CC BY
42
медицинский ^^^ совет 2015 | № 11
Г.А. БАТРАК, д.м.н., Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России, кафедра терапии и эндокринологии
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
АТОРВАСТАТИНОМ, ФЕНОФИБРАТОМ И ИХ КОМБИНАЦИЕЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА
Основой лечения атерогенной дислипидемии при сахарном диабете (СД) 2-го типа являются статины [1, 3]. При дислипидемии с высоким уровнем триглицеридов (ТГ) и низкой концентрацией холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс ЛПВП) традиционно применяются фибраты [2, 4]. В России ограничен опыт применения статинов, фенофибрата и комбинации данных препаратов у пациентов с СД 2-го типа.
В течение 1 года у 231 пациента с СД 2-го типа проводилась гиполипидемическая терапия аторва-статином 20 мг/сут, 30 пациентов получали фенофибрат и 15 - комбинацию данных препаратов. 44 пациента с СД 2-го типа не принимали гиполипидемические препараты ввиду отказа от проводимой терапии. Оценивали эффективность, переносимость и безопасность данной терапии при СД 2-го типа. Терапия аторвастатином в течение 1 года позволила достигнуть целевых уровней общего холестерина (ХС) у 67,5% больных, ТГ - у 71,4%, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) - у 50% и ХС ЛПВП - у 30,0%. При этом у 30,0% пациентов с СД 2-го типа достигнуты целевые значения всех липидных показателей. Терапия фенофибратом 145 мг/сут в течение 1 года позволяет достигнуть целевых уровней общего ХС у 45,5% больных, ТГ - у 58,0%, ХС ЛПНП - у 30,0% и ХС ЛПВП - у 30,0%. У 30,0% пациентов с СД 2-го типа достигнуты целевые значения как ХС ЛПНП, ТГ, так и хС ЛПВП. Комбинированная терапия аторвастатином и микронизированным фенофибратом обладает наиболее выраженным гиполипидемическим эффектом по сравнению с монотерапией каждым из препаратов в отдельности, в 2 раза чаще позволяет достигнуть целевых уровней как ХС ЛПНП и ТГ, так и ХС ЛПВП.
Ключевые слова:
сахарный диабет 2-го типа атерогенная дислипидемия аторвастатин фенофибрат
комбинация гиполипидемических препаратов
ВВЕДЕНИЕ
Частота распространенности и тесная связь с заболеваниями сердечно-сосудистой системы выводят сахарный диабет 2-го типа в ранг серьезных медико-социальных проблем [5]. Прогноз продолжительности жизни больных СД определяется формированием тяжелых макрососудистых осложнений. Основной угрозой жизни больных СД 2-го типа являются сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания. Причина чрезвычайно высокой сердечно-сосудистой смертности при СД 2-го типа обусловлена сочетанием сразу нескольких факторов риска быстрого прогрессирования атеросклероза: гипергликемии, артериальной гипертонии (АГ) и
атерогенной дислипидемии. Тяжесть сосудистых поражений, ранняя инвалидизация и преждевременная летальность больных СД требуют безотлагательного назначения гиполипидемической терапии, препаратами выбора являются статины [1, 3]. Для лечения атерогенной дислипидемии с высоким уровнем триглицеридов и низкой концентрацией холестерина липопротеидов
Причина чрезвычайно высокой сердечно-сосудистой смертности при СД 2-го типа обусловлена сочетанием сразу нескольких факторов риска быстрого прогрессирования атеросклероза: гипергликемии, артериальной гипертонии и атерогенной дислипидемии
высокой плотности (ХС ЛПВП) традиционно применяются фибраты, в т. ч. у больных СД 2-го типа [2, 4]. В России практический опыт гиполипидемической терапии у пациентов с СД 2-го типа ограничен, частота назначения и приверженность пациентов к лечению статинами, фибратами и их комбинацией остаются низкими.
медицинский ^^^ совет 2015 | № 11
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценить эффективность и безопасность дифференцированной терапии аторвастатином, фенофибратом и их комбинацией у больных СД 2-го типа.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В течение 1 года наблюдали 276 пациентов с СД 2-го типа и дислипидемией, принимавших гиполипидемиче-ские препараты, и 44 пациента с СД 2-го типа без гипо-липидемической терапии.
Критерии включения в исследование: СД 2-го типа без тяжелых сосудистых осложнений, АГ 1-2-й степени, дис-липидемия II Б типа. Критерии исключения: вторичные АГ, СД 1-го типа, тяжелые сосудистые осложнения СД 2-го типа, обострение хронических заболеваний печени и почек, острые инфекционные и онкологические заболевания.
В России практический опыт гиполипидемической терапии у пациентов с СД 2-го типа ограничен, частота назначения и приверженность пациентов к лечению статинами, фибратами и их комбинацией остаются низкими
В исследование включили 15,3% мужчин и 84,7% женщин, средний возраст - 60,8 ± 6,9 года, средняя продолжительность заболевания - 5,8 ± 4,9 года. Средний уровень индекса массы тела (ИМТ) - 32,6 ±-4,7 кг/м2, объем талии (ОТ) - 107,2 ± 2,5 см, отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ) - 0,95. Средние значения систолического артериального давления (АД) соответствовали 136,7 ± 15,8 мм рт. ст., диастолического АД -81,7 ± 6,9 мм рт. ст.
Уровень общего ХС и ТГ определяли стандартным биохимическим методом, содержание ХС ЛПВП - ферментативным методом после преципитации из сыворотки крови ХС ЛПНП и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) смесью фосфовольфрамо-вой кислоты с хлоридом магния. Уровень ХС ЛПНП вычисляли по формуле Фридвальда: общий ХС - (ХС ЛПВП + ТГ/2,2), тип дислипидемии определяли по классификации Фредриксона. При оценке липидных показателей исходили из нормативов российских рекомендаций по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена [6]. Пациентам проводилась комбинированная антигипер-тензивная терапия ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина (АРА), антагонистами кальция, кардиоселективными р-блокаторами, тиазидоподоб-ными диуретиками с достижением у большинства из них целевого уровня АД. Исходно пациенты получали препараты сульфонилмочевины 2-й генерации и метформин, по показаниям применялась инсулинотерапия с достижением уровня НЬА1с 6,6 ± 0,8%. После включения пациентов в исследование к проводимой сахароснижающей и
антигипертензивнои терапии дополнительно в течение 1 года назначали аторвастатин 20 мг/сут, при гипертри-глицеридемии более 4,5 ммоль/л применяли фенофи-брат. При отсутствии достижения целевых значении три-глицеридов на фоне терапии аторвастатином дополнительно назначался фенофибрат.
Безопасность лечения контролировали мониториро-ванием активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ежемесячно в первые 3 месяца, затем 1 раз в 3 месяца лечения. Все пациенты обучены в школе СД 2-го типа, информированы о клинических проявлениях побочных эффектов статинов, самостоятельно контролировали уровень глюкозы крови и АД.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Microsoft Excel Windows XP. Количественные признаки при нормальном распределении значении представлены в виде M ± о, где М - среднестатистическое значение, о - стандартное отклонение. Различия при p < 0,05 считались статистически значимыми.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Изучали в течение года эффективность и безопасность применения различных гиполипидемических препаратов (аторвастатин, фенофибрат) и их комбинации у больных СД 2-го типа.
Аторвастатин в дозе 20 мг/сут эффективно снижает уровень общего ХС, ТГ и ХС ЛПНП уже через три месяца применения, положительная динамика липидных показателей сохранялась в течение 1 года (табл. 1). Терапия аторвастатином 20 мг/сут в течение 1 года позволяет достигнуть целевых уровней общего ХС у 67,5% больных, ТГ - у 71,4%, ХС ЛПНП - у 50% и ХС ЛПВП - у 30,0%. У 30,0% пациентов с СД 2-го типа достигнуты целевые значения как ХС ЛПНП, ТГ, так и ХС ЛПВП [2]. У остальных больных, не достигших целевых значений ХС ЛПНП и ТГ через один год терапии аторвастатином, выявлено снижение уровня ХС ЛПНП и ТГ более чем на 50% от исходных значений.
Комбинированная терапия аторвастатином и микронизированным фенофибратом обладает наиболее выраженным гиполипидемическим эффектом, у 60,0% пациентов с СД 2-го типа через 1 год применения отмечались целевые уровни как ХС ЛПНП, ТГ, так и ХС ЛПВП
Изучали влияние микронизированного фенофибрата на значения липидных фракций у больных СД 2-го типа через 3 мес., 0,5 года и один год применения (табл. 2).
Терапия фенофибратом, как и аторвастатином, эффективно снижает уровень общего ХС и ТГ уже через три месяца применения, но с меньшей эффективностью влияния на содержание ХС ЛПНП. Терапия микронизирован-
медицинский ^^^ совет 2015 | № 11
ным фенофибратом 145 мг/сут в течение 1 года позволяет достигнуть целевых уровней общего ХС у 45,5% больных, ТГ - у 58,0%, ХС ЛПНП - у 30,0% и ХС ЛПВП - у 30,0%. У 30,0% пациентов с СД 2-го типа достигнуты целевые значения как ХС ЛПНП, ТГ, так и ХС ЛПВП [2].
Пациентам, принимавшим аторвастатин 20 мг/сут с недостаточным эффектом влияния на уровень ХС ЛПВП и ТГ, назначалась комбинированная терапия аторвастати-ном с дополнительным включением микронизированно-го фенофибрата (табл. 3).
Применение гиполипидемических препаратов в течение 1 года не ухудшает состояние углеводного обмена, рациональная сахароснижающая терапия позволяет достичь в группе пациентов, принимавших гиполипидемические препараты, целевых уровней НЬА1с
Комбинированная терапия аторвастатином и микро-низированным фенофибратом обладает наиболее выраженным гиполипидемическим эффектом, у 60,0% пациентов с СД 2-го типа через 1 год применения отмечались целевые уровни как ХС ЛПНП, ТГ, так и ХС ЛПВП.
Эффективность влияния аторвастатина и фенофибрата на липидные показатели неравнозначна, терапия аторвастатином позволила добиться целевых значений общего ХС и ХС ЛПНП уже через три месяца применения, целевых значений ТГ - только через один год. Фенофибрат эффективно снижает уровень ТГ уже через три месяца терапии, в меньшей степени влияет на значения ХС ЛПНП. Тенденция к повышению уровня ХС ЛПВП наблюдается при применении каждого из препаратов, для усиления влияния гиполипидемической терапии, в первую очередь на ХС ЛПВП, рекомендуется комплексная терапия с применением комбинации аторвастатина и фенофибрата длительностью не менее 1 года. Комбинированная терапия по сравнению с монотерапией каждым из препаратов в отдельности в 2 раза чаще позволяет достигнуть целевых уровней как ХС ЛПНП и ТГ, так и ХС ЛПВП, безопасна при применении в течение 1 года.
Применение гиполипидемических препаратов в течение 1 года не оказывает отрицательного влияния на состояние углеводного обмена. В группе пациентов, принимавших аторвастатин, или фенофибрат, или их комбинацию, на фоне сахароснижающей терапии отмечается положительная динамика всех параметров углеводного обмена с достижением через 1 год средних показателей, соответствующих целевым значениям НЬА1с [1]. В группе пациентов, не получавших гиполи-пидемические препараты, на фоне сахароснижающей терапии через 1 год уровень НЬА1с достоверно не изменился, увеличение содержания гликемии натощак и постпрандиальной гликемии по сравнению с исходным связано с более низкой приверженностью лечению (табл. 4).
Таким образом, применение гиполипидемических препаратов в течение 1 года не ухудшает состояние углеводного обмена, рациональная сахароснижающая терапия позволяет достичь в группе пациентов, принимавших гиполипидемические препараты, целевых уровней НЬА1с.
Исследовали частоту микрососудистых осложнений у больных СД 2-го типа, сравнили распространенность микрососудистых осложнений на фоне гиполипидемиче-ской терапии и без нее.
Исходно частота и степень тяжести микрососудистых осложнений не различалась, на фоне применения гипо-липидемических препаратов в течение года частота диабетической нефропатии в стадии протеинурии была достоверно ниже, чем в группе без гиполипидемической терапии (ОШ - 3,1; 95% ДИ - 1,7-5,7) (табл. 5).
У пациентов с СД 2-го типа отмечается высокая частота микрососудистых осложнений (преимущественно диабетической полинейропатии), которая может быть обусловлена как поздней диагностикой, так и неудовлетворительным гликемическим контролем заболевания. Гиполипидемическая терапия не оказывает отрицатель-
Таблица 1. Динамика липидных показателей у больных сахарным диабетом 2-го типа на фоне терапии аторвастатином (п = 231), М ± о___
Показатели липидов, ммоль/л Исходно Через 3 мес. Через 6 мес. Через 1 год
Общий ХС 6,8 ± 1,2 4,8 ± 0,6 * 4,5 ± 0,8 * 4,4 ± 0,7 *
Триглицериды 3,0 ± 1,4 2,0 ± 0,9 * 1,8 ± 0,7 * 1,69 ± 0,6 *
ХСЛПНП 4,0 ± 0,2 2,3 ± 0,6 * 2,3 ± 0,6 * 2,1 ± 0,4 *
ХСЛПВП 1,2 ± 0,4 1,2 ± 0,2 1,3 ± 0,3 1,3 ± 0,3
Примечание. * - р < 0,05 - достоверность различий по сравнению с исходными показателями.
Таблица 2. Динамика состояния липидного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа на фоне терапии фенофибратом (п = 30), М ± о___
Показатели липидов, ммоль/л Исходно Через 3 мес. Через 6 мес. Через 1 год
Общий ХС 6,4 ± 1,0 4,9 ± 0,5 * 4,8 ± 0,6 * 4,7 ± 0,6 *
Триглицериды 4,4 ± 1,6 1,6 ± 0,6 * 2,0 ± 0,9 * 1,7 ± 0,6 *
ХСЛПНП 3,6 ± 2,1 2,8 ± 1,0 2,75 ± 1,0 2,7 ± 0,3
ХС ЛПВП 1,15 ± 0,3 1,17 ± 0,3 1,17 ± 0,34 1,16 ± 0,1
Примечание. * - р < 0,05 - достоверность различий по сравнению с исходными показателями.
Таблица 3. Динамика липидных показателей у больных сахарным диабетом 2-го типа на фоне комбинированной терапии аторвастатином и фенофибратом (п = 15), М ± о
Показатели липидов, ммоль/л Исходно Через 3 мес. Через 6 мес. Через 1 год
Общий ХС 6,7 ± 0,8 4,8 ± 0,4 4,8 ± 0,7 4,5 ± 0,6*
Триглицериды 4,0 ± 2,1 1,9 ± 0,7 1,9 ± 0,9 1,4 ± 0,5*
ХСЛПНП 4,5 ± 0,8 2,9 ± 0,05 2,8 ± 0,05 2,4 ± 0,4*
ХС ЛПВП 0,6 ± 0,03 0,9 ± 0,05 1,0 ± 0,04 1,1 ± 0,04*
Примечание. * - р < 0,05 - достоверность различий по сравнению с исходными показателями.
медицинским совет 2015 | № 11
Таблица 4. Динамика состояния углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа, М ± о
Параметры На фоне гиполипидемической терапии (п = 276) Без гиполипидемической терапии (п = 44)
исходно через 6 мес. через 1 год исходно через 6 мес. через 1 год
Гликемия натощак, ммоль/л 7,7 ± 2,2 6,9 ± 1,7* 6,9 ± 1,8 * 7,1 ± 1,7 8,0 ± 2,6 * 8,5 ± 2,9 *
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 8,9 ± 2,3 8,35 ± 2,2* 8,3 ± 2,2 ** 8,7 ± 2,4 9,2 ± 2,8 10,3 ± 2,8 *
НЬА1с, % 7,5 ± 1,5 6,8 ± 1,2* 6,6 ± 1,3 * 7,4 ± 1,5 8,3 ± 1,8 7,9 ± 1,8
Примечание. * - р < 0,05 - статистическая значимость различий по сравнению с исходными показателями.
Таблица 5. Частота микрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа на фоне и без гиполипидемической терапии
Микрососудистые осложнения На фоне гиполипидемической терапии (п = 276) Без гиполипидемической терапии (п = 44)
исходно через 1 год исходно через 1 год
Ретинопатия, Всего: 111/40,2 138/50,0 19/43,2 27/61,4
абс./% непролиферативная препролиферативная пролиферативная 69/25,0 27/9,8 15/5,4 91/33,0 32/11,6 15/5,4 13/29,5 5/11,4 1/2,3 17/38,6 9/20,5 1/2,3
Нефропатия, Всего: 168/60,8 193/69,9 24/54,6 33/75,0
абс./% микроальбуминурия 121/43,7 143/51,8 12/27,3 15/34,1
протеинурия 47/17,1 50/18,1 12/27,3 18/40,9*
Полинейропатия, Всего: 222/80,4 244/88,4 34/77,3 42/95,5
абс./% с легкими сенсомоторными расстройствами 63/22,8 68/24,6 10/22,7 12/27,3
с умеренными сенсомоторными расстройствами 159/57,6 176/63,8 24/54,6 30/68,2
Примечание. * - р < 0,05 - статистическая значимость различий между группами.
ного влияния на состояние углеводного обмена, не ухудшает течение микроангиопатий, безопасна при применении в течение 1 года (табл. 5).
Таким образом, терапия с дифференцированным подходом к назначению гиполипидемических препаратов позволяет достичь целевого уровня липидов у большинства пациентов, безопасна и не оказывает отрицательного влияния на состояние углеводного обмена и течение микроангиопатий.
Гиполипидемическая терапия не оказывает отрицательного влияния на состояние углеводного обмена, не ухудшает течение микроангиопатий, безопасна при применении в течение 1 года
ВЫВОДЫ
1. Гиполипидемическая терапия как аторвастатином, так и фенофибратом в течение 1 года позволяет достигнуть целевых уровней как ХС ЛПНП, ТГ, так и ХС ЛПВП у трети пациентов, не оказывает отрицательного влияния на состояние углеводного обмена, не ухудшает течение микроангиопатий и безопасна в применении.
2. Для усиления гиполипидемического эффекта, в первую очередь влияния на ХС ЛПВП, рекомендуется комплексная терапия с применением комбинации аторвастатина и фенофибрата длительностью не менее 1 года.
3. Комбинированная терапия аторвастатином и фенофибратом по сравнению с монотерапией каждым из препаратов в отдельности в 2 раза чаще позволяет достигнуть целевых уровней как ХС ЛПНП и ТГ, так и
ХС ЛПВП, безопасна при применении в течение 1 года. ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 6-й выпуск. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.,: 2013.
2. Батрак Г.А. Клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2-го типа: диагностика нарушений и их прогностическое значение: дис. ... д-ра мед. наук : 14.19.04 / Батрак Галина Алексеевна. Иваново, 2014. 195 с.
3. Батрак Г.А., Мясоедова С.Е. Оценка эффективности длительной низ-кодозовой терапии аторвастатином в профилактике макрососуди-стых осложнений у больных пожилого возраста сахарным диабетом 2-го типа. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010. 9. 3: 68-72.
4. Батрак Г.А., Мясоедова С.Е. Эффективность и безопасность фенофибрата в коррекции дислипидемии у больных сахарным диабетом 2-го типа. Профилактическая медицина, 2010. 13. 4: 63.
5. Дедов И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике (пленарная лекция). Сахарный диабет. 2010. 3 (48): 6-13.
6. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, V пересмотр, М., 2012. Российский кардиологический журнал, 2012. 4(96): 5-31.
