CC BY
277
wjj ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ
Дислипидемия и сахарный диабет: новые данные
Мохорт Т.В.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Mokhort TV
Belarusian State Medical University, Minsk
Dyslipidemia and diabetes mellitus: what's new
Резюме. Выявлена четкая взаимосвязь между уровнем липидов и повышением риска смерти у пациентов с сахарным диабетом (СД). Липид-ный профиль для больных СД характеризуется повышением уровней триглицеридов, холестерина липопротеидов очень низкой плотности, холестерина липопротеидов низкой плотности и малых частиц липопротеидов низкой плотности, АроВ и снижением уровней холестерина липопротеидов высокой плотности и АроА I. Пересмотрены целевые значения липидов для пациентов с СД. Проведено большое количество исследований, убедительно продемонстрировавших эффективность использования статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий при СД, что позволило рекомендовать статины как препараты первой линии у пациентов как с дислипидеми-ей, так и без нее. Никотиновая кислота, селективные ингибиторы абсорбции холестерола и фибраты могут использоваться как препараты второго выбора.
Ключевые слова: сахарный диабет, дислипидемия, профилактика сердечно-сосудистых осложнений, статины, никотиновая кислота, фибра-ты, гиполипидемическая терапия.
Summary. There is a clear relationship between the lipid level and the increase of death risk in patients with diabetes mellitus. Lipid profile in patients with diabetes is characterized by increase of triglyceride levels (TL), very low density lipoprotein cholesterol, low density lipoprotein cholesterol and small particles of low density lipoprotein and ApoB; decrease of high-density lipoproteins and ApoA 1. There were reviewed target values of lipids for patients with diabetes. There were conducted many studies that prove the effectiveness of statins for primary and secondary prevention of cardiovascular events in diabetes. That is why they can be recommended as first-line therapy in patients with dyslipidemia and without it. Niacin, selective inhibitors of cholesterol absorption and fibrates can be used as drugs of second choice.
Повышение риска смерти при сердечно-сосудистой патологии у пациентов с сахарным диабетом (СД) - факт, не подлежащий обсуждению. В последние годы опубликованы результаты нескольких метаанализов, которые свидетельствуют о повышении риска смерти и у лиц с преддиабетом [12, 15, 36]. Оценка снижения продолжительности жизни при СД свидетельствует о максимальном вкладе именно сердечнососудистой патологии [13]. Логично предположить, что в этой ситуации основным фактором риска является гипергликемия и инициированные ее метаболические нарушения. Однако уже с момента завершения исследования United Kingdom prospective Diabetes Study (UKPDS) определено, что максимальное влияние на риск развития первого сердечно-сосудистого события оказывает дислипидемия -повышение уровня холестерина липопро-теидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и снижение уровня холестерина липопроте-идов высокой плотности (ХС ЛПВП) [39]. Позднее было неоднократно подтверждено практически прямопропорциональ-ное возрастание риска кардиальной смерти от уровня общего холестерина и ХС ЛПНП [13, 16]. Выявление негативного влияния дислипидемии на сердечно-сосу-
дистый прогноз инициировало многочисленные работы по оценке особенностей липидного профиля при СД и разработке доказательных подходов к ее коррекции (рис. 1) [12].
Липидный профиль для пациентов с СД характеризуется повышением уровней триглицеридов (ТГ), холестерина
липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), ХС ЛПНП и малых частиц ЛНП, АроВ и снижением ХС ЛПВП и АроА I [3].
В 2007 г. были опубликованы рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, которая
Рисунок 1
Относительный риск смерти в зависимости от уровней гликемии, общего холестерина, ХС ЛПНП и систолического артериального давления
Гликемия
Общий холестерин и ХС ЛПНП Систолическое АД
..1+.-+.1.
Гликемия натощак (ммоль/л)
Г И
...V
L-
с
Средний уровень холестерина, ЛПНП (ммоль/л)
120 130 140 150 160 170 180
Среднее систолическое давление (mm Hg)
-Холестерин
Таблица 1 Модификация образа жизни
Рекомендации Количественный показатель
Снижение ХС ЛПНП
Снижение потребления сатурированных <7% и трансжиров 5-10%
Снижение массы тела и повышение физической активности 5%
Потребление клетчатки более 25 г/сут 5-8%
Орехи 50-100 г/сут 5-8%
Бурый рис(поликазанол) 10%
Соевый белок 25 г/сут 5-8%
Ситостанол/ситостерол 10%
Всего 25-35%
Повышение ХС ЛПВП и снижение ТГ
Снижение потребления трансжиров 5-10%
Прекращение курения 8-10%
Снижение массы тела на 4-5 кг 4-5%
Физическая активность (джоггинг 10 км в неделю) 4-5%
Снижение потребления алкоголя (мужчины - 20-30 г/сут, женщины -10-15 г/сут) 8-10%
Уменьшение потребления легкоусвояемых углеводов на 10% 4-8%
Всего 25-30%
определила показания для использования гиполипидемических препаратов и порядок выбора препаратов. Препаратами первого выбора названы статины - ингибиторы гидроксиметил-глютарил-коэнзим редуктазы А, что определено но только их гиполипидемическим эффектом, но и выраженностью плейотропных эффектов. Согласно этим рекомендациям, статины назначают:
- при наличии сердечно-сосудистых заболеваний для обеспечения ХС ЛПНП <1,8-2,0 ммоль/л;
- при СД 2-го типа у взрослых без сердечно-сосудистой патологии назначают при общем холестерине более 3,5 ммоль/л до достижения снижения его уровня на 30-40%;
- всем пациентам с СД 1-го типа и риском сердечно-сосудистых заболеваний (плохая компенсация диабета, осложнения, артериальная гипертензия, метаболический синдром) или в возрасте более 40 лет.
При гипертриглицеридемии более 2 ммоль/л для достижения цели рекомендуется использование никотиновой кислоты, селективного ингибитора абсорбции холестерина и некоторых растительных стиролов в тонком кишечнике, эзетимиба или фибратов. Главным новационным заключением этих рекомендаций явилось
то, что лечение статинами при СД снижает риск первой сердечно-сосудистой атаки и может быть рекомендовано для включения в комплексную терапию СД 2-го типа у лиц без манифестной ише-мической болезни сердца и выраженной дислипидемии.
Для сравнения приводим рекомендации Американской ассоциации диабета 2012 г., в которых определены целевые уровни липидов при СД:
- у пациентов без сердечно-сосудистой патологии первичная цель - ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л;
- у пациентов с сердечно-сосудистой патологией первичная цель - ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л;
- рекомендуется снижение ХС ЛПНП на 30-40%;
- достижение уровня ТГ <1,7 ммоль/л;
- достижение ХС ЛПВП >1,0 ммоль/л у мужчин и >1,3 ммоль/л у женщин.
Этими рекомендациями постулируется необходимость назначения статинов:
- всем пациентам с СД при наличии сердечно-сосудистой патологии;
- без сердечно-сосудистой патологии старше 40 лет с одним или более выявленными факторами риска кардиальной патологии;
- при низком риске сердечно-сосудистой патологии (т.е. без кардиальной
патологии и возрасте менее 40 лет) при ХС ЛПНП более 100 мг/мл.
Аналогично предыдущим рекомендациям указывается на обоснованность комбинированной терапии при недостижении целей.
Рекомендациями Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза 2011 г. в разделе, посвященном СД, определено следующее:
- характерный липидный профиль при СД: постпрандиальное повышение ТГ АроВ, малых плотных частиц ЛПН, низкие уровни ЛПВ и АроА1;
- увеличение окружности талии и уровня ТГ - наиболее важные факторы кардиального риска;
- при СД 1-го типа у всех пациентов с микроальбуминурией или болезнями почек до снижения ХС ЛПНП на 30% ста-тины - препараты первого выбора, при достижении целей - комбинированная терапия;
- при СД 2-го типа и сердечно-сосудистой патологии и/или хронической болезни почек либо в возрасте старше 40 лет целевой уровень ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л, вторичная цель - ХС ЛПнеВП менее 2,6 ммоль/л и АроВ менее 80 мг/дл;
- у всех пациентов с СД 2-го типа первичная цель - уровень ХС ЛПНП менее 2,5 ммоль/л, а вторичная цель - ХС ЛПнеВП менее 3,3 ммоль/л и АроВ менее 100 мг/дл [14].
Целевые показатели липидов по рекомендациям консенсуса между Американской Ассоциацией Диабета и Европейской Ассоциацией по изучению диабета включают уровни: ХС ЛПНП менее 2,59 ммоль/л и менее 1,81 ммоль/л у лиц с кардиальной патологией; ХС ЛПВП более 1,04 ммоль/л у мужчин и более 1,30 ммоль/л у женщин; ТГ менее 1,69 ммоль/л [2].
В настоящее время определены позитивные влияния изменения образа жизни на уровни липидов (табл. 1), однако, как показывает практика, выполнение этих рекомендаций лимитировано, что диктует необходимость использования медикаментозной интервенции.
Результаты исследований, свидетельствующих о взаимосвязи снижения уровня ХС ЛПНП и сердечно-сосудистых рисков как в первичной, так и во вторичной профилактике, неоспоримо доказывают эффективность терапии статинами (табл. 2) [3].
Приведенные данные исследований убедительно продемонстрировали эффективность использования статинов для
Таблица 2 Снижение 10-летнего риска сердечно-сосудистых событий при использовании статинов по результатам крупных исследований
Исследование Тип профилактики N Статин, доза и компаратор Снижение относительного риска, % Снижение абсолютного риска, % Снижение ХС ЛПНП
4S-DM 2 202 Симвастатин 20-40 мг уб плацебо 50 42,5 186-119 мг/дл (36%)
ASPEN 20 2 505 Аторвастатин 10 мг уб плацебо 34 12,7 112-79 мг/дл (29%)
HPS-DM 2 3051 Симвастатин 40 мг уб плацебо 17 7,5 123-84 мг/дл (31%)
CARE-DM 2 586 Правастатин 40 мг уб плацебо 13 5,4 136-99 мг/дл (27%)
TNT-DM 2 1501 Аторвастатин 80 мг уб 10 мг 18 4,7 99-77 мг/дл (22%)
HPS-DM 1 2912 Симвастатин 40 мг уб плацебо 34 6,0 124-86 мг/дл (31%)
CARDS 1 2838 Аторвастатин10 мг уб плацебо 35 4 118-71 мг/дл (-40%)
ASPEN 1 1 1905 Аторвастатин 10 мг уб плацебо 19 1,9 114-80 мг/дл (-30%)
ASCOT DM 1 2532 Аторвастатин 10 мг уб плацебо 8 0,9 125-82 мг/дл (-34%)
первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий при СД, что позволило рекомендовать статины как препараты первой линии у пациентов как с дислипидемией, так и без нее.
Последняя рекомендация базируется на результатах исследования CARDS (The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), в котором доказано, что даже малые дозы аторвастатина (10 мг) у лиц с СД без манифестной гиперлипидемии обеспечивают снижение риска не только кардиальных событий (острых коронарных событий на 36% и частоты реваску-ляризации на 31%), но и инсульта (относительный риск снизился на 48%) (рис . 2). Результаты исследования по сравнению с плацебо были столь впечатляющи, что привели к преждевременному его завершению в связи неэтичностью использования плацебо далее [8, 9]. По результатам этого исследования опубликованы данные, свидетельствующие о дополнительных бенефициях аторвастатина у различных категорий пациентов. Так, у пациентов с СД 2-го типа с заболеванием почек и снижением скорости клубочко-вой фильтрации (30-60 мл/мин/1,73 м2) зарегистрировано снижение на 61% относительного риска инсульта (р = 0,04) [10]. В другом субанализе продемонстирова-но снижение относительного риска сложной конечной точки, включающей острые коронарные события (инфаркт миокарда,
включая немой инфаркт, нестабильная стенокардия, острая коронарная смерть или реанимированная остановка сердца), коронарную реваскуляризацию или инсульт на 38% у пожилых пациентов [27].
Поскольку использований низких доз статинов не обеспечивает достижения целевых показателей липидов у большого количества пациентов и снижение карди-альной смертности до уровня лиц без СД, было инициировано исследование TNT (The Treating to New Target), включающее увеличение дозы аторвастатина до 80 мг
при недостижении целевых показателей липидов с целью оценки эффективности и безопасности поддержания ХС ЛПНП на уровне менее 2,6 ммоль/л (100 мг/мл) у пациентов со стабильной ИБС. В результате доказано, что кумулятивная частота сердечно-сосудистых событий была на 25% ниже группе, получавшей 80 мг аторвастатина (против 10 мг) (рис. 3). При этом частота регистрации побочных эффектов не увеличивалась пропорционально дозе и была сопоставима в группах наблюдения [18, 25].
Рисунок 2
Результаты исследования CARDS (The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study): первичная профилактика кардиальных событий при СД 2-го типа
В 2012 г. S. Mora и соавт. опубликованы данные дополнительного анализа TNT исследования и влияния аторваста-тина в различных дозах (10 мг против 80 мг) на остаточный риск и вторичную профилактику сердечно-сосудистых событий в когорте 9251 пациентов с коронарной патологией с ХС ЛПНП <130 мг/дл с медианой наблюдения 4,9 лет [26]. С использованием мультивариантного анализа доказано влияние на снижение кардиально-го риска возраста, повышения индекса массы тела, мужского пола, артериальной гипертензии, СД 2-го типа, уровня ApoB, уровня мочевины с максимальным эффектом у группе получавшей 80 мг аторвастатина. Полученные результаты подтвердили существующие и общепринятые рекомендации по использоваию статитнов в качестве препаратов первой линии при дислипидемии [26].
Как указано выше, одним из исследований по оценке эффективности статинов (аторвастатин 10 мг vs плацебо) в первичной профилактике было исследование ASCOT-LLA (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes - Lipid-lowering Arm). После прекращения исследования в 2003 г. была проведена оценка смертности с медианой длительности наблюдения 11 лет. Результаты продемонстрировали снижение смертности в группе аторвастатина: от всех причин - на 14%; не кардиоваску-лярной - на 15%; oт инфекций и респираторных заболеваний - на 36%.
Полученные результаты подтверждают плейотропные эффекты статинов, в частности влияние на факторы воспаления, что реализовалось в максимальное снижение смертности от инфекций и респираторных заболеваний.
Приведенные результаты были продемонстрированы при использовании оригинального препарата аторвастатина (Липримар).
Одним из негиполипидемических эффектов статинов оказалось влияние на углеводный обмен. По результатам мета-анализа многочисленных исследований по использованию статинов в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистой патологии, оказалось, что они повышают вероятность дисгликемии и развития СД 2-го типа [35]. Приведенные данные легли в основу анализа по сравнительной оценке рисков влияния стати-нов на сердечно-сосудистые исходы и развитие новых случаев СД. В результате доказано снижение абсолютного риска кардиальной смерти на 9 случаев и относительно риска на 23% против увеличения абсолютного риска новых случаев СД на 1 случай и относительного риска на 9% [29]. Поскольку основной причиной смерти при СД является сердечно-сосудистая патология, очевидно, что польза от использования статинов значимо превышает риски, ассоциированные с развитием новых случаев СД [30].
Следует отметить, что плейотропные эффекты статинов могут оказывать позитивное влияние на углеводный обмен. Так, в исследовании Diabetes and Atorvastatin Trial (DIATOR trial) наблюдались 89 пациентов с впервые выявленным СД 1-го типа с позитивными АТ которые в течение 18 мес. получали плацебо vs аторвастатин. В итоге было отмечено, что аторваста-тин снижает скорость снижения функции р-клеток у лиц с повышенным уровнем СРБ или других маркеров воспаления (IL-6, IL-1RA, sICAM) [23, 37].
Таким образом, статины остаются препаратами первого выбора при коррекции дислипидемиии, а при СД назначаются и при ее отсутствии с титрацией дозы до обеспечения целевых уровней липи-дов, что основано на многолетнем опыте использования статинов при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых рисков независимо от наличия дислипидемии.
Тем не менее примерно две трети всех событий развиваются у подвергавшихся лечению пациентов, даже на фоне оптимальной терапии статинами. При значимом снижении ХС ЛПНП и рисков сердечно-сосудистых событий статины не обеспечивают достижения уровня «без диабета», что позволяет говорить о том, что остаточный риск обусловлен другими факторами, например повышением уровня ТГ или снижением уровня ХС лПвп. Повышение уровня ТГ ассоциировано с высоким риском сердечно-сосудистых событий, что обусловлено комплексным влиянием, включающим: прямой эффект малых триглицеридобогащенных липо-протеидов; низкий уровень ХС ЛПВП; связь с инсулинорезистетностью и гипер-инсулинемией; прокоагуляционный статус и другие факторы.
В табл. 3 представлены эффекты основных классов гиполипидемических препаратов с позиций оценки их влияния на липидный профиль. Сравнительный анализ позволяет оценить преимущества статинов и оценить потенциальные возможности других классов препаратов, из которых внимание привлекают фибраты и ниацин (витамин В3), так как именно они оказывают максим3 альное влияние на снижение уровня ТГ (табл. 3).
Препаратом выбора является ниацин (витамин В3), который: потенцирует действие стати3нов; снижает синтез ТГ в печени, что приводит к уменьшению синтеза частиц ЛПОНП; увеличивает снижение AроB и снижает катаболизм AроA; повышение уровня Aро A-1 влияет на повышение ХС ЛПВП и может снизить уровень ABC A-1 (АТФ-связывающая кассета) транспортеров, что приводит к ЛПВП-медиированной эманации холестерина из периферичных клеток.
Использование ниацина лимитировано развитием гипериемии, что является значимым фактором снижения приверженности пациентов к лечению. В то же время, по данным исследования Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing cholesterol (ARBITER-2), гиперемия может быть маркером высокого липидного ответа на ниа-
Таблица 3 Эффекты основных классов липидмодифицирующих препаратов
Класс ХС ЛПНП ТГ ХС ЛПВП
Статины -20-60% -10-30% +5-12%
Секвестранты желчных кислот -15-18% - ±15%
Фибраты -0-5% -20-50% +5-12%
ю-3 жирные кислоты -, + -10-30% ±0-5%
Ниацин (В3) -10-15% -20-40% -15-30%
циновую терапию. Пациенты с гиперемией имели значительно больший ответ по увеличению ХС ЛПВП, чем больные без гиперемии. Если эти результаты будут подтверждены, пациенты смогут продолжать лечение ниацином, не рассматривая гиперемию как серьезный побочный эффект. Вторым фактором, ограничивающим использование ниацина при СД, является ухудшение гликемии.
Результаты использования ниацина свидетельствуют о снижении кардиаль-ных рисков (рис. 4) [19].
Активаторы рецептора пролиферато-ра пероксисом а, фибраты активизируют ß-окисление свободных жирных кислот, обеспечивают снижение синтеза ТГ активируют липолиз и клиренс частиц, богатых ТГ повышают синтез АроА I и ApoA II и снижают синтез ApoC III и ApoB. Перечисленные эффекты приводят к снижению уровня ТГ плазмы, повышению уровня ХС ЛПВП, снижению мелких плотных ЛПНП и замедлению транспорта ТГ в ткани.
С этих позиций агонисты рецепторов PPAR-а обладают высоким терапевтическим потенциалом реализующимся снижением макрососудистых проявлений при СД [11].
Помимо воздействия на липиды и ли-попротеины, фенофибрат, как и статины, обладает рядом плейотропных эффектов,
опосредованных PPAR-a-рецепторами. Доказано, что фенофибрат вызывает снижение уровней маркеров воспаления (С-реактивного белка, ФНО-a, IL-1ß, IL6, а также белка хемотаксиса моноцитов 1-го типа; снижение маркеров гемостаза (фибриногена и PAI 1); улучшение чувствительности к инсулину [33].
В исследовании DIACOR (Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen), было подтверждено, что максимальный эффект снижения маркеров воспаления был отмечен у пациентов более высокими исходными уровнями данных параметров.
Противовоспалительное воздействие фибратов и улучшение эндотелиальной функции - фактор, способствующий усилению антиатеросклеротического воздействия, так как атеросклероз рассматривается как хроническое воспалительное заболевание.
Полученные факты получили подтверждение в рандомизированном, многоцентровом 5-летнем исследовании Fenofibrate Inter vention and Event Lowering in Diabetes (FIELD). По результатам моделирования регрессии Кокса для учета влияния диспропорционального избытка дополнительной терапии стати-нами в группе лечения фенофибратом относительный риск составил -19% для
коронарных событий и -15% для общих сердечно-сосудистых заболеваний, что соответствует степени снижения частоты сердечно-сосудистых событий, определенной в рамках других крупных проспективных исследований фибратов. Кроме того, в этом исследовании при ангиографии отмечено снижение про-грессирования поражения коронарных сосудов на фоне терапии фенофибра-том, а у пациентов с эссенциальной гипертонией добавление фенофибрата приводило к снижению частоты инсульта [20, 21, 32].
Фенофибрат вызывает также нелипид-ные эффекты:
- снижение неоангиогенеза через активность NFKB и VEGF и проявлений оксидативного стресса посредством повышения экспрессии и синтеза антиокси-дантных ферментов;
- улучшение эндотелиальной функции сосудов через повышение NO, снижение эндотелина и апоптоза клеток эндотелия;
- улучшение реологических свойств крови (снижение уровня эндотелина, повышение уровня РА1 1);
- уменьшение толщины сосудистой стенки за счет снижения активности аль-дозредуктазы и уменьшения пролиферации гладкомышечных клеток сосудов [6, 22].
Микрососудистые эффекты логично подтверждаются наличием рецепторов PPAR-a в микрососудах и объясняют третичные конечные точки, связанные с микрососудистыми осложнениями в исследовании FIELD, включая снижение риска развития ретинопатии, нефропатии и нетравматических ампутаций. Максимально выражено улучшение было отмечено со стороны ретинопатии. Терапия фено-фибратом приводила к снижению потребности в лазерной коагуляции на 30% (р = 0,0003). Согласно результатам лечение фенофибратом приводило к снижению частоты первичной лазерной терапии по поводу макулярного отека (ОР = 31%; р = 0,002) и пролиферативной ретинопатии (ОР = 30%; р = 0,015). При этом отмечена эффективность терапии при первичной профилактике ретинопатии (ОР = 39%; р = 0,0008).
В офтальмологической ветви исследования FIELD, которое включало наблюдение за 1012 пациентами с использованием фотографирования глазного дна и оценку прогрессирования процесса по шкале раннего лечения диабетической ретинопатии, прием фенофибрата приводил к снижению прогрессирования ранее выявленной ретинопатии (3,1 против
Рисунок 4
Метаанализ оценки влияния ниацина на сердечно-сосудистый прогноз
Крупные коронарные события
Любые сердечно-сосудистые события
Study
Treatment Control n/N n/N
ARBITER-6-HALTS 2/187 Guyton JR, et al. 1/676 AFREGS ARBITER-2 HATS
UCSF_SCOR STOCKHOLM CLAS
0/71 2/87 1/38 0/48 72/279 1/94
9/176 ■ 1/272 • 1/72 • 2/80 5/38 • 1/49 ■ 100/276 S/94
CDP
287/1119 839/2789
Test for heterogeneity: P = .24, |2 = 23.0% Test for overall effect: P < .0001
Subtotal excluding CDP
0.10.2 0.5 1 2 _Log-scale
Study
Treatment Control n/N n/N
0.25 (0.08, 0.84) 0.35 (0.02, 7.56) 0.14 (0.00, 6.92) 0.92 (0.13, 6.65) 0.24 (0.05,1.26) 0.14 (0.00, 6.96) 0.61 (0.43, 0.88) 0.25 (0.05,1.29) 0.81 (0.69,0.94)
0.75 (0.65,0.94)
ARBITER-6-HALTS 2/187 Guyton JR, et al. 1/676 AFREGS ARBITER-2 HATS
UCSF_SCOR FATS
STOCKHOLM CLAS
CDP
1/71 3/87 1/38 0/48 2/48 73/279 17/94
9/176 2/272 • 2/72 7/80 12/38 • 1/49 10/52 104/276 21/94
914/1119 2333/2789
Total
Test for heterogeneity: P = .009, |2 = 59.2% Test for overall effect: P < .0001
Subtotal excluding CDP
0.25 (0.08,0.84) 0.16 (0.01,1.90) 0.52 (0.05, 5.40) 0.39 (0.11,1.40) 0.13 (0.04,0.44) 0.14 (0.00, 6.96) 0.24 (0.07,0.81) 0.59 (0.41, 0.84) 0.77 (0.38,1.56) 0.87 (0.72,1.05)
0.73 (0.63,0.85)
0.10.2 0.5 _Log-scale
14,6% плацебо; ОР = 79%; р = 0,004). Кроме того, отмечено снижение обобщенной конечной точки - значимой патологии сетчатки (первичная конечная точка плюс случаи макулярного отека плюс лазерная терапия по поводу ретинопатии) в общей когорте наблюдения (ОР = 31%; р = 0,022). Таким образом, в исследовании продемонстрирована способность фенофибрата снижать частоту не только макрососудистых, но и микрососудистых событий, причем эффект не зависел от уровня HbA1c, артериального давления, уровня липидов и использования другой вазотропной терапии, что позволяет предположить вовлечение плейотропных механизмов [19].
Данные наблюдения требуют подтверждения в рамках других исследований, например ACCORD-EYE, в котором доказано снижение риска прогрессии ретинопатии на 40% [7, 38].
Значимые результаты, свидетельствующие о снижении риска, были получены касательно прогрессии нейропатии и нетравматических ампутаций. Так, в исследовании FIELD достигнуто снижение риска развития новых случаев нейропа-тии на 18%, редукция симптомов ранее выявленной нейропатии на 40% и нетравматических ампутаций - на 36%.
Достаточно редко до последних лет в клинической практике обсуждалась кардиальная автономная нейропатия, негативное влияние которой на качество и продолжительность жизни бесспорно. Одно из проявлений автономной карди-альной нейропатии - безболевая ишемия миокарда, которая снижает возможности диагностики и инициации терапии, что ведет к повышению риска ишемических событий. При этом кроме исследований по долгосрочной компенсации углеводного обмена практически не было определено патогенетического терапевтического подхода. В исследовании FIELD фенофи-брат на 78% (р = 0,003) снижал частоту сердечно-сосудистых осложнений при СД и безболевой ишемии миокарда.
Таким образом, использование фе-нофибрата обесспечивает не только дополнительное к влиянию статинов улучшение кардиального прогноза, но и оказывает влияние на замедление скорости развития микроангиопатий и ней-ропатий, что определяет целесообразность его использования в комплексной терапии.
Потенциально в комплексной терапии дислипидемии при СД могут быть использованы секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы), ю-3 жирные кис-
лоты, ингибиторы переноса белков холестерина (CEPT inhibitors), оказывающие влияние на липидный спектр и улучшающие показатели углеводного обмена.
Секвестранты желчных кислот используют как дополнение к терапии статинами при высокой гиперхолесте-ринемии (общий холестерин >7,0-8,0 ммоль/л). Механизм действия этой группы препаратов (колестирамин, ко-лестипол, колесевелам, колестагель) обеспечивает:
- связывание желчных кислот в просвете кишечника, что препятствует их реабсорбции и усиливает их экскрецию с фекальными массам;
- возрастание потребности гепатоци-тов в холестерине, что ведет к экспрессии рецепторов липопротеинов на их поверхности и снижению уровня ХС ЛПНП в крови;
- минимальное системное действия.
Многолетнее использование секве-
странтов желчных кислот позволило сделать заключение об улучшении гипоглике-мического контроля на фоне их приема, что позволило рекомендовать fDa его использование в качестве гипогликеми-зирующего средства [5, 17]. В настоящее время в современных рекомендациях Американской ассоциации специалистов в области клинической эндокринологии и Американской коллегии эндокринологов колесевелам рекомендуется в качестве препарата 2-го выбора при исходном уровне HbAk 6,5-7,5% в комбинации с метформином [31]. Эта рекомендация нашла подтверждение в рекомендациях консенсуса по лечению СД 2-го типа, достигнутого между Американской ассоциацией диабета и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета 2012 г., что однозначно свидетельствует о возможности использования колесевела-ма в комплексной терапии дислипидемии при СД [2].
Омега-3 жирные кислоты также являются препаратами выбора, оказывающими позитивное влияние на сердечно-сосудистый прогноз, обеспечивая, по данным исследования JELIS, снижение риска коронарных событий на 53% и улучшение показателей углеводного обмена (снижение нарушений толерантности к глюкозе на 23% в группе с исходными нарушениями и на 18% без них) [41]. Результаты ряда исследований (CART MARGARIN, JELIS, Cardiovascular Health Study) позволили включить Американской ассоциации сердца назначение ю-3 жирных кислот в перечень препаратов, рекомендуемых всем пациентам после перенесенного
инфаркта миокарда, независимо от сопутствующей патологии [4, 24, 28]. В настоящее время завершено крупнейшее исследование у пациентов с СД 2-го типа ORIGIN, в котором проведена оценка эффективности ранней инсулинизации гларгином и использования ю-3 жирных кислот, но результаты его пока не опубликованы.
Потенциальный класс препаратов для коррекции дислипидемии - ингибиторы переноса белков холестерина (CEPT inhibitors), оказывающие нормализующее влияние на ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и углеводный обмен. Этот класс препаратов интенсивно изучается и, возможно, окажется полезным при СД.
Таким образом, современная стратегия назначения гиполипидемической терапии при СД основанная обширной доказательной базе включает следующие рекомендации:
- препаратами первого выбора являются статины;
- статины назначаются всем пациентам с наличием сердечно-сосудистой патологии, при декомпенсации или наличии осложнений СД с выбором оптимальной дозы, обеспечивающей целевые параметры липидного спектра;
- инициация гиполипидемической терапии статинами должна быть проведена при СД без манифестных признаков сердечно-сосудистой патологии среднетера-певтическими дозами;
- при наличии гипертриглицеридемии к статинам рекомендуется добавление фибратов или никотиновой кислоты [1, 2, 14, 34].
К сожалению, реальная клиническая практика свидетельствует о появлении приверженности к гиполипидемической терапии у пациентов, которая увеличивается после перенесенных острых кардиальных событий, а первичная профилактика, являющаяся наиболее эффективной, зачастую не принимается больными и недостаточно агрессивно рекомендуется врачами даже в виде монотерапии.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. ACCORD Study Group Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus // N. E. J. M. -2010. - Vol. 362, N 17. - P. 1563-1574.
2. ADA EASD 2012 // Diabetes Care. Diabetologia. - 19 April 2012 [Epub ahead of print].
3. American Diabetes Association Standards of medical care in diabetes - 2009 // Diabetes Care. - 2009. -Suppl. 1. - S13-61.
4. Bays H.E. The Hopkins Text book of Dyslipidemia. -Lippincrott Williams & Wilkins, 2010. - P. 245-257.
5. Bays H.E, Goldberg R.B., Truitt K.E, Jones M.R. // Arch. Intern. Med. - 2008. - Vol. 168, N 18. - P. 19751983.
6. Beifort R.S., Berria R., DeFronzo R. et al. // Diabeto-logia. - 2004. - Vol. 47 (suppl. 1). - A25-A26.
7. ChewEY, Ambrosius WT, Davis M.D. et al. // N. E. J. M. - 2010. - Vol. 363, N 3. - P. 233-244.
8. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. // Lancet. - 2004. - Vol. 364, N 9435. - P. 685-696.
9. Colhoun H. M, Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48, N 12. -P. 2482-2485.
10. Colhoun H.M, Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. // Am. J. Kidney Dis. - 2009. - Vol. 54, N 5. -P. 810-819.
11. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study 71 Investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary artery disease in Type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study // Lancet. - 2001. - Vol. 357, N 9260. - P. 905910.
12. Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies // Lancet. - 2010. - Vol. 375, N 9733. - P. 2215-2222.
13. Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, N 9. -P. 829-841.
14. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis
Society (EAS) // Eu. Heart J. - 2011. - Vol. 32, N 14. - P. 1769-1818.
15. Ford E.S., Zhao G, Li C // J. Am. Coll. Cardiol. -2010. - Vol. 55, N 13. - P. 1307-1310.
16. Gaede P., Lund-Andersen H, Paiving H.H., Peder-sen O.// N. E. J. M. - 2008. - Vol. 358, N 6. - P. 580591.
17. Handelsman Y// Postgrad. Med. - 2009. - Vol. 121, N 3 (suppl 1). - P. 19-24.
18. Johnson C, Waters D.D., DeMicco D.A. et al. // Am. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 102, N 10. - P. 1312-1317.
19. Jun M, Foote C, Lv J., Neal B. et al. // Lancet. -2010. - Vol. 375, N 9729. - P. 1875-1884.
20 Keech A., Simes R.J., Barter P. et al. // Lancet. -2005. - Vol. 366, N 9500. - P. 1849-1861.
21. Keech A.C., Mttcheii P., Summanen P.A. et al. // Lancet. - 2007. - Vol. 370, N 9600. - P. 1687-1697.
22. Kim J, Ahn J.H., Yu YS. et al. // Experimental Eye Res. - 2007. - Vol. 84, N 5. - P. 886-893.
23. Koening W. et al. Clinical Trials. gov NST00974740 DIATOR study.
24. Kris-Etherton P.M., Harris W.S., AppelL.J. // Circulation. - 2002. - Vol. 106, N 21. - P. 2747-2757.
25. LaRosa J.C., Deedwania P.C., Shepherd J. et al. // Am. J. Cardiol. - 2010. - Vol. 105, N 3. - P. 283-287.
26. Mora S, WengerN.K., Demicco D.A. et al. // Circulation. - 2012. - Vol. 125, N 16. - P. 1979-1987.
27. Neil H.A., DeMicco D.A, Luo D. et al. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, N 11. - P. 2378-2384.
28. Oikawa S, Yokoyama M, Origasa H. et al. // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 206, N 2. - P. 535-539.
29. Preiss D, Seshasai S.R., Welsh P. et al. // JAMA. -
2011. - Vol. 305, N 24. - P. 2556-2564.
30. Rajpathak S.N., Kumbhani D.J, Crandall J. et al. // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32, N 10. - P. 19241929.
31. RodbardH.W., JeiiingerP.S., Davidson J.A. et al. // Endocr. Pract. - 2009. - Vol. 15, N 6. - P. 540-559.
32. Rosenson R.S., Fioretto P., Dodson P.M. // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 218, N 1. - P. 13-18.
33. Rosenson R.S., Huskin A.L., WolfD.A. et al. // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 198, N 2. - P. 381-388.
34. SacksFM, Carey V.J., Fruchart J.C. // N. E. J. M. -2010. - Vol. 363, N 7. - P. 692-694.
35. SattarN, Preiss D, Murray H.M. et al. // Lancet. -2010. - Vol. 375, N 9716. - P. 735-742.
36. Seshasai S.R., Kaptoge S, Thompson A. et al. // N. E. J. M. - 2011. - Vol. 364, N 9. - P. 829-841.
37. Strom A, Kolb H, Martin S. et al. // PLoS One. -
2012. - Vol. 7, N 3. -e33108. Epub. 2012 Mar 2.
38. The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes // N. E. J. M. -2010. - Vol. 263. - P. 233-244.
39. Turner R.C., Millns H, Neil H.A. et al. // BMJ. -1998. - Vol. 316, N 7134. - P. 823-828.
40. Wright A.D., Dodson P.M. // Eye (Lond.). - 2011. -Vol. 25, N 7. - P. 843-849.
41. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M. et al. // Lancet. - 2007. - Vol. 369, N 9567. - P. 1090-1098.
Поступила 31.07.2012 г.
Современные возможности лечения эректильной дисфункции и возрастного андрогенного дефицита у мужчин препаратом «Тонгкат Али Платинум»
Вощула В.И.1, Ниткин Д.М. 1, Иванов Г.В.2
1 Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 219-я центральная районная поликлиника, Минск
Vashchula V.I.1, Nitkin D.M.1, Ivanov G.V.2
1 Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 219th Central District Policiinic, Minsk, Belarus
Current treatment options for erectile dysfunction and late onset hypogonadism in men with the drug «Tongkat Ali Platinum»
Резюме: Одно из приоритетных направлений научной и практической андрологии на современном этапе - поиск эффективных и безопасных методов терапии. В статье представлен обзор препарата «Тонгкат Али Платинум» и его возможности в лечении основных андрологических заболеваний: эректильной дисфункции и возрастного андрогенного дефицита, лежащих в основе ухудшения качества жизни и общего репродуктивного здоровья современных мужчин. Также приводятся результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования препарата «Тонгкат Али Платинум» в лечении эректильной дисфункции.
Ключевые слова: Тонгкат Али Платинум, мужское репродуктивное здоровье, коррекция андрогенного дефицита, лечение эректильной дисфункции. Summary: One of the priorities of the science and practice of andrology at the present stage is to find effective and safe therapy. The article provides an overview of the drug «Tongkat Ali Platinum» and its ability to treat main andrological diseases: erectile dysfunction and late onset hypogonadism, the underlying deterioration in the quality of life and general reproductive health of modern mеn. The authors also present the results of a randomized, placebo-controlled trial of the drug «Tongkat Ali Platinum» in the treatment of erectile dysfunction.
Keywords: Tongkat Aii Platinum, male reproductive health, correction of androgen deficiency treatment of erectile dysfunction.
Любой мужчина желает как можно дольше сохранить свою сексуальную активность. Однако природа неумолима, и с возраста примерно 35-
40 лет мужская сила идет на спад. Одни раньше, другие немного позже начинают испытывать трудности с потенцией, которые в научной литературе определяются
как эректильная дисфункция. В настоящее время наблюдается существенный рост нарушений сексуальной функции у мужчин любого возраста и националь-
