CC BY
59
Клиническая фармакология
DOI: 10.24411/2071-5315-2020-12209
Место ю3-полиненасыщенных жирных кислот при лечении больных с атеросклерозом и нарушениями липидного обмена
А.В. Сусеков
Кафедра клинической фармакологии и терапии ФГБОУДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования " МЗ РФ, Москва
В рандомизированных исследованиях препаратов, содержащих ю3-полиненасыщенные жирные кислоты (ю3-ПНЖК), была продемонстрирована возможность снижения риска внезапной смерти и сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, у больных высокого сердечно-сосудистого риска и у пациентов с гипертриглицеридемией. ю3-полиненасыщенные жирные кислоты входят в российские и международные рекомендации и назначаются в составе комбинированной терапии со статинами и фибратами для лечения выраженной гипертриглицеридемии, улучшения прогноза больных с хронической сердечной недостаточностью, а также для вторичной профилактики внезапной смерти у лиц с инфарктом миокарда в анамнезе. Более широкое использование препаратов ю3-ПНЖК с доказанной клинической эффективностью и хорошим профилем безопасности позволит добиться дальнейшего снижения сердечно-сосудистой смертности в нашей стране. Ключевые слова: ю3-полиненасыщенные жирные кислоты, атеросклероз, дислипидемии, ги-пертриглицеридемия.
Введение
Гиперхолестеринемия — основной модифицируемый фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза и его осложнений, что убедительно показано в консенсусах и рекомендациях европейских и американских сообществ, а также в многочисленных рандомизированных исследованиях и метаанализах этих исследований [1—7]. В последнее 10-летие накоплено достаточно научных данных о патогенной роли гипертриглицеридемии не только как фактора риска развития панкреатита, но также как фактора риска атеросклероза [1, 2, 8, 9]. Фундаментальный вклад в развитие и популяризацию этой концепции внесли результаты датских исследований
Контактная информация: Сусеков Андрей Владимирович, asus99@mail.ru
Copenhagen City Heart Study и Copenhagen General Population Study, в субанализе результатов которых была выявлена прямая корреляционная связь между повышением уровня триглицеридов (ТГ) натощак и риском развития инфаркта миокарда (ИМ) [9]. В предыдущей публикации в журнале "Лечебное дело" нами были представлены основные положения, касающиеся патогенеза, классификации гипертриглицериде-мий и возможности терапии этих сложных липидных нарушений с помощью дериватов фиброевой кислоты (фибратов) как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии [10]. В настоящей статье будут представлены данные литературы по другому классу препаратов, влияющих на уровень ТГ, — ш3-полиненасыщенным жирным кислотам (ю3-ПНЖК).
ю3-ПНЖК
Механизмы кардиопротекции ю3-ПНЖК
ю3-полиненасыщенные жирные кислоты обладают разноплановыми механизмами кардиопротекции [11—16]. Гипотеза о кардиопротективном действии ю3-ПНЖК была сгенерирована в ходе наблюдательных исследований, проведенных в Гренландии, на Аляске и в Северной Европе, в которых была отмечена низкая cердечно-сосудистая (СС) смертность среди аборигенов северных территорий в сравнении с жителями Северной Европы [12—17]. Все длинно-цепочечные жирные кислоты — важные составляющие биологических мембран, ю3-ПНЖК и ю6-ПНЖК — предшественники простагландинов, тромбоксанов, лей-котриенов и активные модуляторы таких процессов, как тромбогенез, регуляция артериального давления (АД), воспаление, и иммунных процессов [11]. Сердечно-сосу-
дистая защита при лечении ю3-ПНЖК реализуется через влияние на липиды, реологические свойства крови и, опосредованно, на сосудистую стенку (рисунок) [16, 17]. С учетом того, что воздействие ю3-ПНЖК на липиды весьма умеренное, этот класс препаратов реализует плейотропные эффекты: влияет на липидный обмен, улучшает гемореологию, уменьшает воспаление, улучшает функцию эндотелия и т.д. [16]. Одним из основных таких эффектов является противовоспалительное свойство этих жирных кислот.
ю3-полиненасыщенные жирные кислоты снижают содержание арахидоновой кислоты в фосфолипидной мембране тромбоцитов, эндотелиальных клеток и уменьшают продукцию провоспалительных медиаторов [16]. Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) является субстратом для синтеза ферментов циклооксигеназы и липоксигеназы, которые, в свою очередь, повышают уровни
Стабилизация бляшки
4 аритмии
Т функция митохондрий
Сердечно-сосудистая протекция
Положительное влияние ю3-ПНЖК на СС-систему.
Клиническая фармакология
эйкозаноидов [17]. В научной литературе имеются данные, что ю3-ПНЖК снижают активность транскрипционного фактора NF-кB (ядерный фактор кВ), играющего ключевую роль в регуляции экспрессии генов провоспалительного ответа и вовлеченного в патогенетический каскад развития атеромы у человека [17, 18]. Ингибиро-вание активации NF-кB может быть связано с механизмами, относящимися к активации рецепторов РРАЯ-а (рецепторы, активируемые пероксисомным пролифе-ратором, а), которые являются основной точкой приложения механизма действия фибратов [19, 20]. При комбинированной терапии ю3-ПНЖК и фибратами их противовоспалительные эффекты, вероятно, могут потенцироваться. Еще один механизм действия, связанный с противовоспалительными эффектами ю3-ПНЖК, — это ингибирование ^о-киназы, отмеченное в эксперименте на животных с реперфу-зией миокарда [18, 21]. Лечение препаратами ю3-ПНЖК снижает риск тромбозов посредством ингибирования агрегации тромбоцитов [22]. В работах на клеточных культурах человека было показано, что диета, обогащенная ю3-ПНЖК, снижает экспрессию РНК фактора PDGF (фактор роста тромбоцитов), играющего большую роль в регуляции клеточного роста и деления, а также ангиогенеза [23].
В клинической практике ю3-ПНЖК в основном используются как препараты для снижения уровня ТГ (например, Омакор) [1, 2, 8, 24]. Механизмы действия ю3-ПНЖК весьма разнообразны и касаются практически всех звеньев метаболизма и катаболизма липопротеидов, богатых ТГ [25, 26]. К ним относятся: 1) снижение количества энзимов для синтеза ТГ, в частности фермента дигли -церид-ацилтрансферазы; 2) снижение синтеза и секреции липопротеидов очень низкой плотности [27]; 3) снижение липогенеза в печени; 4) повышение активности липо-протеиновой липазы печени; 5) снижение концентрации апобелков апоС-3 и содержания в них ТГ; 6) повышение Р-окисления
жирных кислот в гепатоцитах, что уменьшает количество субстрата для синтеза ТГ в печени [24—26, 28, 29]. Снижение синтеза свободных жирных кислот (СЖК) под влиянием ю3-ПНЖК в печени приводит к инги-бированию экспрессии белка SREBP-1 — ключевого фактора транскрипции, регулирующего синтез СЖК у человека [28, 29]. Как отмечено выше, ю3-ПНЖК активируют РРАЯ-а, что также оказывает большое влияние на метаболизм СЖК, снижая их доступность для синтеза ТГ в печени. Наконец, ю3-ПНЖК стимулируют деградацию ключевого атерогенного белка апоВ-100, что также уменьшает количество "строительного материала", необходимого для сборки липопротеидов очень низкой плотности в гепатоцитах [30].
В экспериментах на животных было выявлено, что длительное применение ю3-ПНЖК улучшает эндотелийзависимую дилатацию сосудов [31—36]. Механизмы положительного влияния ю3-ПНЖК на функцию эндотелия связаны не только с изменением структуры мембраны, но и с распределением основных структурных белков в клеточной мембране и повышением активности eNOS (эндотелиальная синтаза оксида азота), как установлено в экспериментах на культуре эндотелиаль-ных клеток пупочной вены плода [36]. При оценке комплексного положительного плейотропизма ю3-ПНЖК нельзя недооценивать уникальные механизмы антиаритмического действия этого класса препаратов. ю3-полиненасыщенные жирные кислоты встраиваются в клеточную мембрану и влияют на функцию ионных каналов миоцитов [16, 17]. Антиаритмический эффект ю3-ПНЖК реализуется через несколько механизмов: 1) удлинение относительного рефрактерного периода и повышение напряжения, необходимого для деполяризации мембраны клетки; 2) влияние на работу кальциевых каналов L-типа, в результате чего снижается содержание ионов кальция во внутриклеточной жидкости; 3) снижение фибрилляции желудочков,
Wj-ПНЖК
индуцированнои ишемиеи у свинеи in vivo, путем подавления АТФ-чувствительных (АТФ — аденозинтрифосфат) калиевых каналов [37, 38]. В научной литературе также обсуждается возможность повышения автономного контроля в миоцитах, особенно в условиях ваготонии [39].
Кроме того, применение ю3-ПНЖК способствует стабилизации атеросклеро-тической бляшки [40, 41]. В рандомизированных исследованиях с использованием ю3-ПНЖК было выявлено, что такого рода лечение достоверно снижает инфильтрацию макрофагами покрышки атеромы в сонных артериях [41]. Таким образом, положительное влияние ю3-ПНЖК на СС-систему реализуется через каскад взаимосвязанных механизмов, таких как воздействие на клеточную мембрану, экспрессия противовоспалительных ферментов, улучшение реологических свойств крови, снижение уровня ТГ и ремнантов липопро-теидов, улучшение эндотелийзависимой дилатации, антиаритмическое действие, стабилизация атеромы и т.д. В отличие от статинов липидные эффекты ю3-ПНЖК выражены в меньшей степени и связаны в основном с влиянием на обмен частиц, богатых ТГ. В отличие от фибратов ю3-ПНЖК практически не влияют на обратный транспорт холестерина (ХС), а основное отличие ю3-ПНЖК от эзетимиба — отсутствие влияния на абсорбцию ХС из кишечника и кишечную рециркуляцию желчных кислот.
Доказательная база для m-ПНЖК
Доказательная
база
применения
ю3-ПНЖК выстраивалась на данных рандомизированных исследований с вмешательством, среди которых, пожалуй, следует выделить 4 самых важных проекта: эпохальное итальянское исследование GISSI-Prevenzione, японское исследование JELIS, GISSI-HF и REDUCE-IT [42-45].
GISSI-Prevenzione — самое крупное исследование эффективности ю3-ПНЖК в клинической практике, в которое было
включено 11 324 пациента, перенесших ИМ не позднее 3 мес до включения в исследование [42]. После рандомизации больные получали 4-компонентную терапию, включавшую Омакор (п = 2836), витамин Е (п = 2830), Омакор/витамин Е (п = 1280) и стандартную терапию (п = 2828). Средний период наблюдения составил 3,5 года. По основным результатам, лечение Омако-ром 1000 мг достоверно снизило риск достижения первичной комбинированной точки на 10%. Довольно часто результаты вторичных анализов данных крупных исследований оказываются гораздо более информативными в сравнении с основными публикациями. При вторичном анализе данных этого важного исследования было установлено не только выраженное снижение частоты основных конечных точек, но и быстрота наступления эффекта [46]. Было отмечено, что прием Омакора 1 г/сут у пациентов после ИМ уже через 90 дней приводил к достоверному снижению общей смертности на 28% (р = 0,027) и частоты внезапной смерти на 47% (р = 0,0136). В этом исследовании статины принимали всего 29% пациентов. Не менее важным выводом исследования стало отсутствие эффективности применения витамина Е у больных, перенесших ИМ.
Исследование JELIS проводилось в Японии, где, как известно, население в основном питается рыбой и морепродуктами [43]. На период проведения исследования среднедушевое потребление рыбы в этой стране было значительным (примерно 40,2 кг), к 2011 г. оно снизилось до 22 кг. В исследование было включено 18 645 пациентов с уровнем ХС не ниже 6,5 ммоль/л, которые были рандомизиро-ваны в группы приема ЭПК 1800 мг/сут со статином (п = 9326) или только статино-терапии (п = 9319). Исследование продолжалось 5 лет. Первичной конечной точкой была сумма больших коронарных событий (внезапная сердечная смерть + фатальный/нефатальный ИМ и другие нефатальные СС-осложнения, включая стенокар-
Клиническая фармакология
дию напряжения, ангиопластику, стенти-рование и аортокоронарное шунтирование). За 4,6 года наблюдения уровень ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов снизился на 25%, что, вероятно, не позволило добиться достоверного снижения частоты больших СС-событий в отличие от исследований со статинами. В группе комбинированной терапии было достигнуто 19% снижение риска больших СС-событий (p = 0,011). Впрочем, это снижение СС-риска было отмечено только в группе вторичной профилактики, в когорте пациентов без предшествующих СС-со-бытий снижение частоты осложнений на 18% по первичной конечной точке было недостоверным (p = 0,132).
Еще одно важное исследование эффективности ю3-ПНЖК, GISSI-HF, было выполнено в когорте пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [44]. Предпосылками для проведения этого исследования были данные экспериментальных работ, согласно которым ю3-ПНЖК снижают частоту аритмий — одной из основных причин смерти у пациентов с ХСН [46]. Исследование проведено в Италии в 326 отделениях кардиологии и 31 центре внутренней медицины. В исследование GISSI-HF включались больные с ХСН (II—IV функциональный класс по NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов)), после рандомизации 3494 больных принимали 1 г ю3-ПНЖК (Омакор), а другая группа — плацебо. Средний период наблюдения составил 3,9 года, первичной конечной точкой являлся срок после начала исследования до наступления смерти или до госпитализации по причине СС-осложнений. Отношение рисков (ОР) в этом исследовании составило 0,91 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,833-0,998; p = 0,0041) в пользу пациентов, принимавших Омакор, несмотря на то что в этой группе чаще регистрировались желудочно-кишечные побочные эффекты (96 случаев в сравнении с 92 случаями в группе плацебо).
Результаты еще одного рандомизированного исследования с ю3-ПНЖК, Alpha Omega Trial, были опубликованы в 2010 г. [47]. В нем участвовало 4837 мужчин и женщин, перенесших ИМ и получавших стандартную терапию. После рандомизации пациентам было назначено 4 вида маргарина: 1) с комбинацией ЭПК и докозагек-саеновой кислоты (ДГК), и был дан совет дополнительно принимать с пищей 400 мг ю3-ПНЖК; 2) с 2 г a-линоленовой кислоты; 3) c 2 г a-линоленовой кислоты, и был дан совет дополнительно принимать 2 г a-линоленовой кислоты с пищей; 4) плацебо-маргарин. Таким образом, пациенты в среднем получали 18,8 г/сут маргарина, что соответствовало дополнительному приему 226 г ЭПК, 150 г ДГК и 1,9 г a-линоленовой кислоты. По результатам исследования было установлено, что низкодозовый прием ЭПК и ДГК не позволил достоверно снизить частоту СС-осложнений у пациентов после ИМ.
Исследование по вторичной профилактике Risk and Prevention Study проводилось в когорте мужчин и женщин со множественными факторами СС-риска и атеросклерозом различных сосудистых бассейнов, но без ИМ в анамнезе [48]. После рандомизации пациенты принимали 1 г ю3-ПНЖК или плацебо (оливковое масло) в течение 5 лет. Первичная конечная точка (смерть, нефатальные ИМ и инсульт) была изменена спустя 1 год после начала исследования (явная польза в основной группе) на другую конечную точку - срок до наступления смерти от СС-причин или до госпитализации из-за СС-осложнений. На фоне приема ю3-ПНЖК уровень ТГ снизился на 28,2 мг/дл против снижения на 20,1 мг/дл в группе плацебо. Динамика уровней общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ли-попротеидов высокой плотности (ЛПВП) была одинаковой в обеих группах. Соответственно, не было выявлено разницы между группами приема ю3-ПНЖК и плацебо ни по первичной, ни по вторичной конечной
Wj-ПНЖК
точке, исследование было закончено с отрицательным результатом.
Двойное слепое плацебоконтролируе-мое исследование ASCEND включало 15 480 больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа без документальных/клинических признаков СС-заболеваний. В качестве активной терапии в исследовании использовался Омакор в сравнении с плацебо (оливковое масло), первичной комбинированной конечной точкой послужила сумма тяжелых СС-осложнений (нефатальные ИМ и инсульт, транзиторная ишемическая атака или СС-смерть), исследование продолжалось 7,4 года [49]. В основной публикации не сообщается об изменении уровня ТГ, но уровни общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП между группами не различались. По результатам исследования, комбинированная первичная конечная точка по серьезным СС-осложнениям в группе приема ю3-ПНЖК была зарегистрирована у 882 пациентов (11,4%), в группе контроля — у 887 больных. При этом отмечено снижение относительного риска смерти по СС-при-чинам. Переносимость лечения была хорошей в обеих группах.
В рандомизированном исследовании VITAL в основной группе вмешательства также применялись ю3-ПНЖК и плацебо [50]. В исследование было включено 25 875 мужчин и женщин старше 50 и 55 лет соответственно, которые были отобраны на основании повышенного СС-риска. Средний возраст пациентов составил 67,1 года, 37,5% больных до рандомизации получали липидснижающую терапию. По результатам исследования через 3,5 года наблюдения сообщается о достоверном повышении среднего значения индекса w3 на 4,1% и относительном повышении на 54,7% в группе пациентов, принимавших ю3-ПНЖК, по сравнению с его повышением на 2% в группе плацебо. О достоверной динамике липидных показателей (уровни ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и общего ХС) в исследовании VITAL в основной публикации не сообщается. Тем не менее значительное по-
вышение индекса w3 в основной группе не позволило добиться успеха по первичной конечной точке, к концу исследования ОР между группами сравнения составило 0,92 (95% ДИ 0,80-1,06; p = 0,24) [50].
Исследование OMEGA также было пла-цебоконтролируемым, рандомизированным, оно было проведено в Германии в 104 исследовательских центрах и включало 3851 пациента, перенесшего ИМ [51]. Больные с октября 2003 г. по июнь 2007 г. были рандомизированы в группы приема 1 г/сут ю3-ПНЖК или плацебо (капсулы оливкового масла) в течение 1 года. Первичной конечной точкой служила внезапная смерть, вторичной - общая смертность и нефатальные СС-осложнения (ИМ, инсульт, госпитализация и операции на сосудах сердца). В этом исследовании коронароангиогра-фия проводилась у 93,8% пациентов, коронарная ангиопластика — у 77,8%. За 1 год наблюдения внезапная смерть была документирована у 1,5% больных, получавших ю3-ПНЖК, и у 1,5% больных в группе контроля (р = 0,84), общая смертность составила 4,6 и 3,7% соответственно (р = 0,18), частота больших сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений — 10,4 и 8,8% соответственно ( р = 0,1). Не было также выявлено достоверной разницы при сравнении групп по частоте реваскуляриза-ции — 27,6 и 29,1% в группах ю3-ПНЖК и контроля соответственно.
В исследовании SU.FOL.OM3, в котором использовались ю3-ПНЖК, принимал участие 2501 пациент из Франции с ИМ, нестабильной стенокардией или ишемиче-ским инсультом в анамнезе [52]. В качестве медикаментозной терапии больным назначались пищевые добавки, содержащие фолиевую кислоту (560 мкг), витамин В6 (3 мг), витамин В12 (20 мкг) или плацебо, и ю3-ПНЖК (600 мг) или плацебо. Исходно большинство пациентов получали липидснижающую терапию (83,3—86,9%), b-блокаторы (66—68%), ацетилсалициловую кислоту или антитромботические препараты (91,8—94,0%), а также другие
Клиническая фармакология
СС-препараты (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина). Медиана наблюдения составила 4,7 года. О динамике уровней липидов в этом исследовании, как и в проекте VITAL, в основной публикации не сообщается. Прием витамина В позволил снизить уровень гомоцистеина на 19% в сравнении с плацебо, а прием ю3-ПНЖК — повысить уровень жирных кислот на 37%, однако количество больших СС-событий в группах сравнения достоверно не различалось. Авторы сделали вывод, что назначение пищевых добавок, содержащих витамины группы В и ю3-ПНЖК, у больных с документированными СС-заболеваниями научно не обосновано.
Основной задачей исследования ORIGIN, которое также проводилось в клиниках РФ, была оценка частоты комбинированной СС-конечной точки у 12 536 пациентов высокого СС-риска, имевших нарушение толерантности к глюкозе или СД 2-го типа [53]. Пациенты после рандомизации принимали капсулы, содержащие 1 г ю3-ПНЖК или плацебо, в течение 6,2 года. Первичной конечной точкой исследования было наступление смерти. Снижение уровня ТГ за весь период лечения было небольшим и составило 0,16 ммоль/л (р < 0,001) без достоверной динамики других липид-ных параметров. По результатам исследования, по частоте первичной конечной точки статистически значимых различий между группами пациентов, получавших ю3-ПНЖК или плацебо, выявлено не было (9,1 и 9,3% соответственно; ОР 0,81; 95% ДИ 0,87—1,10; p = 0,72). Не было также отмечено пользы от лечения ю3-ПНЖК по вторичным конечным точкам, включая большие СС-осложнения, смерть от аритмий. Переносимость лечения была одинаково хорошей в обеих группах.
С января 2011 г. в международных клинических исследованиях появилась новая форма ю3-ПНЖК — ю3-карбоновые кислоты (Эпанова, АстраЗенека). Это смесь ПНЖК, полученных из рыбьего жира, с со-
держанием ЭПК примерно 550 мг/г и ДГК примерно 200 мг/г [54—57]. ю3-карбоновые кислоты — новая форма ю3-ПНЖК, которая подверглась дополнительной модификации — гидролизу и дистилляции, чтобы получилась смесь ю3-ПНЖК в финальной концентрации 75%. Эпанова была зарегистрирована Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США в мае 2014 г. для лечения больных с гипертриглицеридемией >5,6 ммоль/л в дополнение к диете в суточных дозах 2 и 4 г. Этот препарат хорошо изучен в рандомизированных клинических исследованиях у больных с гипертриглицеридемией начиная с января 2011 г., причем многие исследования (EVOLVE, EVOLVE II, STRENGTH) проводились и в РФ [54—56].
В исследование EVOLVE было включено 399 пациентов с уровнем ТГ >500 мг/дл (5,6 ммоль/л), но <2000 мг/дл (22,5 ммоль/л), которые принимали препарат Эпанова 2 г/сут (n = 100), 3 г/сут (n = 100), 4 г/сут (n = 99) или капсулы оливкового масла 2 г в группе контроля (n = 100) в течение 12 нед [54]. Снижение уровня ТГ в группах, получавших 2, 3 и 4 г Эпановы, составило 25,9; 25,5 и 30,9% соответственно. Достоверной динамики уровня С-реак-тивного белка на фоне приема любых доз Эпановы отмечено не было, частота отмены препарата, в основном из-за желудочно-кишечных побочных эффектов, составила 5—7% в группе приема ю3-ПНЖК и 0% в группе контроля.
Двойное слепое рандомизированное исследование EVOLVE II также включало больных с выраженной гипертригли-церидемией (n = 162), только в дизайне предусматривалось изучение эффективности 3 доз Эпановы (2, 3 и 4 г/сут) в течение 12 нед [55]. Особенностью этого исследования было то, что у 53 пациентов имели место очень высокие исходные концентрации ТГ (>885 мг/дл (>10 ммоль/л)). После успешных исследований II фазы, в которых Эпанова в дозах 2—4 г/сут снижала уровень ТГ примерно на 30%, было решено прове-
Wj-ПНЖК
сти исследование по изучению влияния лечения Эпановой на прогноз. В международном многоцентровом проекте STRENGTH была предпринята попытка изучить принципиально новый вид ПНЖК — карбоно-вые кислоты — в рандомизированном исследовании с твердыми конечными точками в первичной и вторичной профилактике у пациентов, имеющих одновременно повышенный уровень ТГ (>180 мг/дл, но <500 мг/дл) и низкий уровень ХС ЛПНП (<42 мг/дл у мужчин и <47 мг/дл у женщин) [56]. Как и во многих современных исследованиях, включающих пациентов высокого риска, новый препарат должен был назначаться в дополнение к базовой терапии статинами. Согласно публикации по дизайну исследования STRENGTH 2018 г., в него было включено 13 086 пациентов, которые были рандомизированы в группы приема препарата Эпанова или плацебо в дополнение к основной терапии СС-пре-паратами. После получения результатов промежуточного анализа данных, который завершился осенью—зимой 2019 г., в январе 2020 г. было принято решение о прекращении этого исследования.
Эйкозапент этил (Васцепа, Amarin Corporation) был впервые одобрен в Японии, затем в США и к настоящему времени имеет хороший "послужной список" завершенных исследований, включая эпохальное исследование REDUCE-IT [45]. В декабре 2019 г. этот препарат получил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США для нового показания — снижение СС-риска. Результаты исследования REDUCE-IT значительно изменили "климат" в отношении ю3-ПНЖК, главным образом потому, что в серии метаанализов были получены неоднозначные результаты при использовании этого класса препаратов. Более того, по результатам этого исследования эйкоза-пент этил вошел в европейские рекомендации со степенью доказательности IIbA для лечения атерогенной дислипидемии [1]. В многоцентровое рандомизированное
двойное слепое плацебоконтролируемое исследование REDUCE-IT были включены пациенты с установленными СС-забо-леваниями или СД 2-го типа, получающие базовую терапию статинами, с уровнем ТГ не более 5,6 ммоль/л и уровнем ХС ЛПНП в диапазоне 1,0—2,6 ммоль/л. После рандомизации 8179 пациентов принимали эйко-запент этил 4 г/сут или плацебо в течение 4,9 года. Средний возраст больных составил 64 года, чуть меньше половины больных (45%) были старше 65 лет.
Группа вторичной профилактики (с документированными СС-заболеваниями) была достаточно репрезентативной (70%), остальные больные относились к когорте первичной профилактики. Большинство пациентов до рандомизации получали терапию статинами умеренной (61,9%) и высокой (31,5%) интенсивности. В ходе исследования среднее снижение уровня ТГ в группе, получавшей эйкозапент этил, составило 18%, в группе плацебо — 2,2%, уровень ХС ЛПНП в основной группе повысился на 3,1%. В конце исследования по первичной комбинированной конечной точке (СС-смерть, нефатальные инфаркт и инсульт, операция коронарной реваску-ляризации, нестабильная стенокардия) было отмечено 25% снижение ОР (95% ДИ 0,68—0,83; p < 0,001). По результатам вторичного анализа, в группе, получавшей эйкозапент этил, имело место достоверно меньшее количество случаев СС-смерти (ОР 0,8; 95% ДИ 0,66—0,98; p = 0,03), но эти больные чаще госпитализировались по поводу мерцательной аритмии (МА) и фибрилляции предсердий (3,1 и 2,1% соответственно; p = 0,004).
Лекарственные формы ю3-ПНЖК в мировой клинической практике
Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США утвердило 3 лекарственных препарата, содержащих ю3-ПНЖК, для применения в клинической практике (таблица).
Клиническая фармакология
Лекарственные формы ю.-ПНЖК в мировой клинической практике
Препарат Международное непатентованное наименование Регистрация на территории РФ ЭПК/капсула ДГК/капсула Суточная доза Дата одобрения в США
Ловаза, США Этиловые эфиры Омакор, ЕС ю3-ПНЖК и РФ Да 465 мг 375 мг 1-4 капсулы 11.10.2004
Эпадел, Япония Васцепа, США Эйкозапент этил Нет 1 г 4 капсулы 26.07.2012* 13.12.2019**
Эпанова, США*** ю3-карбоновые кислоты Да Капсула 1 г ~850 мг ю3-ПНЖК, преимущественно ЭПК и ДГК 2-4 капсулы 05.05.2014
* Первое одобрение - показания для лечения гипертриглицеридемии. ** Второе одобрение - добавлено показание снижения риска СС-событий (по результатам исследования REDUCE-IT). *** Эпанова в настоящее время в США недоступна.
Омакор — хорошо зарекомендовавший себя препарат, который изучен в клинических исследованиях GISSI-Prevenzione, GISSI-HF, ORIGIN и др. (см. выше).
Омакор — комбинация ю3-ПНЖК
Омакор производится в Норвегии, в процессе производства рыбий жир проходит многоступенчатый процесс очистки. На I этапе проводится очистка от пестицидов, ХС и других балластных веществ. На II этапе концентрация ю3-ПНЖК повышается с 30 до 50%. На III этапе препарат очищается от насыщенных жирных кислот и концентрация ю3-ПНЖК повышается до 75%. На IV этапе концентрация ю3-ПНЖК в Омакоре доводится до 90% и лекарство проходит еще одну стадию очистки от окисленных побочных продуктов. В капсуле Омакора содержится не менее 90% высокоочищенных длинноце-почечных ю3-ПНЖК, из которых 46% составляет ЭПК, 38% - ДГК , 6% - другие ю3-ПНЖК и 10% — другие ингредиенты, в том числе 4 мг витамина Е для защиты ю3-ПНЖК от окисления. Омакор зарегистрирован более чем в 40 странах, включая США (Ловаза, регистрация в октябре 2004 г.), страны ЕС и РФ (регистрация в 2006 г). Основные показания для назначения Омакора: эндогенная гипертриглице-ридемия IV типа по классификации Фред-
риксона — в качестве дополнения к диете, если последняя недостаточно эффективна, а также другие виды гипертриглицериде-мий (IIb и III типов) — в монотерапии и в комбинации со статинами, если монотерапии статинами недостаточно для снижения уровня ТГ, и вторичная профилактика ИМ. Омакор принимают внутрь, независимо от приема пищи. Во избежание развития возможных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта препарат можно принимать одновременно с пищей. Если для профилактики повторного ИМ Омакор назначается в дозе 1 г/сут в составе комбинированной терапии, то для коррекции гипертриглицеридемии минимальная доза Омакора составляет 2 г/сут, а нередко и 4 г/сут, вместе с фибратами и/или статинами.
В клинической практике в РФ Омакор, пожалуй, чаще назначается в качестве мягкого антиаритмического средства, до назначения специальных антиаритмических препаратов. Как обсуждалось выше, отрицательный заряд карбоксильной группы ю3-ПНЖК в клеточной мембране взаимодействует с положительным зарядом белков ионных каналов. Помимо впечатляющих результатов исследования GISSI-Prevenzione по снижению риска внезапной смерти на 45% в научной ли-
Wj-ПНЖК
тературе представлено много интересных данных об антиаритмических эффектах ю3-ПНЖК. В частности, в итальянском исследовании у 160 пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, изучалось влияние ю3-ПНЖК на риск развития МА [58]. Пациенты были рандомизиро-ваны в группы приема 2 г ю3-ПНЖК или контроля. В группе лечения ю3-ПНЖК частота развития МА составила 15,2% против 33,3% в группе контроля (р = 0,013), таким образом, риск развития МА снизился более чем на 50%. Помимо антиаритмического эффекта в группе лечения ю3-ПНЖК было отмечено достоверное снижение количества дней госпитализации (7,3 дня против 8,2 дня в группе контроля; р = 0,017).
В исследовании A. Leaf et al. изучалось влияние приема ю3-ПНЖК и оливкового масла на риск развития желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков у 402 больных с имплантированными кар-диовертерами-дефибрилляторами в течение 12 мес [59]. По первичной конечной точке была обнаружена тенденция к снижению риска желудочковых аритмий на 28% в группе приема ю3-ПНЖК (p = 0,057). При включении в анализ терапии по поводу желудочковых нарушений ритма снижение риска стало достоверным (p = 0,033) и составило 31% в группе ю3-ПНЖК. Такие же положительные результаты при приеме ю3-ПНЖК были отмечены у больных с длительностью терапии по крайней мере 1 мес (—38%; р = 0,034). В мировой научной литературе есть также данные о влиянии приема ЭПК + ДГК (810 мг/сут в течение 4 мес) на частоту сердечных сокращений (снижение примерно на 5 в 1 мин) у 18 больных ишемической болезнью сердца [60]. В этой работе не было отмечено достоверного влияния ю3-ПНЖК на АД, липиды и маркеры воспаления, впрочем, количество пациентов было невелико (n = 18). В одном из ранних метаанализов, посвященном влиянию приема ю3-ПНЖК на АД (90 рандомизированных исследований), было установлено, что потребление рыбьего жира в дозе
3,7 г/сут позволило снизить систолическое АД в среднем на 2,1 мм рт. ст. (95% ДИ 1,0—3,2; р < 0,001) и диастолическое АД на 1,6 мм рт. ст. (95% ДИ 1,0-2,2; р < 0,01) [61].
В современных рекомендациях по дис-липидемии применение Омакора больше регламентировано в комбинированной терапии для коррекции гипертриглицери-демии [1, 2, 62]. Данные по применению препарата Омакор у детей и подростков, пожилых пациентов и лиц старше 70 лет отсутствуют. Омакор следует использовать с осторожностью у пациентов с установленной гиперчувствительностью или аллергией на рыбу. В связи с умеренным увеличением времени свертывания крови (при приеме в высокой дозе, т.е. 4 капсулы в сутки) требуется наблюдение за пациентами, имеющими нарушения со стороны свертывающей системы крови или получающими антикоагулянтную терапию или другие препараты, влияющие на систему гемостаза (например, ацетилсалициловая кислота или нестероидные противовоспалительные препараты); при необходимости доза антикоагулянта должна быть скорректирована. Следует учитывать увеличение времени свертывания крови у пациентов с высоким риском развития кровотечения (вследствие тяжелой травмы, хирургического вмешательства и т.п.). При терапии препаратом Омакор снижается уровень образования тромбоксана А2. В клинических исследованиях не отмечалось повышения частоты эпизодов кровотечения. У некоторых пациентов наблюдалось небольшое, но достоверное повышение активности печеночных трансаминаз, при этом отсутствуют данные, которые указывали бы на повышенный риск при приеме препарата Омакор у пациентов с нарушением функции печени. Необходим контроль активности печеночных трансаминаз у пациентов с любыми признаками нарушения функции печени (в частности, при приеме в высокой дозе, т.е. 4 капсулы в сутки). Опыт применения препарата Омакор для лечения экзогенной гипертриглицеридемии (гипер-Лечебное дело 2.2020
Клиническая фармакология
хиломикронемии I типа) отсутствует. Опыт применения препарата Омакор при вторичной эндогенной гипертриглицериде-мии ограничен (особенно при неконтролируемом СД).
Эйкозапент этил (Эпадел, Васцепа)
Клиническое применение ю3-ПНЖК в качестве монотерапии для лечения дисли-пидемии одобрено в Японии более 20 лет назад, торговое название препарата в Японии — Эпадел, в США — Васцепа [63]. По результатам исследования MARINE, у пациентов с выраженной гипертриглицери-демией (ТГ 2,3—22,5 ммоль/л) назначение Васцепы в виде монотерапии (4 г/сут) приводило к достоверному снижению уровня ТГ на 33,1% и уровня ХС не-ЛПВП на 17,7%, но меньшие дозы препарата (2 г/сут) оказывали уже не такой выраженный эффект, снижение уровня ТГ составило всего 19,7% [64]. Монотерапия ЭПК в отличие от комбинации ЭПК и ДГК практически не влияет на уровни ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. В исследовании MARINE колебания уровня ХС ЛПНП при лечении эйкозапентом этилом 4 г/сут были недостоверными, лечение переносилось хорошо.
Дозировки ЭПК, применяемые в Японии и Европе, несколько различаются. Эпадел (Япония) назначается в дозах от 1,8 до 2,7 г/сут, если уровень ТГ остается повышенным [4]. Этот препарат выпускается в капсулах по 300, 600 и 900 мг, рекомендованный режим приема — до 3 раз в день после еды. Васцепа одобрен в США в 2012 г. для лечения гипертриглицеридемии и снижения риска СС-осложнений (в сочетании со статинами), принимается по 500 и 1000 мг 2 раза в день вместе с пищей [5]. Безопасность применения ЭПК хорошо изучена в двух крупных исследованиях — JELIS (Япония) и REDUCE-IT (европейская и американская популяции) [43, 45].
По результатам исследования JELIS, желудочно-кишечные побочные реакции (тошнота, диарея, дискомфорт в эпи-гастрии) встречались у 3,8% больных в
группе терапии ЭПК и у 1,7% в группе плацебо (p < 0,0001). На втором месте по частоте были кожные реакции (экзантема, зуд, сыпь) — 1,7 и 0,7% соответственно (p < 0,0001), затем — геморрагии (церебральные, в сетчатке глаза, эпистаксис и подкожные кровотечения) — 1,1 и 0,6% соответственно (p = 0,0006). В исследовании REDUCTE-IT лечение эйкозапентом этилом у 4089 пациентов переносилось хорошо, однако в группе ЭПК достоверно больше было случаев МА (3,1% против 2,1% в группе плацебо; р = 0,004), и у 2,7% больных на фоне приема Васцепы возникали серьезные кровотечения (в группе плацебо — у 2,1%; р = 0,06). Из наиболее частых побочных эффектов эйкозапента этила отмечают мышечные боли, боли в суставах, отечность рук, ног, стоп, запоры, обострение подагры и МА [65, 66].
Эпанова
Эпанова — торговое название нового препарата ю3-ПНЖК (смесь ЭПК, ДГК и карбоновых кислот), зарегистрированного в США в мае 2014 г. У больных с выраженной гипертриглицериде-мией (2,3—22,5 ммоль/л) назначение 4 г Эпановы позволяло снизить уровень ТГ на 31%, уровень ХС не-ЛПВП - на 9,6%, при этом иногда повышался уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПВП [54, 55]. В двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах ESPRIT у 627 пациентов с умеренной гипертригли-церидемией (2,3-5,6 ммоль/л), которые получали Эпанову 2 и 4 г/сут в сочетании со статинами, снижение уровня ТГ было более значительным (-20,6%), а уровня ХС не-ЛПВП — умеренным (-6,9%), без статистически значимых изменений концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПВП [67]. Исследование STRENGTH, в котором проверялась эта гипотеза (см. выше), было остановлено в январе 2020 г. из-за отсутствия эффективности [56]. Препарат Эпанова выпускается в мягких желатиновых капсулах по 2 и 4 г, его принимают 1 раз в сутки безотноси-
ю3-ПНЖК
тельно приема пищи, капсулы нельзя разжевывать. Доза препарата титруется от 2 до 4 г/сут в зависимости от достигнутого уровня ТГ. Эпанова противопоказана больным с известной гиперчувствительностью к компонентам препарата (анафилактический шок). При лечении этим лекарством в монотерапии иногда повышается уровень ХС ЛПНП, очень редко — уровень печеночных трансаминаз, особенно у больных с печеночной недостаточностью. Наиболее частые побочные реакции — тошнота, абдоминальные боли или дискомфорт, а также отрыжка рыбьим жиром.
ш3-ПНЖК в российских и международных рекомендациях
Российские рекомендации по диагностике
и коррекции дислипидемии
Весной 2020 г. вышел VII пересмотр российских рекомендаций по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена [68]. В этой версии (основные положения адаптированы из европейских рекомендаций 2019 г.) указано, что уровень ТГ должен использоваться для дополнительной оценки СС-риска. При уровне ТГ более 2,3 ммоль/л следует начать терапию ста-тинами. Если уровень ТГ на фоне терапии статинами превышает 2,3 ммоль/л, к лечению последовательно добавляют фенофибрат 145 мг/сут и ю3-ПНЖК (этиловые эфиры ю3-ПНЖК) 2—4 г/сут. При коррекции липидных нарушений у больных СД 2-го типа, если уровень ТГ составляет 1,5—5,6 ммоль/л, несмотря на терапию статинами, рекомендовано добавить фенофибрат, и при недостаточном эффекте или при непереносимости дериватов фиб-роевой кислоты добавляют ю3-ПНЖК 2 г 2 раза в день. В последней версии европейских рекомендаций (2019 г.) в разделах, посвященных лечению гипертриглицериде-мии, есть рекомендации по использованию эйкозапента этила 2 г 2 раза в сутки (пока не зарегистрирован в РФ) [1]. Необходимо отметить, что лечение в дозе 4 г/сут любой из
доступных рецептурных форм ю3-ПНЖК является эффективным и может безопасно использоваться в сочетании со статинами. В разделе, посвященном медикаментозному лечению СД 2-го типа, указано, что данные по возможному положительному влиянию эйкозапента этила у лиц с СД 2-го типа и гипертриглицеридемией пока ограничены.
Российские рекомендации по сердечной недостаточности
По нашему мнению, эти клинические рекомендации являются наиболее удачными с точки зрения актуальности, доказательности, сбалансированности данных науки/клинической практики и могут служить примером для многих национальных рекомендаций [69]. В них указано, что назначение подготовленных эфиров ю3-ПНЖК в дозе 1 г/сут должно быть рассмотрено у больных с ХСН ГГ—ГУ функционального класса. Основным референсным исследованием для включения ю3-ПНЖК в эти рекомендации послужило GISSI-HF [44].
Европейские рекомендации
В европейских рекомендациях по диагностике и коррекции дислипидемий указано, что в наблюдательных исследованиях потребление рыбы жирных сортов, а также овощей, богатых ю3-ПНЖК, ассоциировалось со снижением риска СС-смерти и инсульта без влияния на концентрацию липидов и липопротеидов плазмы крови [1]. В фармакологических дозах (2—3 г/сут) длинноцепочечные ю3-ПНЖК снижают уровень ТГ примерно на 30%. В высоких дозах ю3-ПНЖК могут повысить уровень ХС ЛПНП. В отличие от предыдущих версий европейских рекомендаций в публикации 2019 г. появилось положение, что у больных высокого/очень высокого СС-риска с уровнем ТГ 1,5—5,6 ммоль/л, несмотря на терапию статинами, можно к лечению добавить ю3-ПНЖК (эйкозапент этил до 4 г/сут) в комбинации со статином [1]. Лечение этиловыми эфирами ЭПК и
Клиническая фармакология
ДГК до 4 г/сут может снижать уровень ТГ на 45% даже у пациентов с тяжелой гипер-триглицеридемией (ТГ >5,6 ммоль/л). В европейских рекомендациях для популяции пациентов с СД 2-го типа и повышенным уровнем ТГ рекомендована комбинированная терапия статинами и фибратами (фено-фибрат), однако добавление ю3-ПНЖК для снижения уровня ТГ не рассматривается ввиду недостаточности научных данных.
Рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов
Впервые жесткие целевые уровни ХС ЛПНП не более 1,4 ммоль/л для пациентов экстремально высокого СС-риска были анонсированы в 2017 г. в рекомендациях Американской ассоциации клинических эндокринологов [70]. Что касается показаний для назначения ю3-ПНЖК, то в этом документе они рекомендованы для лечения выраженной гипертриглицеридемии (>5,6 ммоль/л). Важный тезис, актуальный для российской клинической практики, сформулирован следующим образом: пищевые добавки, содержащие ю3-ПНЖК, не одобрены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США для лечения гипертриглицеридемии и не рекомендованы для этих целей.
Американские рекомендации по контролю липидов
Американские рекомендации вышли осенью 2018 г., в том же году появились результаты исследования REDUCE-IT [2, 45]. В рекомендациях имеется указание, что у взрослых с выраженной гипертри-глицеридемией (ТГ натощак >500 мг/дл (>5,7 ммоль/л)), и особенно у лиц с очень высокими уровнями ТГ (>1000 мг/дл (>11,3 ммоль/л)), в первую очередь необходимо попытаться установить причину ги-пертриглицеридемии. В алгоритм лечения таких больных входит диета с очень низким содержанием жиров по типу "диеты спасения", снижение потребления углеводов, алкоголя. Из медикаментозной поддержки
в американских рекомендациях предлагается монотерапия ю3-ПНЖК, при необходимости в комбинации с фибратами для профилактики острого панкреатита, стати-ны таким больным не рекомендованы.
Заключение
ю3-полиненасыщенные жирные кислоты — особый класс гиполипидемических препаратов, механизм действия которых далеко выходит за рамки их влияния на ТГ. Внутри класса есть препараты, используемые давно (Омакор и Васцепа), а также новые лекарства (Эпанова) с большей биодоступностью и более выраженным влиянием на ТГ, однако не оказывающие влияния на прогноз (исследования GISSI-Prevenzione, JELIS, STRENGTH). В РФ довольно давно и успешно используется препарат Омакор, который доказал свою состоятельность в крупных исследованиях, продемонстрировав значительное снижение риска внезапной смерти у больных, перенесших ИМ, при назначении в составе комбинированной терапии в дозе 1 г/сут. При монотерапии Омакор может снизить уровень ТГ на 45%, при его приеме в больших дозах (4 г/сут) в составе комбинированной терапии со статинами и фиб-ратами можно добиться снижения уровня ТГ до 50%, что отражено в современных международных и российских рекомендациях. Эйкозапент этил в дозе 4 г/сут (исследование REDUCE-IT) продемонстрировал возможность улучшения прогноза у больных очень высокого СС-риска, эти данные послужили основанием для включения препарата в последнюю версию европейских рекомендаций по липидам [1]. Учитывая досрочное прекращение исследования STRENGTH, вполне вероятно, что именно ЭПК в монотерапии (положительные результаты JELIS и REDUCE-IT) имеет перспективы в комбинированной терапии пациентов очень высокого СС-риска. В отличие от рецептурных препаратов биологически активные добавки,
Wj-ПНЖК
содержащие ю3-ПНЖК, не имеют доказанной эффективности и безопасности, что отражено в международных рекомендациях 2017—2019 годов, и не могут быть рекомендованы для лечения пациентов высокого СС-риска [1, 2, 68—71]. Таким образом, ю3-ПНЖК — заслуженный и динамично развивающийся класс препаратов с четкими показаниями для профилактики и
лечения у различных популяций пациентов умеренного, высокого и очень высокого СС-риска. Более широкое использование этих лекарств внесет дальнейший вклад в снижение СС-смертности в нашей стране.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
^-Polyunsaturated Fatty Acids for the Treatment of Patients with Atherosclerosis and Lipid Metabolism Disorders A.V. Susekov
Randomized trials of medications containing «^-polyunsaturated fatty acids (w3-PUFAs) demonstrated the possibility of reducing the risk of sudden death and cardiovascular events in patients with myocardial infarction, high cardiovascular risk, and hypertriglyceridemia. w3-PUFAs are included in Russian and international guidelines and are prescribed in combination with statins and fibrates for the treatment of severe hypertriglyceridemia, improving the prognosis of patients with chronic heart failure, as well as for secondary prevention of sudden death in patients with history of myocardial infarction. The wider use of w3-PUFAs medications with proven clinical efficacy and good safety profile will further reduce cardiovascular mortality in our country. Key words: ^-polyunsaturated fatty acids, atherosclerosis, dyslipidemia, hypertriglyceridemia.
