была высказана точка зрения, что и для ТГ должен быть целевой уровень не более 1 ммоль/л.
Фибраты
Механизм действия фенофибрата, липидные эффекты и "позитивный плейотропизм"
Фенофибрат (Трайкор) — наиболее хорошо изученный препарат из класса фибра-тов, единственный препарат, зарегистрированный в РФ. Он выпускается в микрони-зированной форме, действующее вещество заключено в наночастицы. Фенофибрат применяется в единственной дозировке 160 мг/сут, независимо от приема пищи, лучше в утренние часы, так как ЛП, богатые ТГ, синтезируются преимущественно утром. Биодоступность фенофибрата составляет 60%, он метаболизируется за счет глюкуронизации в печени, период полужизни в плазме крови составляет 19—27 ч, элиминация: 25% — фекальная экскреция, 60% — через почки. Фенофибрат имеет высокую аффинность связывания с белками плазмы (99%), максимальная концентрация в плазме достигается через 3,5 ч. Нежелательные лекарственные взаимодействия фенофибрата зарегистрированы с циклоспорином, правастатином, симвастатином, варфарином, эритромицином [25].
Фенофибрат реализует свои эффекты через активацию рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором, а (PPARа) фактором транскрипции, который регулирует метаболизм липидов посредством нескольких механизмов. Активация PPARa стимулирует экспрессию генов, которые, в свою очередь, регулируют метаболизм СЖК и ЛП [26—28]. Из основных липид-ных механизмов действия фенофибрата можно отметить стимуляцию окисления жирных кислот в гепатоцитах, что снижает их доставку в качестве строительного материала для синтеза и секреции ЛПОНП, основного источника эндогенных ТГ [26]. Дополнительно фенофибрат повышает экспрессию генов ЛПЛ и апоС-3, основных драйверов эндогенного липолиза ЛП, богатых ТГ. Таким образом, способность к снижению уровня ТГ при лечении фено-фибратом обусловлена двумя основными
механизмами: снижением синтеза СЖК и ускорением катаболизма ЛП, богатых ТГ.
Небольшое снижение уровня ХС ЛПНП при терапии фенофибратом связано с тем, что активация PPARa приводит к изменению конформации ЛПНП, они увеличиваются в размерах и становятся меньше по плотности, возрастает их аффинность к ЛПНП-рецепторам, и уровень ХС ЛПНП снижается на 15—20% [29]. В отличие от других гиполипидемических препаратов фенофибрат достоверно повышает уровень ХС ЛПВП, этот механизм также связан с активацией PPARa, приводящей к повышению экспрессии генов апоА-1 и апоА-2, а также к снижению переноса ХС из ЛПВП в ЛПОНП; этот процесс опосредован снижением активности CETP (белок, переносящий эфиры ХС) [27—29]. Повышение уровня ХС ЛПВП при терапии фенофибратом также реализуется путем активации обратного транспорта ХС через рецепторы транспортера ABCA1 и SRB1 [29, 30]. По результатам завершенных исследований, среднее снижение уровня ХС ЛПНП при терапии фенофибратом составляет примерно 20% от исходных значений (если ТГ в норме), но у лиц со смешанной дислипидемией обычно отмечается меньшее его снижение. Снижение уровня ТГ при использовании фенофи-брата значительно варьирует (от 20 до 50%) и прямо пропорционально его исходным значениям. При этом можно ожидать повышения уровня ХС ЛПВП на 10—20%, что также зависит от уровней ТГ и ЛПВП [26].
В исследовании FIELD (первичная профилактика у больных СД 2-го типа) монотерапия фенофибратом 200 мг/сут в течение 5 лет привела к снижению уровня ОХС на 7%, ТГ на 22%, ХС ЛПНП на 5,8% и к повышению уровня ХС ЛПВП на 1,2% [31]. К класс-эффекту фибратов, и фенофибрата в частности, относится способность снижать уровень атерогенного ЛП(а). В метаанализе A. Sahebkar et al. (n = 1388) было отмечено, что терапия фибратами по сравнению со ста-тинами достоверно в большей степени снижает уровень ЛП(а) — взвешенная средняя
Рекомендации по ведению больных
Таблица 2. Плейотропные эффекты фибратов, опосредованные через регуляцию генов PPARa (адаптировано из [29], с изменениями)
Ген-мишень Экспрессия гена Эффекты в результате активации генов
АпоС-3 ; Ингибирование клиренса ЛПОНП
АпоА-1 Î Формирование ЛПВП, обратный транспорт ХС
АпоА-2 Î Формирование ЛПВП, обратный транспорт ХС
ЛПЛ Î Липолиз, метаболизм ЛП, богатых ТГ
ABCA1 Î Отток ХС из клетки
Белок, Î Клеточный захват
связывающий ХС, формирование
жирные кислоты ЛПВП
Ацил- Î Активация жирных
коэнзим-А- кислот, ацил-
синтетаза коэнзим-А-эфиров
Ацетил- ; Синтез СЖК
коэнзим-А-
карбоксилаза
ß-окисление Î Окисление СЖК
жирных кислот
Фибриноген ; Свертывание крови
СРБ, ; Реакции белков
интерлейкин-6 острой фазы воспаления
VCAM-1 ; Молекулы адгезии
Обозначения: VCAM-1 - молекула адгезии сосудистого
эндотелия 1-го типа
разница 2,89 мг/дл (p = 0,004) [32]. Преимущество фибратов в снижении уровня ЛП(а), наблюдавшееся при их использовании в монотерапии, сохранялось и при их применении в комбинации со статинами — взвешенная средняя разница 1,60 мг/дл (p = 0,01). Это важное свойство фибратов, в том числе фенофибрата, весьма актуально, поскольку в настоящее время в реальной практике нет доступного препарата, способного снижать уровень ЛП(а) (никотиновая кислота — из-за гепатотоксичности и отсутствия влияния
на СС-смертность, а ингибиторы PCSK9 — из-за высокой стоимости) [3, 4].
Помимо липидных эффектов активация PPARa приводит к многочисленным позитивным плейотропным эффектам [28, 33]. Терапия фенофибратом улучшает эндоте-лиальную функцию, приводит к снижению уровня С-реактивного белка (СРБ), провос-палительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли a) у больных с метаболическим синдромом и гипертри-глицеридемией [33—35]. Гипертриглице-ридемия, как правило, сопровождается повышением вязкости крови. Лечение фе-нофибратом ассоциировано со снижением уровней факторов прокоагуляции (фибриноген, активатор ингибитора плазминоге-на-1), а также активности моноцитарного хемоаттрактантного белка 1-го типа [28, 33, 34]. Клинически важным плейотропным эффектом фенофибрата является его способность снижать уровень мочевой кислоты [36]. К негативным плейотропным клиническим эффектам следует отнести повышение уровней креатинина (частота встречаемости примерно 2%), гомоцистеи-на и проконвертазы PCSK9 [37, 38]. Повышением уровня PCSK9 на фоне терапии фибратами, вероятно, может объясняться слабый эффект этих препаратов в отношении снижения уровня ХС ЛПНП или (часто при дислипидемии IV типа) даже парадоксальное повышение уровня ХС как при монотерапии, так и при терапии в комбинации со статинами. Основные плейо-тропные эффекты фенофибрата представлены в табл. 2 [29].
Роль фенофибрата и профилактика микрососудистых осложнений у больных СД 2-го типа
Несмотря на то что ключевые исследования с использованием фенофибрата в монотерапии (FIELD) и в комбинации с сим-вастатином (ACCORD-Lipid) закончились с негативными результатами, при вторичных анализах была выявлена значительная польза для микрососудистого русла, что
Фибраты
особенно важно для больных СД 2-го типа [31, 39]. По основным результатам исследования FIELD было отмечено недостоверное снижение риска СС-осложнений (на 11%; p = 0,35), зато снижение риска микрососудистых осложнений у больных СД 2-го типа было значительным. К концу этого исследования снижение риска ампутаций из-за осложнений СД составило 47% (p = 0,011), необходимости лазерного лечения ретинопатии — 38% (p = 0,0003), микроальбуминурии — 15% (p = 0,002) [31]. Позднее, при вторичном анализе данных исследования FIELD, было установлено, что прием фенофибрата позволяет снизить риск первой ампутации на 36% (отношение рисков (ОР) 0,64; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,44-0,94; p = 0,02) и малых ампутаций (ниже колена) на 47% (ОР 0,53; 95% ДИ 0,30-0,94; p = 0,027) [40].
В исследование ACCORD по изучению комбинированной терапии фенофибратом с симвастатином был включен 10 251 больной СД 2-го типа, все пациенты длительное время получали антидиабетическую терапию (цель - уровень гликированного гемоглобина <6%), гиполипидемическую комбинированную терапию (фенофибрат 160 мг + симвастатин или только симва-статин), антигипертензивную терапию (цель - систолическое артериальное давление <120 или <140 мм рт. ст.) [39]. Подгруппа из 2856 пациентов была включена в субисследование ACСORD Eye для оценки влияния комбинированной терапии на прогрессирование диабетической ретинопатии, наблюдение продолжалось 4 года. Первичной конечной точкой этого субисследования было прогрессирование ретинопатии на >3 степени по специальной шкале Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Severity Scale [41]. По основным результатам офтальмологического субисследования, через 4 года прогрессирование диабетической ретинопатии при интенсивном контроле глюкозы снизилось на 33% (ОР 0,67; 95% ДИ 0,51-0,87; p = 0,003), при комбинированной терапии с фенофибра-
том - на 40% (ОР 0,60; 95% ДИ 0,42-0,87; p = 0,006). При интенсивном контроле артериального давления снижения прогрес-сирования диабетической ретинопатии не выявлено. Таким образом, при длительном лечении СД 2-го типа адекватный контроль углеводного и липидного обмена позволяет сдержать прогрессирование тяжелого микрососудистого осложнения СД - ретинопатии и снизить необходимость ее хирургического лечения [40, 41].
фенофибрат в комбинированной терапии со статинами
В рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по диагностике и лечению дислипидемий 2019 г. дано указание начинать лечение с монотерапии статинами [3]. Основные результаты исследования ACCORD-Lipid обсуждались нами ранее [42, 43]. Главной задачей исследования ACCORD-Lipid было изучение эффективности комбинированной терапии симва-статином 20-40 мг/сут и фенофибратом (Трайкор) 145 мг/сут у больных СД 2-го типа. В липидной части исследования ACCORD 5518 пациентов с СД 2-го типа, получавших терапию симвастатином 20-40 мг/сут, были рандомизированы в 2 группы. В одной группе в дополнение к лечению симвастатином был назначен фенофибрат 145 мг/сут, в другой - плацебо. Первичной конечной точкой исследования было развитие первого нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или смерть от СС-причин. Средний период наблюдения составил 4,7 года.
По основным результатам исследования ACCORD, комбинация симвастатина и фенофибрата не снижала частоту фатальных СС-событий, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта в сравнении с монотерапией симвастатином у большинства больных СД 2-го типа. Согласно результатам ACCORD-Lipid, ежегодная частота первичной конечной точки в группе симвастатин + фенофибрат составила 2,2%, в группе плацебо — 2,4% с не-Лечебное дело 1.2020
Рекомендации по ведению больных
Таблица 3. Влияние комбинированной терапии симвастатином и фенофибратом на твердые конечные точки — общую и СС-смертность (адаптировано из [39], с изменениями)
Количество больных, абс.
Конечная точка симвастатин + фенофибрат (n = 2765) симвастатин + плацебо (n = 2753) ОР (95% ДИ)
Большое фатальное или нефатальное СС-событие 291 310 0,92 (0,79-1,08)
Реваскуляризация или госпитализация из-за ХСН 641 667 0,94 (0,85-1,05)
Большое коронарное событие 332 353 0,92 (0,79-1,07)
Нефатальный ИМ 173 186 0,91 (0,74-1,12)
Инсульт (любой) 51 48 1,05 (0,71-1,56)
Смерть от любых причин 203 221 0,91 (0,75-1,10)
СС-смерть 99 114 0,86 (0,66-1,12)
Примечание. Различия между группами недостоверны. Обозначения: ИМ - инфаркт миокарда, ХСН - хроническая сердечная недостаточность.
достоверным снижением на 8% (ОР 0,92; 95% ДИ 0,79-1,08; р = 0,32) (табл. 3) [39]. Достоверных различий между группами по любым вторичным конечным точкам не было. Частота смерти от СС-причин в группе комбинированной терапии составила 1,5%, в группе симвастатин + плацебо - 1,6% (ОР 0,91; 95% ДИ 0,75-1,10; р = 0,33). При анализе подгрупп была выявлена гетерогенность лечебного эффекта комбинированной терапии в отношении пола с пользой для мужчин и возможным вредом для женщин, а кроме того, возможная польза комбинированной терапии у лиц с низким уровнем ХС ЛПВП/высоким уровнем ТГ (р = 0,057).
По итогам исследования ACCORD в научной литературе спустя 5 мес после объявления результатов появилось большое количество публикаций - 67 статей новостного характера и 141 статья в биомедицинских журналах [44]. Несмотря на отрицательные результаты исследования по первичной конечной точке, только в 30% статей авторы отзывались о препарате как о неэффективном, в то время как в 50% новостных и в 67% научных публикаций авторы поддержали рекомендации о дальнейшем использовании препарата. Авторы
статей с конфликтом интересов в большей степени поддерживали фенофибрат в целом (отношение шансов 3,03; 95% ДИ 1,22-7,50; p = 0,008) и в 77% случаев одобряли дальнейшее применение фибратов как перспективного класса липидснижаю-щих препаратов [44].
Если проанализировать дизайн исследования ACCORD, то 67% пациентов перед включением в исследование уже принимали статины, дозы и продолжительность терапии в оригинальной статье не указаны. Средняя продолжительность СД у пациентов до включения в исследование ACCORD составила 9 лет, липидные показатели (на фоне терапии симвастатином) были уже фактически нормализованы. Отдельно следует отметить, что исходные показатели ТГ и ХС ЛПВП перед рандомизацией были в пределах нормы. Средний исходный уровень гликированного гемоглобина был выше нормы (8,3%). Согласно исходным характеристикам, до включения в исследование ACCORD средний уровень ХС ЛПНП у больных был невысоким - 2,57 ммоль и, что более важно, медиана уровня ТГ была в норме - 1,84 ммоль/л [39].
По нашему мнению, если бы в исследование ACCORD изначально набирали
Фибраты
пациентов с атерогенной дислипидемией (низкий уровень ХС ЛПВП и высокий уровень ТГ) без предшествующей терапии ста-тинами, результаты по первичной конечной точке были бы другими. Ошибки исследования ACCORD были учтены при составлении плана исследования PROMINENT с новым фибратом — пемафибратом [45].
Гиполипидемическая и клиническая эффективность и безопасность терапии фибратами также изучались в метаана-лизах [46—48]. В метаанализ M. Jun et al. были включены данные 18 рандомизированных исследований (45 058 пациентов; 2870 больших СС-событий, 4552 коронарных события, 3880 смертей) [46]. По основным результатам этой публикации, терапия фибратами ассоциировалась с 10% снижением относительного риска больших коронарных событий (p = 0,048) и 13% снижением частоты коронарных осложнений (p < 0,001), однако достоверного снижения общей и СС-смертности, а также частоты внезапной смерти выявлено не было. Не было отмечено влияния терапии фибра-тами на общую смертность, по вторичным конечным точкам отмечалось снижение прогрессирования альбуминурии и ретинопатии (—37%; 2 исследования; n = 10 091; p < 0,0001), недостоверное повышение риска побочных реакций (ОР 1,21; p = 0,19) и достоверное повышение концентрации креатинина плазмы (ОР 1,99; p < 0,0001).
В метаанализе M. Lee et al. критерии поиска литературы и результатов исследований были сужены для пациентов с атеро-генной дислипидемией (низкий уровень ХС ЛПВП (<40 мг/дл) и высокий уровень ТГ (>200 мг/дл)) [47]. Этим критериям соответствовали только 6 исследований с фибратами (n = 25 410). Максимальное снижение риска было зарегистрировано для лиц с высоким уровнем ТГ (n = 7389), терапия фибратами способствовала снижению риска СС-осложнений на 25% (ОР 0,75; 95% ДИ 0,65—0,82; p = 0,001). У 5068 больных с высоким уровнем ТГ и низким уровнем ХС ЛПВП это снижение
было еще более значительным и составило 29% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,62-0,82; p < 0,001). Несколько меньшая польза от терапии фибратами наблюдалась у лиц с изолированным снижением уровня ХС ЛПВП на 4% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,77-10,91; p < 0,001). Важно отметить, что у лиц без атерогенной дислипидемии (n = 9872) пользы от терапии фибратами не было установлено вообще (ОР 0,96; 95% ДИ 0,85-1,09; р < 0,53).
В метаанализе E. Bruckert et al., в котором использовались более жесткие критерии включения, был отобран 4671 пациент из рандомизированных исследований HHS, BIP, ACCORD, FIELD, VA-HIT (n = 2401 -фибраты; n = 2270 - плацебо) с низким уровнем ХС ЛПВП/высоким уровнем ТГ
[48]. В целом у пациентов с атерогенной дислипидемией отмечалось более выраженное снижение СС-риска (на 28%; 95% ДИ 15-39%; p < 0,0001), но только 6% снижение риска было выявлено для лиц с неатероген-ной дислипидемией (недостоверно) [48]. Суммарные данные по основным исследованиям с фибратами в контексте снижения СС-риска у больных с атерогенной дисли-пидемией и без нее представлены в табл. 4.
Исследование ACCORD было официально закрыто в июне 2009 г. После одобрения этического комитета Университета Уэйк-Форест (США) пациентам было предложено продолжить наблюдение в исследовании ACCORDION с телефонными контактами каждые 6 мес и 2 визитами в клинику в год для физикального обследования, сбора анамнеза, коррекции терапии, проведения анализов крови и оценки состояния по СС-осложнениям, если таковые были [49, 50]. Исследование ACCORDION закончилось в конце октября 2014 г., всего пациентов наблюдали в течение 60 мес. Средняя продолжительность исследования ACCORD была 4,7 года для первичной конечной точки и 5 лет для такого показателя, как общая смертность
[49]. После окончания исследования средний период наблюдения составил 7,7 года для первичной конечной точки и 9,1 года
Рекомендации по ведению больных
Таблица 4. Исследования с фибратами и снижение СС-риска в подгруппах больных с атерогенными дислипидемиями
Исследование Первичная конечная точка в общей когорте, % р Критерии для группы с атерогенной дислипидемией Первичная конечная точка в подгруппе с высоким уровнем ТГ/низким уровнем ХС ЛПВП, % р
HHS -34,0 0,02 ТГ >200 мг/дл, ЛПНП/ЛПВП >5,0 -71,0 0,005
BIP -7,3 0,24 ТГ >200 мг/дл -39,5 0,020
FIELD -11,0 0,16 ТГ >204 мг/дл, ЛПВП <42 мг/дл -27,0 0,005
ACCORD-Lipid -8,0 0,32 ТГ >204 мг/дл, ЛПВП <34 мг/дл -31,0 0,060
для оценки общей смертности. Максимальный период наблюдения для отдельных больных составил 12 лет.
В 2020 г. появилась публикация по отдаленным результатам исследования ACCORDION, так называемому "эффекту наследия" [51]. Пропорция пациентов, которые получали комбинированную терапию фенофибрат + симвастатин в исследовании ACCORD в течение 1, 2, 3, 4 лет и по окончании исследования, была высокой и составила 91,4; 88,8; 87,2; 85,3 и 82,7% соответственно. В исследовании ACCORDION на 1-м визите на комбинированной терапии статин + фибрат находились 7,2% больных, на 2-м — 5,4% [51]. Обобщенные данные по клиническим исходам этих трех проектов представлены в табл. 5. Максимальный период наблюдения (12 лет) за 853 пациентами, изначально включенными в исследование ACCORD, позволил проанализировать клинические исходы на фоне длительной комбинированной гипо-липидемической терапии фенофибратом и статинами. Частота осложнений по таким параметрам, как общая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность и большие СС-осложнения, была ниже, чем в группе монотерапии статинами. Рандомизация в группу комбинированной терапии была ассоциирована со снижением риска общей смертности на 35% (ОР 0,65; 95% ДИ 0,45—0,94; p = 0,02) в ходе длительного на-
блюдения в условиях рутинной клинической практики ("эффект наследия") [51].
Таким образом, длительное наблюдение за больными СД на фоне комбинированной терапии фенофибратом и симвастати-ном позволило доказать состоятельность такой стратегии в плане долгосрочного прогноза — выявлено снижение общей и СС-смертности. На протяжении всех трех временных срезов было получено достоверное снижение количества больших СС-осложнений на 34—36% (см. табл. 5).
Фенофибрат можно эффективно и безопасно комбинировать не только со стати-нами, но и с другими липидснижающими препаратами, например с ингибитором абсорбции ХС эзетимибом. В многоцентровое плацебоконтролируемое исследование было включено 625 пациентов со смешанной дислипидемией, которых ран-домизировали в 4 группы: 1-я — плацебо (п = 64); 2-я — эзетимиб 10 мг/сут в виде монотерапии (п = 187); 3-я — фенофибрат 160 мг/сут в виде монотерапии (п = 189); 4-я — комбинация эзетимиб 10 мг + фенофибрат 160 мг/сут (п = 185) [52]. Средний исходный уровень ХС в этих группах был 6,7-6,9 ммоль/л, ХС ЛПНП -4,1-4,3 ммоль/л, ТГ — 2,9-3,2 ммоль/л, СРБ - 2,1-3,3 мг/дл. Среднее снижение уровня ХС ЛПНП через 12 нед лечения в группах плацебо, эзетмиба, фенофибрата и комбинации эзетимиб + фенофибрат составило 0,2; 13,4; 5,5 и 20,4% соответственно. Эффект указанной комбинации сущест-
Фибраты
венно зависел от исходных концентрации ТГ: в подгруппе больных с уровнем ТГ <3,1 ммоль/л снижение уровня ХС ЛПНП было наибольшим (на 28%), в подгруппе с уровнем ТГ >3,1 ммоль/л этот эффект оказался слабее (—13%). Комбинированная терапия фенофибратом и эзетимибом переносилась хорошо, серьезных побочных реакции не отмечалось. Комбинированная терапия указанными препаратами через 12 нед привела к благоприятному сдвигу в других липидных параметрах: снижение уровня ХС не-ЛПВП в среднем составило 30,4%, ТГ — 44%, достоверно повысился уровень анти-атерогенного ХС ЛПВП — на 19%.
Эффективность комбинации фенофиб-рата и омакора хорошо изучена в небольших рандомизированных исследованиях. Ее уже более 15 лет используют в лечении пациентов с выраженнои гипертриглице-ридемиеи. В рандомизированном плаце-боконтролируемом исследовании К.К. Koh et а1. изучалась эффективность указанной комбинации у 50 пациентов с гипертри-глицеридемией на фоне продолжающейся низкожировой диеты [53]. После рандомизации пациенты в 3 параллельных группах получали лечение плацебо, ю3-ПНЖК 2 г и фенофибратом 160 мг или монотерапию фенофибратом в течение 2 мес. По результатам этой работы, у пациентов на фоне комбинированной терапии наблюдалось значительное снижение уровня ТГ (на 41%; р < 0,001) в сравнении с монотерапией и плацебо. При монотерапии фенофибратом было также достигнуто достоверное снижение уровня ТГ (на 30%). По сравнению с плацебо и фенофибрат в виде монотерапии, и его комбинация с ю3-ПНЖК приводили к достоверному улучшению эндо-телийзависимой дилатации, к снижению уровней апоВ и ХС не-ЛПВП, СРБ, фибриногена (р < 0,05), а также к улучшению показателей углеводного обмена (снижение уровней инсулина и глюкозы, повышение чувствительности к инсулину) (р = 0,005).
я
о К
я
я =
я
I
«
¡5
Я
ю о о
я -о -о я №
1
0
ч
2 ч ю я
1
0
1
X
3 -5
к
г о с
ей о
о ^
12 -
С ей О
0 «
в
1
я и о
ч
л ч о х о К о
н м
о; ^
и: ® 8 5 §
Ч! ^ = II
о> а
о ^ = &
Щ ¡а
св Я
Я
н
П 0= О
и
н
Л
§ = Рн ^
и &
ч, ® =
кг да
Он
о
о V®
3
ё &
V®
кг да
Он
о
ч
ё &
V®
кг да
Он О
V®
3
ё
О1 о" V ,0 0, И И И ,01 0, V
ос ос сл ,0 ,2 чо О^
о' 1 0, 1 1, 1 1, 0,
2 1 0 4
с^
ос ^ СЛ 4 ,7 ОС 2 чо
0, 0, 0, 0, 0,
^ сч сл о, 7 7 ,2 ,0
1 1 0, 1 4,
СЛ ОС 0 ,4 ОС 7 ,0 7
0, 1 0, 1 2,
0,02 ч и ч И ч и И 0,07
сл сл сл чо чо ,2 ,0
1 1 1 2, 1, 1,
1 1 СЛ 1 СЛ сл СЛ сл 0 СЛ 0 ,4
7 ,7 4 ,7 7 сл 4
0, 0, 0, 0, 0, 0,
СЛ СЛ 7 ,0 ГЛ О, 7 ,2
0, 0,
,0 2 чо 7
1 0, 0, 0, 2,
0,07 0,04 И И 0,01
,0 ОС сл 0, ,0 чо | ,4 0,
,2 7 ,4 чо 0, сл С^ ОС ,4
ОС чо 0, СЛ 0, 2 ,7 0, ,7 0, 0 0, 0,
,2 ОС ,2 ,4 4 ,7 0
2, 1 2, 0, 1 4,
7 чо ,7 чо сл ,01
1 0, 1 0, 1
Общая смертность СС-смертность Нефатальный ИМ Инсульт ХСН Большие
О
•е и я
Рекомендации по ведению больных
Безопасность фенофибрата
в монотерапии и комбинированной терапии
В вопросах безопасности комбинированной терапии фибратами со статинами большую роль играют особенности межлекарственного взаимодействия и опыт завершенных исследований. Согласно данным фармакокинетики, при сочетании симвастатина, правастатина, розувастати-на, флувастатина и аторвастатина с гем-фиброзилом максимальная концентрация этих статинов возрастает в 2,1-2,8 раза [54]. При комбинации с фенофибратом таких взаимодействий не отмечено, максимальная концентрация статинов в плазме практически не изменяется.
С учетом того, что фенофибрат в ближайшем будущем будет использоваться в основном в комбинированной терапии со статинами, большую клиническую значимость имеют результаты исследования ACCORD-Lipid, нежели результаты исследования FIELD [31, 39]. В исследовании ACCORD комбинированная терапия симвастатином 40 мг/сут и фенофибратом 160 мг/сут переносилась хорошо. Повышение уровня креатинфосфокиназы более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) было отмечено лишь у 0,4% больных в группе симвастатин + фенофибрат и у 0,3% пациентов в группе симвастатин + плацебо. Повышение активности трансаминаз печени более 3 ВГН было зарегистрировано у 1,9 и 1,5% пациентов соответственно [39]. В группе комбинированной терапии наблюдалось повышение среднего уровня креати-нина с 82 до 97 мкмоль/л в течение 1-го года терапии без дальнейшего его повышения до конца исследования. У 2,4% пациентов в группе комбинированной терапии лечение было прекращено из-за снижения скорости клубочковой фильтрации.
Вопрос безопасности комбинированной терапии фенофибратом и статинами также изучался в нескольких метаанализах, в частности в работе J. Guo et al. [55]. По критериям отбора в этой работе представ-
лены данные 6 исследований, включавших 1628 пациентов, которым проводилась комбинированная терапия. Отмена терапии из-за побочных эффектов отмечена в 4,5% случаев в группе комбинированной терапии и в 3,1% случаев в группе контроля (p = 0,20). Не было также выявлено достоверных различий по частоте отмены терапии из-за побочных реакций, связанных с препаратом (10,9 и 11,0% соответственно; p = 0,95), серьезных побочных реакций (2,0 и 1,5% соответственно; p = 0,71). Частота повышения активности печеночных трансаминаз >3 ВГН на фоне комбинированной терапии была выше, чем в группе монотерапии статином (3,1 и 0,2% соответственно; p = 0,0009). В этом метаанализе ни одного случая миопатий или рабдомиолиза зарегистрировано не было, лечение в целом переносилось хорошо.
В относительно недавно опубликованном обзоре итальянских авторов (2017 г.) приводится обнадеживающая статистика, свидетельствующая о низкой частоте побочных эффектов на фоне комбинированной терапии фенофибратом и статинами [25]. В опубликованных рандомизированных исследованиях по комбинированной терапии фенофибратом и статинами частота тромбоза глубоких вен составляла 0%, миалгии — 0,2—14,1%, любого повышения уровня креа-тинфосфокиназы — 0,2—3,6%, рабдомиоли-за — 0,1%, любого гепатита — 0,1%, патологического повышения уровня печеночных трансаминаз — 0—1,9%, патологического повышения уровня креатинина — 0—36,7% [25, 56—59]. В этих же исследованиях частота фатального инсульта на фоне комбинированной терапии составляла 3,4% (ACCORD-Lipid), прогрессирования диабетической ретинопатии — 6,5% (ACCORD Study Group и ACCORD Eye), частота фатального инфаркта миокарда — 5,9% (ACCORD-Lipid) и частота микро-/макроальбуминурии — 10,5-38,2% (FIELD/ACCORD-Lipid).
В японском исследовании EFECTL оценивали долговременную (52 нед) безопасность применения комбинации фенофиб-
Фибраты
рата и эзетимиба у 236 пациентов с дис-липидемией [60]. В окончательный анализ по безопасности из группы, получавшей комбинированную терапию, вошло 107 пациентов. Всего за 1 год наблюдения было зарегистрировано 14% побочных реакций у 15 больных. Среди них наиболее часто встречались повышение уровней аспартат-аминотрансферазы (п = 3; 2,85%) и аланин-аминотрансферазы (п = 2; 1,9%), боли в животе (п = 3; 2,8%), дисфункция печени (п = 2; 1,9%), повышение уровня креатини-на (п = 1; 0,9%), обострение желчекамен-ной болезни (п = 1; 0,9%).
Заключение
Нарушения липидного обмена часто встречаются в повседневной клинической практике. Помимо классической гиперхо-лестеринемии (изолированное повышение уровней ОХС и ХС ЛПНП) в патогенезе макро- и микрососудистых осложнений играет роль атерогенная дислипидемия, при которой снижение уровня ХС ЛПВП и повышение уровня ХС ЛПНП связаны с развитием инсулинорезистентности и атеросклероза. Надежным валидирован-ным лабораторным маркером атерогенной дислипидемии является показатель ХС не-ЛПВП, отражающий количество практически всех атерогенных классов ЛП, включая ХС ремнантов. Терапия статинами - основа первичной и вторичной профилактики атеросклероза, но даже при использовании высоких доз остается проблема резидуаль-ного СС-риска, в том числе у лиц с атеро-генной дислипидемией.
Дериваты фиброевой кислоты (фибра-ты) - класс гиполипидемических средств, известный практикующим врачам с конца 1980-х годов; из фибратов наиболее хорошо изучен фенофибрат. Обладая уникальным механизмом действия (агонист нуклеарных рецепторов PPARa), этот препарат помимо гиполипидемических свойств имеет ряд положительных плейотропных эффектов, связанных с улучшением реологических свойств крови, противовоспалительным действием, снижением уровня фибриногена, мочевой кислоты и т.д. Доказательная база фенофибрата (исследования FIELD, ACCORD, ACCORDION) свидетельствует о возможности снижения риска как мак-рососудистых, так и, в большей степени, микрососудистых осложнений у больных СД 2-го типа. Более того, при длительном наблюдении за пациентами, включенными в исследование ACCORD, был установлен отсроченный положительный эффект комбинированной терапии фенофибра-том и статинами в отношении не только СС-осложнений, но и общей смертности. Как и лечение статинами, терапия фе-нофибратом в комбинации со статинами должна проводиться неопределенно долго. По результатам завершенных клинических исследований и метаанализов также убедительно продемонстрирована хорошая переносимость и безопасность лечения фиб-ратами в монотерапии и в комбинации со статинами, эзетимибом, ю3-ПНЖК.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Fenofibrate for the Treatment of Patients with Hypertriglyceridemia and Atherosclerosis: New Data A.V. Susekov
Statins are fundamental drugs to reduce the risk of cardiovascular complications and improve prognosis. But even with high doses of statins the patients have residual risk often associated with hypertriglyceridemia and atherogenic dyslipidemia. Fibroic acid derivatives (fibrates) reduce triglycerides by 50%, low-density lipoprotein cholesterol by 20% and increase high-density lipoprotein cholesterol by 20%. Fenofibrate is the most studied fibrate mainly in the population of patients with type 2 diabetes. The studies showed a decrease in risk of not only large cardiovascular events, but also microvascular complications. Long-term clinical experience and completed studies demonstrate safety and good tolerability of fenofibrate.
Key words: atherogenic dyslipidemia, hypertrigiceridemia, fibrates, fenofibrate, statins.
