CC BY
373Место фенофибрата в профилактике и лечении атеросклероза: современное состояние вопроса
Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин
Оптимизирующее действие статинов на неблагоприятный липидный профиль при сахарном диабете и метаболическом синдроме (гипертриглицеридемия в сочетании с низким уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности) является умеренным. Возможно, поэтому у таких пациентов, получающих современные статины в адекватных дозах, существует так называемый "остаточный" риск тяжелых и фатальных сердечно-сосудистых осложнений, который определяется указанными липидными фракциями. Таким пациентам показано комбинированное лечение, в том числе с использованием производных фиброевой кислоты (фибратов). Фенофибрат (Трайкор, "Эбботт Лэбораториз") - современный представитель этого класса лекарственных препаратов. Помимо влияния на липидный спектр фенофибрат обладает плейотропными эффектами: противовоспалительным, антиоксидантным и гипоурикемическим. На фоне длительного приема фенофибрата у больных сахарным диабетом выявлено достоверное замедление прогрессирова-ния диабетической нефропатии, нейроретиноангиопатии, снижение потребности в офтальмохирургических вмешательствах и частоты ампутаций нижних конечностей.
Ключевые слова: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, сахарный диабет, профилактика, фенофибрат.
Среди главных причин преждевременной смерти в современном мире уверенно лидируют сердечно-сосудистые заболевания, вызванные атеросклерозом и тромбозом [1]. Атеросклероз часто бывает обусловлен не просто повышенным уровнем холестерина (ХС) крови, но сложными изменениями соотношения уровней и функций липидов различных классов. Такие изменения называют дислипи-демиями. Их развитию могут способствовать другие заболевания (вторичные дислипидемии) или сочетание наследственной предрасположенности с неблагоприятными факторами окружающей среды (первичные дислипидемии). Помимо часто встречающегося повышения уровней общего ХС крови и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) широкое распространение имеет "холестериновая триада": гипертриглицеридемия (ГТГ) в сочетании с увеличением количества мелких атерогенных частиц ЛПНП и снижением содержания ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Современные рекомендации по диагностике и лечению дислипидемий рассматривают эту "триаду" как дополнительную мишень в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений [2].
Производные фиброевой кислоты (фибраты) применяют в клинической практике более 60 лет. Фибраты активируют ядерные рецепторы PPAR-a (peroxisome proliferator-activated receptor - рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами) гепатоцитов, что через ряд сложных механизмов способствует повышению ак-
Отдел ангиологии НИИ кардиологии им. А.Л. Мяснико-ва ФГБУ "РКНПК" Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва.
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела. Евгений Владимирович Сорокин - канд. мед. наук, ст. науч. сотр.
тивности липопротеинлипазы. Фибраты преимущественно снижают уровень триглицеридов (ТГ) натощак, умеренно снижают уровень ХС ЛПНП, повышают уровень ХС ЛПВП. Они также изменяют состав мелких атерогенных частиц ЛПНП, в результате чего последние укрупняются, а их ате-рогенность снижается. Наконец, фибраты стимулируют обратный транспорт ХС и повышают синтез желчных кислот в печени (табл. 1) [3].
Главные показания к назначению фибратов - дислипо-протеидемии IIb, IV, V типов в сочетании с низким уровнем ХС ЛПВП у пациентов с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2-го типа, семейной комбинированной гиперлипидемией и семейной эндогенной ГТГ.
Помимо перечисленных механизмов действия на параметры липидного обмена фибраты обладают рядом "нели-пидных" плейотропных свойств (табл. 2) [3, 4].
На фоне интенсивного исследования и всё более широкого применения статинов в современной медицине фиб-раты оказались как бы "в тени". Однако по мере накопления эпидемиологических данных и клинического опыта становится очевидным, что окончательный отказ от изучения и применения фибратов был бы преждевременным.
Таблица 1. Действие фибратов на липидный обмен [3] 4 уровней ТГ на 30-50% (в зависимости от исходного уровня) 4 уровней богатых ТГ липопротеидов после еды 4 уровня не-ЛПВП ХС 4 уровня ХС ЛПНП 4 уровня АпоВ 4 уровня АпоС3 t уровня ХС ЛПВП t уровня АпоА1 и АпоА2
Обозначения: АпоА, АпоВ и АпоС - аполипопротеины А, В и C.
В недавно проведенном крупном российском эпидемиологическом исследовании PROMETHEUS (PRevalence Of Mixed dyslipidemia and sEvere hyperTriglyceridemia in tHE RUSsian population) было выявлено, что в России почти 1/3 взрослых лиц (29,2%) страдают ГТГ (уровень ТГ крови >1,7 ммоль/л), причем ее распространенность увеличивается с возрастом. Гипертриглицеридемия весьма широко распространена в современном мире: указанные российские эпидемиологические данные близки к таковым в Европе и США [5]. Хорошо известно, что ГТГ -независимый неблагоприятный фактор риска развития ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых осложнений (ССО) - инфаркта, инсульта, а также панкрео-некроза. Гипертриглицеридемия бывает малосимптом-ной, но чаще она сопутствует грозным "неинфекционным эпидемиям XX-XXI века " - сахарному диабету 2-го типа и метаболическому синдрому. При этих заболеваниях ГТГ нередко сопровождается существенным снижением уровня антиатерогенной холестериновой фракции - ХС ЛПВП и умеренными изменениями уровня ХС ЛПНП, что, по сути, и образует вышеупомянутую "триаду" [6]. Эти и другие причины ГТГ перечислены в табл. 3 [1].
На первое место в медикаментозной профилактике атеросклероза в качестве первоочередного средства снижения сердечно-сосудистой смертности современные российские и международные клинические рекомендации ставят назначение и длительный прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктаза) -статинов. Безусловно, этот подход имеет более чем вескую доказательную базу, которая увеличивается с каждым годом. Однако следует помнить, что главной "биохимической мишенью" действия любых статинов в организме является повышенный уровень атерогенной фракции липидного спектра - ХС ЛПНП. У лиц с доказанно высоким уровнем ХС ЛПНП любого происхождения назначение статинов - полностью оправданный шаг. Снижение на фоне лечения ста-тинами уровня общего ХС, прежде всего за счет ХС ЛПНП, довольно быстро приводит к высокодостоверному снижению риска фатальных и нефатальных ССО, а при длительном лечении сопровождается снижением общей смертности.
В то же время на повышенные уровни ТГ статины действуют слабо, а на сниженные уровни ХС ЛПВП - умеренно (повышают на 6-10%) [4]. Следовательно, довольно большой когорте больных с указанными дислипидемиями назначение одних только статинов представляется недостаточным. Это находит подтверждение и в клинико-эпидемио логических исследованиях. Например, установлено, что сохраняющаяся на фоне лечения статинами ГТГ является независимым фактором риска повторных ишеми-ческих осложнений в ближайшем и отдаленном периодах после острого коронарного синдрома [7].
Положительный прогностический эффект достаточного с точки зрения современных рекомендаций снижения
Таблица 2. Нелипидные (плейотропные) свойства фенофиб-рата [3, 4]
4 уровней медиаторов воспаления (вчСРБ, ФНО-а, интерлейкин-1, интерлейкин-6, белок хемотаксиса моноцитов)
4 уровней фибриногена и ингибитора активатора плазминогена I типа
Туровня адипонектина и чувствительности к инсулину при ГТГ
4 уровней тканевого ростового фактора и остеопонтина
4 альдостерониндуцированной гипертрофии миокарда и миокардиофиброза 4 уровня мочевой кислоты 4 экспрессии циклооксигеназы-2 4 уровней маркеров окислительных процессов 4 уровня фибриногена
Обозначения: вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок; ФНО-а - фактор некроза опухоли а.
Таблица 3. Возможные причины ГТГ [1]
Генетическая предрасположенность Сахарный диабет 2-го типа Употребление алкоголя Избыточное потребление простых углеводов Заболевания почек Гипотиреоз
Беременность(особенно III триместр)
Некоторые аутоиммунные заболевания
Прием некоторых лекарственных средств
Глюкокортикостероиды
Эстрогены (особенно пероральные)
Тамоксифен
Некоторые гипотензивные средства (тиазидные диуретики, в -адреноблокаторы) Изотретиноин
Секвестранты желчных кислот Циклоспорин
Антиретровирусные препараты (ингибиторы протеаз)
Психотропные препараты (фенотиазины, антипсихотические средства II поколения)
уровня ХС ЛПНП с помощью статинов заметно ослабляется при сохраняющихся ГТГ и низком уровне ХС ЛПВП [8, 9]. В 2006 г. C.D. Meyers et al. сообщили, что на фоне оптимальной терапии статинами у 50% пациентов с сахарным диабетом 2-го типа не удалось достичь целевых уровней ТГ, а у 80% больных не были достигнуты целевые уровни ХС ЛПВП [10]. Поэтому современные рекомендации по лечению липидных расстройств побуждают врача рассмотреть возможность добавления таким больным в терапевтическую схему других гиполипидемических средств: ингибиторов всасывания ХС (эзетимиб), полиненасыщенных ю3-жирных кислот в дозе 2-4 г/сут или фибратов. На последней группе препаратов следует остановиться более подробно.
В настоящее время российским врачам и пациентам доступен микронизированный фенофибрат (Трайкор, "Эбботт Лэбораториз"). Этот препарат довольно хорошо изучен в нескольких клинических исследованиях (табл. 4). Однако схемы проведения этих исследований, а также их результаты неоднозначны и нуждаются в пояснениях.
Таблица 4. Крупные исследования профилактической эффективности фенофибрата
Исследование Количество участников, абс. Длительность наблюдения, годы Критерий эффективности Снижение относительного риска у принимавших фенофибрат, % p
FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) 9795 5,0 Суммарный риск нефатального инфаркта миокарда и смерти от ишемической болезни сердца 11 0,160
Сердечно-сосудистая заболеваемость 11 0,035
ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Lipid 5518 4,7 Суммарный риск нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний 8 0,320
Таблица 5. Рекомендации по лекарственной терапии ГТГ [2]
Рекомендации Класс рекомендаций Уровень доказательности
Фибраты наиболее эффективно снижают уровень ТГ I B
При непереносимости фибратов применять никотиновую кислоту IIa B
Никотиновая кислота + ларопипрант показаны у лиц с выраженной реакцией в виде приливов на кристаллическую форму никотиновой кислоты IIa C
ш3-жирные кислоты назначать при непереносимости фибратов или никотиновой кислоты или при противопоказаниях к их применению IIa B
Статины + никотиновая кислота показаны в случаях ГТГ с низким уровнем ХС ЛПВП IIa A
Статины + фибраты эффективны для профилактики микро- и макрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом с ГТГ и низким уровнем ХС ЛПВП IIa C
Возможно использование комбинаций препаратов с ш3-жирными кислотами IIb B
В общих выборках перечисленных рандомизированных исследований не удалось доказать положительное влияние лечения фенофибратом на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Такие результаты могут иметь в своей основе несколько причин. Во-первых, все участники этих исследований страдали сахарным диабетом и получали адекватные дозы статинов согласно современным правилам пожизненной профилактики осложнений этого заболевания. Следовательно, в группах контроля встречаемость учитываемых исходов и осложнений могла быть снижена вследствие сопутствующего лечения. Во-вторых, как упоминалось выше, фибраты наиболее эффективно нормализуют лишь исходно измененные показатели ТГ и ХС ЛПВП и слабо действуют на нормальные уровни этих параметров. При анализе эффективности добавления фенофибрата к симвастатину в подгруппе участников исследования ACCORD-Lipid с исходным уровнем ТГ >2,3 ммоль/л и одновременным снижением уровня ХС ЛПВП <0,88 ммоль/л (п = 2747) было выявлено, что у этих пациентов фенофибрат за время лечения существенно (на 31%) и достоверно (р < 0,05) снижал риск ССО в отличие от общей выборки. При этом число пациентов, которых необходимо было лечить фенофибра-том 4,7 года для предотвращения 1 осложнения, составило всего 20 человек. Подтверждением необходимости выборочного назначения фибратов можно считать сообщение израильских авторов о том, что при ретроспективном анализе данных 8545 пациентов, включенных в национальный
регистр ACSIS (Acute Coronary Syndrome Israeli Survey), было подтверждено достоверное снижение относительного риска тяжелых ССО на 46% (p = 0,03) лишь у тех больных, которым комбинацию статина с фенофибратом назначали при исходном сочетании сахарного диабета с указанной дислипидемией [11]. В отсутствие дислипидемии риск осложнений от приема этих препаратов у пациентов не изменялся в сравнении с монотерапией статинами.
В Российских рекомендациях "Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза" (V пересмотр, 2012 г) фибраты занимают одно из ведущих мест среди препаратов для лечения ГТГ (табл. 5) [2].
Весьма перспективным представляется действие фе-нофибрата на самые тяжелые нейроангиопатические осложнения сахарного диабета помимо ССО. В перечисленных выше крупных рандомизированных исследованиях по комбинированной гиполипидемической терапии главными и вторичными критериями эффективности (конечными точками) были, как правило, частота ССО, общая и сердечнососудистая смертность в различных сочетаниях. Однако включение в эти исследования большого числа пациентов с сахарным диабетом и наблюдение за ними в течение долгого времени позволили выявить значительное и достоверное замедление прогрессирования проявлений диабетической нефропатии, невропатии, микро- и макроангио-патии, снижение частоты отека соска зрительного нерва, пролиферативной ретинопатии, уменьшение потребности
Л
Таблица 6. Нефроангиопатические осложнения сахарного диабета на фоне лечения фенофибратом в рандомизированных исследованиях
Исследование Микро-/макроангиопатия Изменение относительного риска, % р
DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) [12] Диабетическая нефропатия -40(замедление прогрессирования альбуминурии) <0,05
FIELD [13] Диабетическая нефропатия -14 0,002
Диабетическая ретинопатия -31 <0,001
Частота ампутаций нижних конечностей -36 0,02
Диабетическая невропатия -40 0,009
ACCORD-Lipid [14] Диабетическая нефропатия -20 (снижение частоты развития микроальбуминурии) 0,01
-24 (снижение частоты развития протеинурии) 0,01
ACCORD-EYE [15] Диабетическая ретинопатия -40 0,006
в инвалидизирующих хирургических вмешательствах (ампутации нижних конечностей из-за гангрены) (табл. 6). Примечательно, что пациенты контрольных групп перечисленных исследований получали в качестве базового гиполипидемического средства симвастатин, однако этот препарат на прогрессирование диабетической ангиопатии существенно не влиял.
Учитывая умеренное влияние фенофибрата на липид-ные показатели, эксперты относят столь существенное профилактическое действие фенофибрата при сахарном диабете на счет его плейотропных свойств - противовоспалительного, антиоксидантного и др. (см. выше). Вышесказанное позволяет считать фенофибрат не только гипо-липидемическим препаратом, но и важным вспомогательным средством для предотвращения нейрососудистых и почечных диабетических осложнений [16].
Весьма перспективным является изучение противовоспалительных свойств фенофибрата. В небольшом рандомизированном исследовании с участием пациентов с ревматоидным артритом фенофибрат продемонстрировал достоверно лучшие противовоспалительные свойства, чем статины [17].
Ренопротективный эффект фибратов также вызывает повышенный интерес исследователей. В целом ряде ретроспективных работ выявлено, что фибраты замедляют прогрессирование микроальбуминурии при заболеваниях почек. Фибраты способны повышать уровень креатинина в крови, однако это действие обратимо и его пока нельзя назвать нефротоксичным: при изучении скорости клубоч-ковой фильтрации (СКФ) по клиренсу инулина у пациентов, получавших фибраты, не обнаружено ее достоверного снижения. Кроме того, ни в одном исследовании лечение фибратами не сопровождалось повышением частоты клинически значимых почечных осложнений.
Интересно, что у больных сахарным диабетом с умеренным исходным снижением почечной функции (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) фибраты достоверно снижали суммарный относительный риск ССО (на 30%; р = 0,004), тогда как при нормальной СКФ (>60 мл/мин/1,73 м2) профилактическое действие фибратов не было доказано. Фибраты
не изменяли показатели общей и сердечно-сосудистой смертности как при нормальной, так и при исходно сниженной почечной функции [18].
Пока не проведено специальных проспективных исследований эффективности и безопасности фибратов при хронических болезнях почек; назначение этих препаратов требует регулярного лабораторного мониторирования почечной функции.
В подавляющем большинстве современных исследований изучалась комбинированная схема назначения фе-нофибрата как дополнение к терапии статинами. Исследований по "изолированному" лечению фибратами немного, а проспективные рандомизированные исследования не проводились. В любом случае, назначая в повседневной практике фибраты, врач должен помнить о необходимости мониторирования важнейших параметров безопасности. Известно, что у 5% лиц, принимающих фибраты, отмечаются расстройства органов пищеварения, у 2% - кожная сыпь. Также в число побочных эффектов фибратов входят миопатия, повышение активности печеночных ферментов, уровня креатинина и гомоцистеина крови, холелитиаз. Прогностическое значение некоторых из перечисленных лабораторных изменений пока остается открытым. Тем не менее регулярное (не реже 1 раза в год) определение параметров ферментного спектра крови, а также исследование функции почек должны быть обязательными компонентами лечения.
Выводы
Статины являются "краеугольным камнем" современного медикаментозного лечения и профилактики атеросклероза. Однако на некоторые лабораторные, клинические и прогностические показатели при дислипидемиях и болезнях, сопровождающихся дислипидемиями, стати-ны почти не действуют. Для исправления этой ситуации разрабатываются и внедряются в практику гиполипиде-мические средства с принципиально новыми механизмами действия (например, моноклональные антитела к белку PCSK9). Однако и у давно известных препаратов резервы применения не исчерпаны полностью. Современное производное фиброевой кислоты - препарат
с
Трайкор (фенофибрат) подробно изучен в сравнительных и нескольких рандомизированных исследованиях. Убедительно доказана польза фенофибрата для снижения риска тяжелых диабетических нейрососудистых осложнений. Чтобы максимизировать положительное влияние фенофибрата на ССО, препарат следует назначать, в частности, пациентам с сахарным диабетом и сопутствующей атерогенной дислипидемией (ХС ЛПВП <0,9 ммоль/л, ТГ >2,3 ммоль/л). Добавление фенофибрата к статинам у этой довольно обширной популяции пациентов дополнительно будет снижать у них риск ССО.
Список литературы
1. Рабочая группа по лечению дислипидемий Европейского кардиологического общества и Европейского общества по изучению атеросклероза. Руководство по лечению дислипидемий // Атеросклероз и дислипидемии. 2011. № 4. С. 4-69.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Российские рекомендации. V пересмотр. М., 2012 // www.noatero.ru/ru/ biblioteka/rekomendacii-noa
3. Fruchart J.-C. , Duriez P. Mode of action of fibrates in the regulation of triglyceride and HDL-cholesterol metabolism // Drugs Today (Barc.). 2006. V. 42. P. 39-64.
4. Friedland S.N., Leong A., Filion K.B. et al. The cardiovascular effects of peroxisome proliferator-activated receptor agonists // Am. J. Med. 2012. V. 125. P. 126-133.
5. Karpov Y., Khomitskaya Y. PROMETHEUS: an observational, cross-sectional, retrospective study of hypertriglyceridemia in Russia // Cardiovasc. Diabetol. 2015. V. 14. P. 115.
6. Tenenbaum A., Fisman E.Z. Fibrates are an essential part of modern anti-dyslipidemic arsenal: spotlight on atherogenic dyslipide-mia and residual risk reduction // Cardiovasc. Diabetol. 2012. V. 11. P. 125-135.
7. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2004. V. 350. P. 1495-1504.
8. Miselli M.A., Nora E.D., Passaro A. et al. Plasma triglycerides predict ten-years all-cause mortality in outpatients with type 2 diabetes mellitus: a longitudinal observational study // Cardiovasc. Diabetol. 2014. V. 13. P. 135.
9. Schwartz G.G., Abt M., Bao W. et al. Fasting triglycerides predict recurrent ischemic events in patients with acute coronary syndrome treated with statins // J. Am. Coll. Cardiol. 2015. V. 65. P. 2267-2275.
10. Meyers C.D., McCarren M., Wong N.D. et al.; VADT Investigators. Baseline achievement of lipid goals and usage of lipid medications in patients with diabetes mellitus (from the Veterans Affairs Diabetes Trial) // Am. J. Cardiol. 2006. V. 98. P. 63-65.
11. Tenenbaum A., Medvedofsky D., Fisman E.Z. et al. Cardiovascular events in patients received combined fibrate/statin treatment versus statin monotherapy: Acute Coronary Syndrome Israeli Surveys data // PLoS One. 2012. V. 7. P. e35298.
12. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study // Lancet. 2001. V. 357. P. 905-910.
13. Keech A., Simes R.J., Barter P. et al. Effects of long-term fenofib-rate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial // Lancet. 2005. V. 366. P. 1849-1861.
14. The ACCORD Study Group; Ginsberg H.N., Elam M.B., Lovato L.C. et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes melli-tus // N. Engl. J. Med. 2010. V. 362. P. 1563-1574.
15. The ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group; Chew E.Y., Ambrosius W.T., Davis M.D. et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. P. 233-244.
16. Аметов А.С., Прудникова М.А. Нелипидные эффекты фенофибрата: акцент на сахарный диабет // Сах. диабет. 2014. № 4. С. 43-50.
17. Goto M. A comparative study of anti-inflammatory and antidys-lipidemic effects of fenofibrate and statins on rheumatoid arthritis // Mod. Rheumatol. 2010. V. 20. P. 238-243.
18. Jun M., Bin Zhu B., Tonelli M. et al. Effects of fibrates in kidney disease. A systematic review and meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. V. 60. P. 2061-2071. J
