CC BY
52Wi КАРДИОЛОГИЯ/CARDIOLOGY
ЛЕКЦИЯ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00%
I До лечения Трайкор
21,6%
I Аторвастатин 20мг Аторвастатин 20 мг + Трайкор
4,2%
10-летняя вероятность инфаркта миокарда
Рис.9.10-летний риск острого инфаркта миокарда у больных с СД-2.
Фенофибрат, по данным исследования FIELD, достоверно снижает прогрессирование ретинопатии на 79%. [25] Поэтому офтальмологи и эндокринологи часто назначают этот препарат, не измеряя уровень триглицеридов.
Комплексное лечение дислипидемии начинается с использования современного статина (розувастатин I А) для достижения целевого уровня ХС-ЛПНП 1,4 ммоль/л. Если этого эффекта не произошло, назначаются препараты, блокирующие всасываемость холестерина -эзетимиб (I Ь), в крайнем случае - антитела к PCSK-9 - алирокумаб, эвалокумаб (ИВ а). При повышенном уровене ТГ (> 1,7 ммоль/л), применяются фибраты (IIA Ь), а в качестве дополнительного средства - омега-3 ПНЖК (2-4 гр/сут). В том случае, когда статинотерапия не привела к нормализации уровня ХС-ЛПВП (<0,9 ммоль/л) основным лекарственным средством являются фибраты.
Комбинация омега-3 ПНЖК (2-4 гр/сут) и фенофиб-рата показана для профилактики развития острого панкреатита у пациентов с выраженной гипертриглицериде-мией (ТГ> Б ммоль/л).
Г'Л
Современный мир: ниши омега-3 ПНЖК
TrV
4
Вначале своего вступления заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и общей физиотерапии ФГБУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пиро-гова, заслуженный врач РФ, профессор, д.м.н. Григорий Павлович АРУТЮНОВ отметил, что самым богатым источником омега-3 ПНЖК являются морепродукты, в частности такая рыба как сельдь, тунец, лосось и скумбрия, а также водоросли и криль, однако доступ к качественной полезной пище сегодня сильно ограничен. Рыба, выращенная на фермах, содержит в 8-14 раз меньше омега-3 ПНЖК, чем дикая особь; в процессе хранения, замораживания, жарки рыбы происходит окисление омега-3 ПНЖК с потерей 20-40% полезных свойств и образованием потенциально опасных для здоровья перекисей и альдегидов.
Больше всего омега-3 ПНЖК содержится в сельди, однако в России ее употребляют в соленом виде, т.е. с высоким содержанием натрия, и по этой причине рекомендовать ее пациентам не желательно. Среди растительных продуктов льняное и рапсовое масла содержат омега-3 ПНЖК в наибольшем количестве, но среднестатистический человек потребляет их в минимальном количестве. Яйца от кур на птицефабриках содержат в 20 раз меньше омега-3
ПНЖК, чем яйца деревенских кур. Этот список можно продолжать, но очевидно одно: в современном мире существует большая проблема поступления в организм человека омега-3 ПНЖК в необходимом количестве.
И биологически активные добавки не решают этой проблемы. Попадая в виде капсулы в организм рыбий жир проникает в 12-перстную кишку, после взаимодействия с желчью эмульгируется и не проходит дальше липазной заслонки. Необходимо, чтобы омега-3 ПНЖК в неизменном виде всасывались в лимфатическую систему и доставлялись тканям и органам, например, находящимся в состоянии гипоксии или ишемического повреждения. Как преодолеть липазную заслонку? Можно увеличить количество выпитого рыбьего жира, подвергая себя угрозе развития панкреатита. А лучше защитить молекулу омега-3 ПНЖК от воздействия липазы посредством этерификации, придавая уже лекарственную форму. В России единственным медикаментозным препаратом из группы ПНЖК остается «Ома-кор». Чтобы выйти на необходимый уровень потребления омега-3 ПНЖК этот препарат нужно применять не менее одной недели (рис. 10). [26]
ДОСТИЖЕНИЕ ЦЕЛЕВОГО УРОВНЯ ТРИГЛИЦЕРИДОВ СНИЖАЕТ СС РИСКИ НА 31%'
I
ФЕНОФИБРАТ (ТРАЙ КОР")1, %
а
#25 #35 #50 #30 ТРАЙКОР® НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНО СНИЖАЕТ ТГ 2
Цайкор*, 145 мг. Международное непатентованное наименование: фенофибрат, Репктрацнотый номер: J1CP-002450/08. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 145 мг. Фармакодинамнш В ходе клинических исследовани й было отмечено, что применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина на 20-25 % и тритицеридов на 40-55 % и повышает концентрацию ЛП ВП-холестерина на 10-30 %. Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию ЛПНП-холестерина и триглицеридов, применение препарата эффеетивноу пациенговс гапериштеринемие^каксопровождающейся,™ и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например, при сахарном диабете 2-го типа. Терапия фенофибратом также привела к уменьшению потребности в лазерном лечении диабетической ретинопатии (3,6 % по сравнению с 5,2 %, Р=0,0003) в исследовании FIELD. Показами к цтиенешю: гиперхолестеринемия и гипертритицеридемил изолированная или смешанная (дислипидемия тип IIa, IIb, III, IV, V по классификации Фредриксона) у пациентов, для которых диета или другие немедикаментозные лечебные мероприятия (например, снижение массы тела или увеличение физической активное™) оказались неэффективными, особенно при наличии связанныхс дислипидемией факторов риска, таких как артериальная гнпертензия и курение. Для лечения вторичной гиперлипопротеинемии препарат применяется втех случаях, когда гиперлипопрстеинемия сохраняется, несмотря на эффективное лечение основного заболевания (например, дислипидемия при сахарном диабете). Протшопоказами: повышенная чувствительность к фенофибрату или другим компонентам лекарственного средства; тяжелые нарушения функции печени - класс С по шкале Чайлд-Пью (включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии); тяжелое и умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин для данной дозировки препарата); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены}; наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном; заболевания желчного пузыря ванамнезе; период грудного вскармливания; врожденная галактоземня, недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу); врожденная фруктоземия, недостаточность сахаразы-изомалыазы (препарат содержит сахарозу); пациенты с аллерпкй к арахису, арахисовому маслу, соевому лецитину или родственным продуктам в анамнезе (в связи с риском развития реакции повышенной чувствительности); хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертришицеридемией. С осторожностью*: у пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии и/или рабдомиолиза, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз и злоупотребление алкоголем; применение при беременности; при одновременном приеме пероральных акгакоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Применение гфи беременности и в период грудного вскармливания*. Фертильность. Клинические данные по влиянию препарата на фертилыюстъ у мужчин или женщин отсутствуют. Беременность. Потенциальный риск для человека не известен. Поэтому применять препарат во время беременности можно только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску. Период грудного вскармливания. Не следует применять препарат во время грудного вскармливания. При необходимости применения препарата впериод лактации, грудное всхармливание необходимо прекратить. Способ применения и дозы*: необходимо продолжать соблюдать гипшлестеринемическую диету, которой пациент придерживался до начала лечения препаратом Трайкор" 145 мг. Трайкор* 145 мг можно принимать в любое время дня, независимо от времени приема пищи. Взрослые. По одной таблетке препарата Трайкор* 145 мг один раз в сутки. Пожил ыепациентыбез нарушения функции почек. Рекомендуется принимал, стандартную дозу для взрослых (1 таблетка в сутки). При отсутствии терапевтического эффекта после нескольких месяцев терапии (как правило, после 3-х меся цев) следует рассмотреть целесообразность назначения сопутствующей или альтернативной терапии. Пациенты с нарушениями функции печени. В связи с недостаточным количеством накопленных данных по применению препарата Трайкор* у пациентов с нарушениями функции печени, не представляется возможным дать рекомендации по применению препарата у данной категории больных. Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с легкой хроничеосой почечной недостаточностью (клиренс креатинина выше 60 мл/мин) коррекция дозы нетребуется. Побочное действие: признаки и симптомы расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм); повышение активности сывороточных трансами наз; повышение уровня гомоцистеина в крови. Перечень всех побочных действий представлен в инструкции по медицинскому применению. Передозировка*: специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку следует назначил» симптоматическое и, при необходимости, поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффекгавен. Взаимодействие с другими лекарственными средствами*: фенофибрат усиливает эффект пероральных аптикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением а нш коагулянта из мест связывания с белками плазмы крови. Описано несколько тяжелых случаев обратимого нарушения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином. При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна. Такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и тщательно контролировать состояние пациентов на предмет наличия признаков токсического влияния на мышечную лань. При одновременном применении фенофибрата и тнтазонов сообщалось о нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации холестерина ЛПВП. Поэтому при проведении одновременной терапии рекомендуется контроль концентрации холестерина Л ПВП, и в случае выраженного снижения концентрации холестерина ЛПВП препараты отменить. Пациенты, применяющие фенофибрат совместно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19, CYP2A6 и особенно CYP2C9 сузким терапевтическим индексом, должны находиться год тщательным наблюдением и, при необходимости рекомендуется корректировал» дозы этих препаратов. Особые указания*: Влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность: Клиническое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ACCORD было проведено с участием 5518 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат в дополнение к терапии симвасталгном. Анализ подгруппы пациентов с дислипидемией (уровень тритицеридов (IT) г 13 ммоль/л и уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) й 0,88 ммоль/л), продемонстрировал статистически значимое снижение олюсительного риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий на 31 % в группе комбинации фенофибрата с симвасташном по сравнению с группой монотерапии симвастатином. Функция печени: рекомендуется контролировал» активность трансаминаз (АПТ, ACT) каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациеты, у которых на фоне лечения повысилась активность «печеночных* трансами наз, требуют внимания, и в случае повышения активности АПТ и ACT более чем в 3 раза по сравнению с вершей границей нормы прием препарата прекращают. При появлении симптомов гепатита (желтун, южный зуд) следует провести лабораторные исследования и,вслучае подтверждения диагноза гепатит, отменить препарат Трайкор*. Панкреатит: были описаны случаи развития панкреатита в период лечения препаратом Трайкор*. Мышцы: при приеме препарата Трайкор" и других лекарственных средств, снижающих концентрации липидов, описаны случаи токсического влияния на мышечнуюткань,силибезпочечной недостаточное™, включая очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такогонарушенияповышаетсявслучае гипоальбуминемии и почечной недостаточности в анамнезе. Токсическое влияние на мышечную ткань может был» заподозрено на основании жалоб пациента на слабость, диффузную миалгню, миозит, мышечные спазмы и судороги и/или выраженного повышения активности креатннинфосфокиназы (КПК) (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы). В этих случаях лечение препаратом Трайкор* 145 мг необходимо прекратить. Почечная функция: в случае повышения концентрации креатинина более чем на 50 % выше верхней границы нормы лечение следует приостановил». Рекомендуется определял) концентрацию креатинина в первые 3 месяца и периодически в течение дальнейшего лечения. Влитие на способность ущивлпъ транспортными средствами, механизмами. Трайкор* 145 мг не влияет или влияет в минимальной степени на способность к вождению транспортного средства и управлению механизмами (риск развития головокружения). Условия отпуска*: отпускают по рецепту.*Полная информация представлена в инструкции по применению. СИП от08.10.2020 г. на основании ИМП от 24.09.2020 г.
ОХ - общий холестерин. ЛНП - липопротеиды низкой плотности. ЛВП - липопрегтеиды высокой плотности. TT- тригпицериды. СС - сердечно-сосудистый.
1. Keating G. М., Croom К. F., Fenofibrate. А Review ofrts Use in Primary Dyslipidaemia,ttie Metabolic Syndrome andType. 2 Diabetes mellitus. Drugs 2007; 67 (1); 121-153.2. Feber M. D., Caslake M., Foxton J., Cox A., Packard C. J. Atherogenic lipoprotein phenotype in type 2 diabetes: reversal with mkronized fenofibrate. Diabetes Metab Res Rev. 1999; 15:395-9.
I Информация предназначена для медицинских и фармацевтических работников.
s ООО «Эбботт Лэбораториз», 125171, Москва, Ленинградское шоссе, д. 16А, стр. 1, бизнес-центр «Метрополией | Тел.: (495) 258-4280, факс: (495) 258-42-81, www.ru.abbott
Abbott
Wi КАРДИОЛОГИЯ/CARDIOLOGY
ЛЕКЦИЯ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
Omega-Э Index
Как быстро Омакор повышает омеп-3 индекс? выше 4% через 7-8днейприема вышебЧбчереа 14 дней приема выше 8% через 22 дня приема
Рис. 10. График приема препарата «Омакор».
При ишемии мембрана кардиомиоцита теряет защитные кислоты. ЭПК и ДГК препарата «Омакор» встраиваются в поврежденную мембрану клеток сердца и восстанавливают их работу, а также работу специальных ионных каналов, которые отвечают за нормальное сокращение клетки сердца.
Измерение содержания (количества) ПНЖК (ЭПК + ДГК) в мембране эритроцитов высчитывается как процент от общего числа жирных кислот. Нежелательным уровнем является 0-4%, а желательным - от 8% и выше. [27] Антиаритмический эффект реализуется только при концентрации омега-3 ПНЖК 4-7%. [28]
Исследование 65 632 пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском показало недостаточный уровень ЭПК (<1.0%) у 73,1% больных. Удовлетворительным значением (>2,5%) могли похвастать только 4,5% участников, причем азиатов, традиционно употребляющих рыбу, среди них было наибольшее количество (9,8%).
Оптимальным соотношением омега-3 и омега-6 в рационе питания считается до 1:4. В реальной жизни омега-6 в десятки раз больше попадает в наш организм. Чем больше уровень омега-6 в тканях, тем выше риск сердечнососудистых событий. [29]
В эксперименте с искусственным созданием повышенной постнагрузки мышам одевалось кольцо на аорту и имитировалось высокое сосудистое сопротивление, что приводило к гипертрофии левого желудочка и развитию фиброза. [30] Грызунов кормили специальными диетами, повышали содержание омега-3 ПНЖК в эритроците и миокарде и через 2 недели уровни омега-3 ПНЖК в эритроците и миокарде соответствовали человеческим. Диета не способствовала увеличению содержания ЭПК как в миоцитах, так и в фибробластах, в отличии от ДПК, но привела к стимулированию РРА1?4 рецепторов.
Шестилетнее исследование Heart & Soul study было посвящено изучению влияния уровня омега-3 ПНЖК на смертность при хроническом коронарном синдроме. [31] Критерии включения 956 участников: острый инфаркт миокарда, ангиографически подтвержденный стеноз коронарных артерий (> 50%), стресс-индуцированная ишемия или реваскуляризация миокарда. При уровне омега-3 ПНЖК> 3,6% было зафиксировано меньше сердечно-сосудистых событий (рис. 11).
100
90
*
I 70 к э
1/1
60
- ЕРА + ОНА г 3,6%
- ЕРА + ОНА <3,6%
72
0 12 24 36 48 60 Follow-up (months) Рис. 11. Популяционные уровни омега-3 ПНЖК и смертность.
По результатам исследования MESA (6562 участника наблюдались в течение 13,5 лет) можно утверждать, что исходно низкий уровень омега-3 ПНЖК повышает риски развития сердечно-сосудистых событий и хронической сердечной недостаточности. [32]
В исследовании VITAL обследовались здоровые люди среднего возраста. Снижение сердечно-сосудистого риска отмечено только у лиц с исходно низким потреблением рыбы. [33] [34]
На основе проведенного медицинским центром Mayo Clinic анализа исследований, посвященных влиянию омега-3 ПНЖК на риск развития ССЗ, можно сделать следующие выводы:
- доза ЭПК 4 гр/сут снижает сердечно-сосудистые события у пациентов с ССЗ, которые уже находились на терапии статинами с средними значениями ТГ> 1,7 ммоль/л;
Высокий уровень омега-б в организме увеличивает риск сердечно-сосудистых событий
//
Их экспрессия предотвратила начало процесса фиброзирования миокарда под воздействием фактора роста ТбР 1 - на фибробласты. Без увеличения содержания омега 3 ПНЖК в фибробластах, но с очевидным антифиб-ротическим эффектом в ходе диетического воздействия можно с уверенностью предполагать, что омега 3 ПНЖК экспрессируют рецепторы РРА1М. При этом уровни ЭПК и ДПК в эритроцитах имеют обратную корреляционную зависимость со степенью и выраженностью фиброза
- 850 мг ЭПК+ДГК снижают вероятность сердечнососудистых событий для людей, употребляющих в пищу меньше 1.5 порции рыбы в неделю;
- 850 мг ЭПК/ДГК вероятно снижает фатальные сердечно-сосудистые события, как в первичной, так и во вторичной профилактике. [35]
В исследовании С^-Ргеуепгюпе показано, что чем ниже фракция выброса тем более возрастает эффект омега-3 ПНЖК (рис. 12). [36]
КАРДИОЛОГИЯ/CARDIOLOGY Ylí
ЛЕКЦИЯ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
I I Mo Sudden death
I 'H ?
о E
ФВ 46-50% 41-45% 1 36-40% 1 <35%
Риск летального исхода 1.29 1.39 3.29
Риск внезапной смерти 1.43 3.82
Рис. 12. Взаимосвязь величины ФВ и риск ВССС в исследовании GISSI-Rrevenzione.
Антиаритмический эффект показан в исследовании ЫББ1-НР посредством ретроспективного анализа частоты срабатывания имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора. У группы пациентов, принимавших Омакор, число срабатываний было меньше, чем у больных, принимавших плацебо.
На основании имеющихся данных можно утверждать, что нишей применения препарата класса ПНЖК являются больные с недостаточностью кровообращения; с низкой фракцией выброса; с высоким риском внезапной смерти; имеющие аритмические обмороки, больные с кардио-вертерами-дефибрилляторами. [37] При лечении этих пациентов скорее всего следует ориентироваться на индивидуальные уровни содержания омега-3 ПНЖК.
Литература
1. Albert С.М., Hennekens С.Н., O'Donnel CJ. et al. JAMA // 1998. 279:23-28.
2. Hu F.B., Bronner L,WillettW.C.JAMA//2002.287:1815-1053.
3.MarchioliR. et al. Circulation//2002.105:1897-1903.
4. GISSI-HF Investigators. Effect on n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Lancet//2008 Oct 4.372(9645):1223-30.
5. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure//2012.
6. Торшин И.Ю., Громова O.A., Кобалава Ж.Д. "Эффективная фармакотерапия". Том 15. № 9. Кардиология и ангиология // 2019.
7. D. Bhatt et al. for the REDUCE-IT Investigator. NEMJ // 2018.
8. Торшин И.Ю. и соавт. Кардиология //2020.60(5): 47-56.
9. Bhatt D.L, Steg P.G., Miller M. et al. Coll Cardiol // 2019.73:2791-2802.
10. Bradley P., Ander, Chantal M.C., Dupasquer, Michele a Procuik. Polyunsaturated fatty acids and their effects on cardiovascular disease. Exp Clin Cardiol //2003. Vol 8, №4:164-172.
11. Block R.C. et al. J Am Coll Cardio HF//2019.
12. Knuuti J et al European Heart Journal (2019)_00_1-71_doi_10_1093/eurohearti/ehz425
13. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk//2019.
14. Final Confirmation of Inefficiency of Antibiotics in Secondary Prevention of Coronary Heart Disease. Results of PROVE IT (Gatifloxacin trial) and ACES
15. http://www.athero.ru/Atorv-ate-ru.htm
16. Ridker P. et al. N Eng J Med //20 08.359:2195-2207.
17. Мареев В.Ю. и соавт.//2006-2007.
18. В. Ю. Мареев и соавт. J006-2007
19. Verves В Diabetologie 2015-58-886
20. Lancet 2003:36104) : 2005-2016; Colhown HM et al. Lancet 2004; 364,685-696.
21. Feher MD et al Diabetes Metab Res Rev 1999; 15; 395-399.
22. L. Lamarche, B. Le mieux, I. Desires, JP Diabetes Metab 1999-25-199-211.
23. Elam MB et al. JAMA Cardiol 2017:2(4):370-380.
24. Athyros V. et al. Atorvastatin and micronized fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined hyper-lipidemia.
25. http://www.athero.ru/FIELD-web.htm
26. von Schacky. Curr Op Nutr Metab // 2008.11:94.
27. Harris, W. S. The omega-3 index: clinical utility for therapeutic intervention. Curr. Cardiol. Rep//2010.12:503-508.
28. Rupp H„ Wagner D„ Rupp T. et al. Risikostratifizierung mit dem "EPA+DHA-Spiegel" und dem "EPA/AA-Quotienten" unter Berücksichtigung antiinflammatorischer und antiarrhythmogener Wirkungen langkettigerOmega-3-Fettsäuren. Herz//2000.29:673-685.
29. Lang WEM. Dietary fat and health: the evidence and the politics of prevention. Ann N Y Acad Sei //2005.1055:179-192.
30. Julie A. Edov et al. EPA, not DHA, prevents fibrosis in pressure overload-induced heart failure: potential role of free fatty acid receptor 4. The Journal of Lipid Research//2015.56:2297-2308.
31. Pottala J.V., Garg 5., Cohen B.E., Whooley M.A., Harris W.S. Blood Eicosapentaenoic and Docosahexaenoic Acids Predict All-Cause Mortality in Patients With Stable Coronary Heart Disease: The Heart and Soul Study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes//2010.3:406-412.
32. Robert C Block et al. Shearer Predicting Risk for Incident Heart Failure With Omega-3 Fatty Acids: From MESA JACC Heart Fall // 2019 Aug. 7(8):651-661. doi:1016/j.ejheart.2019.03.008. Epub 2019 Jul 10.
33. Manson J.E., Cook N.R., Lee I.M., et al. On behalf of the VITAL Research Group. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med//2019.380:33-44.
34. Manson J.E., Cook N.R., Lee I.M., et al. On behalf of the VITAL Research Group. Marine n-3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. N Engl J Med//2019.380:23-32. 35.0'Keefe. Mayo Clin Proc//2019.1-10.
36. Macchia A., Levantesi G„ Franzosi M.G., Geraci E„ Maggioni A.P., Marfisi R„ et al. Left ventricular systolic dysfunction, total mortality, and sudden death in patients with myocardial infarction treated with n-3 polyunsaturated fatty acids. European Journal of Heart Failure//2005.7(5):904 9. doi:10.1016/j.ejheart.2005.04.008
37. Finzi A.A., Latini R.S., Barlera S„ Rossi M.G., Ruggeri A„ et al. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on malignant ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure and implantable cardioverter-defibrillators: A substudy of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellinsufficienza Cardiaca (GISSI-HF) trial American Heart Journal // 2011-16121:318 343.doi:10.1016/j.ahi.2010.10.032
