CC BY
85
1П8 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-2-108-115
ОБЗОР
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616-002.5-053.2-078
Овсянкина Е.С., Губкина М.Ф., Панова Л.В., Юхименко Н.В.
МЕТОДЫ СКРИНИНГА ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ И ИХ РОЛЬ В ФОРМИРОВАНИИ ГРУПП РИСКА И ДИАГНОСТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза», 107564, г. Москва, Россия, Яузская аллея, д. 2
В обзоре рассмотрены возможности применения кожных иммунологических тестов - внутрикожной туберкулиновой пробы Манту (ПМ) с двумя туберкулиновыми единицами (ТЕ), т. е. ПМ с 2 ТЕ ППД-Л (ППД-Л - готовая форма очищенного туберкулина в стандартном разведении; Л - туберкулин Линниковой;) как специфического диагностического теста и пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР) для формирования групп риска и диагностики туберкулезной инфекции у детей. Скрининговые обследования с использованием ПМ имеют высокую чувствительность (95-98%), что является преимуществом ПМ как доказательной базы. Недостаточная чувствительность препарата для внутрикожной пробы Диаскинтест® (ДСТ) установлена независимыми исследователями (78-85% случаев пропуска активного туберкулеза). Показано, что особого внимания заслуживает оценка экономической эффективности скрининга с помощью пробы с АТР. При этом выявлено, что 98% отрицательных результатов при скрининге с пробой АТР являются необоснованно затратными. Эти пациенты не попадают в поле зрения медицинских работников, хотя среди них могут быть лица с разными стадиями латентной туберкулезной инфекции, требующие наблюдения фтизиатра. Для решения вопроса о массовом применении пробы с АТР должен быть изучен профиль ее безопасности.
Ключевые слова: обзор; туберкулез; дети; скрининг туберкулезной инфекции; группы риска; диагностика; проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л; аллерген туберкулезный рекомбинантный.
Для цитирования: Овсянкина Е.С, ГубкинаМ.Ф., Панова Л.В., Юхименко Н.В. Методы скрининга туберкулезной инфекции у детей и их роль в формировании групп риска и диагностике заболевания. Российский педиатрический журнал. 2017; 20 (2): 108-115. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20 (2): 108-115
Ovsyankina E.S., Gubkina M.F., Panova L.V., Yukhimenko N.V.
methods of screening for tb infection in children and their role in the formation of risk groups
AND DIAGNoSIS of THE DISEASE
central Research Institute of Tuberculosis, 2, Yauzskaya alley, Moscow, 107564, Russian Federation
In the review there are presented possibilities of the application of skin immunological tests -Mantoux test (MT) 2TE, as a specific diagnostic test - intradermal Mantoux tuberculin test with two tuberculin units; PPD-L - injectable form of purified tuberculin in standard dilution. L-tuberculin by Linnikova (MT with 2 TE PPD-L = MT) and samples with recombinant tuberculosis allergen (RTA) for the formation of high-risk groups and diagnosis of TB infection in children. Screening investigations with the use of MT have a high sensitivity (95-98%), which is an advantage of MT as the evidence base. The insufficient sensitivity of the Diaskintest® skin test (DST) preparation has been established by independent researchers (78-85% of cases of active TB are missed). The special attention was shown to have to assess the cost effectiveness of screening tests with RTA. 98% of negative results in the screening with RTA were revealed to be very expensive unreasonably. These patients failed to come in sight of health professionals, although among them there may be cases with different stages of latent TB infections requiring medical supervision by phthisiatrician. To solve the issue concerning mass application of RTA test its safety profile should be studied.
Keywords: review; tuberculosis; children; screening for TB infection risk; diagnosis; Mantoux test with 2 TE PPD-L; recombinant tuberculosis allergen.
For citation: Ovsyankina E.S., Gubkina M.F., Panova L.V., Yukhimenko N.V. Methods of screening for tb infection in children and their role in the formation of risk groups and diagnosis of the disease. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2017; 20 (2): 108-115. (in Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-2-108-115
For correspondence: Elena S. Ovsyankina, MD, PhD, DSci., professor, head of children-Adolescent Department of the central Research Institute of Tuberculosis, 2, Yauzskaya alley, Moscow, 107564, Russian Federation. E-mail: sedletsky@ mail.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgement. The study had no sponsorship.
Received 10.02.2017 Accepted 17.02.2017
Официальная оценка эпидемиологических показателей по туберкулезу у детей не отражает в полной мере проблемы, которые имеются в
Для корреспонденции: Овсянкина Елена Сергеевна, доктор мед. наук, проф., зав. детско-подростковым отделом ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза», e-mail: sedletsky@mail.ru
этой возрастной группе и определяют в значительной степени прогноз ситуации по туберкулезу в целом. После подъема заболеваемости туберкулезом в середине 90-х годов прошлого века в большинстве стран произошли стабилизация и даже снижение его уровня. Это явилось результатом усилий международных и национальных организаций по борьбе с туберкулезом. В то же время проблема туберкулеза у
109.
REVIEW
детей и подростков оказалась за рамками большинства программ, поскольку в этих возрастных группах подходы к выявлению, диагностике, лечению заболевания и определению излечения отличаются от таковых у взрослых [1-4]. Туберкулез у детей не рассматривается как проблема поддержания и передачи инфекции, однако его роль в эпидемическом процессе крайне важна, так как в популяции сохраняется резервуар инфекции, что может поддерживать эпидемический процесс в будущем [5-7]. Около 15 млн детей младше 15 лет в развивающихся странах ежегодно подвергаются опасности заражения туберкулезом, и более 53 млн детей живут с латентной формой инфекции, которая может развиться в активную форму. Так, в 2010 г. около 7,6 млн детей было инфицировано M. tuberculosis, более чем у 650 тыс. из них развился туберкулез, что на 25% больше опубликованных данных ВОЗ. Общий уровень выявления случаев заболевания у детей оценивается в 35%. Это означает, что 65% случаев активного детского туберкулеза пропускается ежегодно национальными программами по борьбе с этим заболеванием. Изучение заболеваемости туберкулезом среди детей, живущих в 22 странах мира с высоким уровнем распространения заболевания, в том числе в России, показало, что этот показатель на 25% выше, чем было принято считать до сих пор [3].
Одной из причин занижения показателя заболеваемости туберкулезом является недостаточность диагностики туберкулеза в детско-подростковой группе населения с использованием микробиологических методов исследования [8]. Показатель заболеваемости туберкулезом детей не отражает особенностей эпидемического процесса, поскольку критерии учета и диагностики туберкулеза, в том числе «золотой стандарт» (выявление микобакте-рий туберкулеза - МБТ) - основной для диагностики туберкулеза у взрослых пациентов, в детском возрасте неприменимы. По данным официальной статистики, бактериовыделение регистрируется в 3,5-7,5% случаев у детей и в 25-30% случаев у подростков, как правило, по данным культурально-го исследования (т. е. через 1,5-2 мес от момента взятия диагностического материала) [7, 9]. Это обусловлено физиологическими особенностями детей (включая подростковый возраст), которые препятствуют образованию и сбору мокроты, являющейся основным диагностическим материалом. Поэтому в этой возрастной группе большую значимость для выявления и диагностики туберкулеза имеют кожные иммунологические пробы [5, 6, 10]. Применение кожных иммунологических тестов во фтизиатрии детского возраста тесно связано с понятием скрининга (от англ. screening - отбор, сортировка), т. е. определенной стратегии в организации здравоохранения, направленной на выявление заболеваний у клинически бессимптомных лиц в популяции. Скрининговые тесты позволяют выделить из среды кажущихся здоровыми людей тех, кто, вероятно, имеет заболевание, и тех, кто, вероятно, его не имеет. Лица с положительными или подозрительными результатами должны направ-
ляться к врачам для установления диагноза и назначения необходимого лечения. Результаты скрининга используются также для изучения распространенности исследуемого заболевания, факторов риска его развития и их относительного значения. Значение скрининга туберкулезной инфекции у детей и подростков определено приказом Минздрава РФ от 29.12.14 № 951, утверждающим Федеральные клинические рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания. Методические рекомендации устанавливают новый порядок проведения скрининга туберкулезной инфекции у детей и подростков. Изменения связаны с появлением нового кожного иммунологического теста - пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР) (проба с АТР - Диаскинтест). К использованию рекомендованы два туберкулиновых теста (проба Манту с 2 ТЕ PPD-Л и проба с АТР), но в разных возрастных группах. До 7 лет для скрининга предложено использовать пробу Манту с 2 ТЕ PPD-Л, пробу с АТР - по показаниям; с 8-летнего возраста применять при массовых обследованиях только пробу с АТР. Однако следует отметить, что наряду с методическими рекомендациями продолжают действовать также приказ Минздрава и СР РФ от 21.03.03 № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» (Приложение № 4) и санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3114-13 «Профилактика туберкулеза» (утверждены постановлением главного государственного санитарного врача РФ от 22.10.13 № 60), в которых как основной метод скрининга на туберкулезную инфекцию указана проба Манту для детей с 1 года до 17 лет включительно.
В связи с этим важно иметь представление о кожных иммунологических тестах с учетом их значения для скрининга.
До 2010 г. в РФ единственным и эффективным методом скрининга туберкулезной инфекции у детей и подростков была проба Манту с 2 PPD-Л. Туберкулин создан Робертом Кохом в 1890 г. и в настоящее время используется во всем мире для выявления туберкулеза, не имея альтернативы при формировании групп риска, обследование которых позволяет с высокой вероятностью выявить заболевание. С 1975 г. в практику медицинских учреждений СССР при массовых обследованиях населения на туберкулез введена единая внутрикожная туберкулиновая проба Манту с 2 ТЕ стандартного туберкулина (ПМ). Антигенный состав туберкулина не позволяет пропускать случаи инфицирования МТБ - это основное правило при скрининге туберкулеза [11-13].
Установлено значение ПМ для выявления первичного инфицирования M. tuberculosis, что послужило основанием для использования ПМ с целью массового обследования детского населения на туберкулез (приказ Минздрава СССР от 02.07.1974 г. № 590 «Об утверждении инструкции по применению туберкулиновых проб»). Ежегодный риск первичного инфицирования детей является также показате-
110 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-2-108-115
ОБЗОР
лем, позволяющим судить об эпидемиологической ситуации в целом, что также соответствует понятию скрининга. Так, для оценки степени распространенности туберкулезной инфекции среди населения, а также в качестве критерия искоренения туберкулеза и перехода на селективный метод иммунизации вакциной БЦЖ эксперты ВОЗ предложили считать ежегодный риск первичного инфицирования детей в возрасте до 14 лет, не превышающий 0,05% [14]. В Российской Федерации в 2014 г. он составил 1%, что по данным математического моделирования распространения и контроля туберкулеза является свидетельством эпидемиологического неблагополучия в стране [15, 16].
Первоочередной задачей туберкулинодиагно-стики как скринингового метода обследования на туберкулез детского населения является формирование групп повышенного риска по заболеванию туберкулезом с последующим рентгеновским обследованием с целью выявления туберкулеза [12, 17-20].
При хорошо организованной работе с использованием ПМ раннее выявление заболевания возможно у 70-90% детей дошкольного и школьного возраста и у 45-67% детей старшего и подросткового возраста из групп риска, сформированных по результатам ежегодной массовой туберкулинодиагностики [21-23]. Ежегодный скрининг с применением ПМ позволяет выявить латентный туберкулез и предупредить развитие локальных его форм у детей, а также своевременно выявить туберкулез на ранних стадиях до развития осложнений [24-26].
Установлено, что применение ПМ позволяет выявлять соответственно 77,1; 82,6; 82,1% случаев туберкулеза у детей от рождения до 14 лет, что свидетельствует об эффективности использования ПМ для скрининга [27]. Очевидно, что ПМ позволяет максимально полно формировать группы риска из числа пациентов с латентной туберкулезной инфекцией на разных стадиях ее развития, включая ранний период первичной туберкулезной инфекции. Важно, что полноценное формирование групп риска обеспечивается также оценкой результатов ПМ в динамике. Результаты скрининга с применением ПМ используются также для изучения распространенности исследуемого заболевания и факторов риска его развития [9, 11, 28, 29].
Внутрикожный тест с аллергеном туберкулезным рекомбинантным на основе белков ESAT-6 и CFP-10 (проба с АТР - Диаскинтест®) в нашей стране внедрен в 2009 г. в комплекс обследования детей и подростков на туберкулез в учреждениях противотуберкулезного профиля (приказ Минздрава и СР РФ от 29 октября 2009 г. № 855 «О внесении изменения в приложение № 4 к приказу Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109») [13].
Основная задача при разработке теста сводилась к получению реагента, который был бы специфичным только в отношении M. tuberculosis и позволял различать инфекционный иммунитет, вызванный заражением M. tuberculosis, от поствакцинального иммунитета, индуцированного БЦЖ-вакцинацией
[10]. Клинические исследования позволили обосновать предназначение кожной иммунологической пробы с препаратом Диаскинтест® (проба с АТР) для диагностики туберкулеза и оценки активности процесса; дифференциальной диагностики туберкулеза; дифференциальной диагностики поствакцинальной и инфекционной аллергии (гиперчувствительности замедленного типа); наблюдения за эффективностью лечения в комплексе с другими методами [24-28]. Следует подчеркнуть, что белки, являющиеся основой пробы с АТР, определяют ее положительную реакцию на поздних стадиях туберкулезной инфекции (у больных и в пограничном состоянии) [13]. В этой связи диагностическая значимость нового теста не соответствует цели его применения для скрининга. В то же время он занял важное место как составляющая диагностического минимума при обследовании групп риска в учреждениях противотуберкулезной службы. Положительный результат теста, даже однократный, у этой группы лиц является поводом для углубленного (включая компьютерную томографию) обследования на туберкулез [26].
Показано, что увеличение эффективности тубер-кулинодиагностики при выявлении заболевания в последние годы обусловлено использованием пробы с АТР [7-12]. Эта позиция подтверждает значимость использования пробы с АТР в группах риска, сформированных по результату ПМ, и последовательного применения тестов (сначала ПМ, затем проба с АТР) для выявления заболевания у детей.
Установлено также, что использование пробы с АТР в качестве скрининга менее эффективно, чем применение ПМ, из-за появления реакции на поздних стадиях инфекционного процесса. Эффективность пробы с АТР в 3,3 раза выше при применении ее в группах риска по ПМ, где она используется для диагностического поиска в противотуберкулезных учреждениях, чем при использовании ее при скрининге. При этом эффективность пробы с АТР в диагностическом минимуме повышается за счет использования компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК) при положительном результате этого теста [23-26]. Конечный результат диагностики определяет выбранный метод рентгеновского обследования. Если по положительному результату пробы с АТР не проводится КТ ОГК, то диагностика туберкулеза не превышает таковую при использовании ПМ, по результатам которой даже в группах риска КТ ОГК не назначается [30-33].
Скрининговые обследования должны проводиться с использованием проб, имеющих высокую чувствительность. Установлена более высокая чувствительность ПМ (94-95%) по сравнению с пробой с АТР, которая у больных с впервые выявленным активным туберкулезом дает отрицательный результат в 1320% случаев, т. е. чувствительность пробы с АТР составляет 80-87% [34-37].
Белки, являющиеся основой пробы с АТР, определяют ее положительную реакцию только при высоком уровне сенсибилизации организма к МБТ. В
REVIEW
этой связи возможно получение ложноотрицатель-ных результатов на ранних этапах инфицирования МБТ и начальном этапе развития туберкулезного процесса, что не позволяет в отличие от ПМ полноценно формировать группы риска, выявлять заболевание на ранних этапах его развития и повышает вероятность пропуска заболевания [33]. Однократное в течение года применение пробы без оценки в динамике увеличивает такую вероятность. Отрицательный результат пробы с АТР приводит с высокой вероятностью к пропуску раннего периода первичной туберкулезной инфекции и других состояний в течении латентной туберкулезной инфекции, свидетельствующих о возможности развития туберкулеза, и не исключает наличие локальной формы заболевания. Отрицательная реакция на пробу с АТР, наблюдавшаяся у 13-20% заболевших туберкулезом детей, позволяет считать, что использование этой пробы для скрининга туберкулезной инфекции может привести к увеличению числа детей с вторичными формами туберкулеза, с яркими проявлениями заболевания, сопровождающими распространенные процессы, которые будут выявляться при обращении за медицинской помощью [37-39]. Показано, что при использовании пробы с АТР для скрининга ежегодно может быть пропущено не менее 300 случаев активного туберкулеза у детей и подростков из-за отрицательного результата пробы при локальной форме активного заболевания, в том числе с бакте-риовыделением [40-42].
В то же время анализ специфичности пробы с АТР для выявления туберкулеза свидетельствует о возможности ложноположительных результатов, так как белки ESAT-6 и СБР-10, являющиеся основой препарата, закодированы в геномах еще 48 видов условно-патогенных и непатогенных микобак-терий [13, 43].
Что касается оценки распространенности заболевания, то использование пробы с АТР для скрининга не позволяет оценивать распространенность заболевания из-за отсутствия полной информации по ежегодному риску первичного инфицирования в стране [31]. Установлено, что впервые положительные реакции на пробу с АТР у ранее не инфицированных детей отмечались лишь в 0,08% случаев, что в 15 раз меньше числа детей, взятых на учет в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции (РППТИ) в предыдущем году по результату ПМ [38]. При использовании пробы с АТР в качестве скрининга (1 раз в год) в половине случаев дети в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции попали бы в поле зрения фтизиатра не ранее чем через год [39]. Это противоречит определению скринингового теста, использующегося для оперативного обследования населения и наблюдения лиц с изменениями результатов теста, изучения распространенности исследуемого заболевания и факторов его риска [33].
Опыт использования пробы с АТР в качестве скрининга туберкулезной инфекции в ряде территорий не мог не отразиться на показателях официальной статистики, характеризующих эпидемиологическую ситуацию в целом, прежде всего на показа-
теле заболеваемости в сторону его снижения из-за уменьшения групп риска, формируемых по пробе с АТР, так как именно среди этих детей при проведении дополнительного обследования активно выявляются больные туберкулезом. Диагностика случаев заболевания в группах риска является свидетельством их правильного формирования. Так, по данным официальной статистики за 2012-2014 гг., заболеваемость в VI группе диспансерного учета, сформированной по ПМ, в среднем составляет 150 на 100 тыс. пациентов, наблюдаемых в этих группах, что в 13 раз превышает регистрируемую заболеваемость детского населения [4, 7, 9]. Заболеваемость в группе риска, сформированной по скринингу с применением пробы с АТР, составляет 100 на 100 тыс. наблюдаемых пациентов [7, 20]. В связи с этим можно полагать, что в некоторых регионах показатель заболеваемости туберкулезом детей ежегодно занижается на 25-30%. Снижение показателя заболеваемости коррелирует с уменьшением численности групп риска, что указывает на отсутствие истинного его снижения. Так, уменьшение численности VI группы ДУ в 2011-2014 гг. в 1,2 раза привело к снижению показателя заболеваемости детей за этот же временной период тоже в 1,2 раза [7, 9, 44].
Значительное увеличение показателя заболеваемости туберкулезом детей в 2010-2012 гг. объяснялось тем, что все выявленные изменения на КТ ОГК при положительном результате пробы с АТР считались активными, в том числе единичные кальцинаты во внутригрудных лимфатических узлах и легких. Опыт работы с пробой с АТР показал, что этот тест так же, как ПМ, определяет индивидуальный уровень сенсибилизации организма к МБТ, который может не соответствовать наличию и уровню туберкулезного воспаления [31-33].
В 2013 г. подходы к диагностике активного туберкулеза у детей были существенно изменены, особенно при впервые выявленных «малых» изменениях в фазе обратного развития. Значительную часть детей с такими изменениями при наличии положительного результата с пробой на АТР стали брать на учет в ПТД по неактивной ША группе диспансерного учета. Это привело к снижению показателя заболеваемости туберкулезом в 2014 г. В то же время среди пациентов этой ША группы на этапе наблюдения были выявлены больные активным туберкулезом. Показатель заболеваемости детей, состоявших на учете в 2011 г. по ША группе диспансерного учета, повысился в 2014 г. в 2,2 раза [8, 9].
Особого внимания заслуживает оценка экономической эффективности скрининга с применением пробы с АТР. При этом было выявлено, что 98% отрицательных результатов при скрининге с использованием АТР, с нашей точки зрения, являются необоснованно затратными [33, 40]. Эти пациенты не попадают в поле зрения медицинских работников, хотя среди них могут быть лица с разными стадиями латентной туберкулезной инфекции, которые требуют наблюдения фтизиатра [41, 42].
Российский педиатрический журнал. 2017; 20(2) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-2-108-115
ОБЗОР
При оценке эффективности скрининга должны рассматриваться его упущенные возможности, так как среди лиц с отрицательным результатом могут быть больные с поздним выявлением заболевания при проведении повторного исследования в течение года. Необходимо учитывать также затраты на лечение выявленных случаев туберкулеза. Кроме того, небольшое число выявленных случаев заболевания, которые определяются на одной территории, не позволяет делать репрезентативные выводы по эффективности скрининга с использованием пробы с АТР [39]. Только проведение исследования на протяжении нескольких лет обеспечивает репрезентативность результатов (усредненный показатель за период, превышающий 1 год) [32].
Реальный показатель заболеваемости туберкулезом детей и подростков и другие эпидемиологические параметры зависят не только от числа зарегистрированных случаев туберкулеза. Для объективной оценки эпидемической ситуации по туберкулезу следует принимать во внимание характеристики методов выявления и структуру впервые выявленных случаев заболевания. Это позволит судить об упущенных возможностях выявления заболевания, определить и ранжировать проблемы противотуберкулезной работы в этой группе населения и наметить приоритетные направления их решения, рассмотреть вопрос о выборе оптимального метода скрининга туберкулеза (проба Манту с 2 ТЕ РРЭ-Л или проба с АТР).
Необходимо оценить риск развития у детей непредвиденных побочных реакций на туберкулезный рекомбинантный аллерген. Этот вопрос еще не изучен, имеются лишь единичные работы, указывающие на возможность развития непредвиденных местных и системных реакций гиперчувствительности немедленного типа. Однако в нашей стране не проводится регистрация побочных реакций немедленного типа после проведения аллергических проб с туберкулином и туберкулезным рекомбинантным аллергеном с учетом тяжести реакций [42, 43]. Однако регистрация и оценка побочных реакций особенно важны при решении вопроса о применении пробы с АТР как нового теста для массовых обследований.
При выборе метода скрининга (проба Манту с 2 ТЕ РРЭ-Л или проба с АТР) для выявления туберкулеза необходимы персонифицированный подход, а также определение и учет эпидемиологической ситуации по туберкулезу, социально-экономического состояния общества и, безусловно, правильное использование диагностических возможностей каждого теста. Необходимо учитывать более высокую чувствительность ПМ по сравнению с пробой с АТР [33].
Что касается эпидемической ситуации в РФ, то, как следует из доклада Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (2014 г.), в Российской Федерации заболеваемость туберкулезом в 5-14 раз превышает ее уровень в других экономически развитых странах. В руководстве ВОЗ по ведению
пациентов с латентной туберкулезной инфекцией представлены новые рекомендации по использованию ПМ и тестов IGRA с учетом уровня доходов населения страны [14]. В странах с высоким либо выше среднего уровнем доходов населения для выявления латентной туберкулезной инфекции рекомендуется использовать обе пробы (либо ПМ, либо АТР (IGRA)), при этом речь идет только об определенных группах риска, а не о скрининге населения в целом. Однако в странах с низким и средним уровнями доходов населения заменять ПМ анализом IGRA не следует.
Таким образом, скрининг туберкулезной инфекции с использованием ПМ и оценкой изменений чувствительности на пробу в динамике дает возможность более полно формировать группы риска, включать в группы риска детей в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции. Скрининг с использованием пробы с АТР приводит к ограниченному формированию групп риска из числа детей с поздними стадиями развития туберкулезной инфекции. Существует большая вероятность пропуска раннего периода первичной туберкулезной инфекции и других состояний в течении латентной туберкулезной инфекции с высоким риском развития заболевания. Кроме того, следует учитывать возможность отрицательного результата пробы с АТР при локальных процессах в активной фазе и фазе обратного развития. Положительный результат пробы с АТР позволяет из групп риска, сформированных по ПМ, выявлять пациентов на поздних стадиях развития туберкулезной инфекции (пограничное состояние) и с локальными формами активного туберкулеза, используя полученный результат как показание для проведения КТ ОГК. Проба с АТР является хорошим дополнением к обязательному диагностическому минимуму обследования групп риска в противотуберкулезных учреждениях независимо от метода их формирования (иммунологические кожные пробы, флюорография, обращение за медицинской помощью). Скрининговые обследования должны проводиться с использованием наиболее чувствительной пробы. Преимущества ПМ имеют доказательную базу (чувствительность ПМ составляет 95-98%). Недостаточная чувствительность пробы с АТР показана независимыми исследователями (отмечено 78-85% отрицательных результатов пробы при активном туберкулезе). Для решения вопроса о массовом применении пробы с АТР должен быть изучен профиль безопасности препарата.
Финансирование/конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Marais B.J. Tuberculosis in children. Pediatr. Pulmonol. 2008; 43
(4): 322-9.
2. Newton S.M., Brent A.J., Anderson S., Whittaker E., Kampmann B.
Paediatric tuberculosis. Lancet Infect. Dis. 2008; 8 (8): 498-510.
113.
review
3. Dodd P.J., Gardiner E., Coghlan R., Seddon J.A. Burden of childhood tuberculosis in 22 high-burden countries: a mathematical modelling study. Lancet Glob. Hlth. 2014; 2: 453-9.
4. Шилова М.В., Лебедева Л.В. Туберкулез у подростков в России. Рос. педиатр. журн. 2010; (3): 4-10.
5. Позднякова A.C Современные клинические и иммунологические особенности туберкулеза у детей. Рос. педиатр. журн. 2010; (6): 52-6.
6. Соботюк H3., Плеханов МА., Мордык A3., Веремеевич Л.И., Пацула Ю.И. Оценка специфического гуморального иммунитета у больных туберкулезом детей и подростков. Рос. педиатр. журн. 2011; (2): 19-22.
7. Туберкулез у детей и подростков: Руководство для врачей / Под ред. ЕЛ. Янченко, М.С. Греймер. 2-е изд. СПб.: Гинно-крат; 1999.
В. Туберкулез в Российской Федерации и мире 2012/2013/2014 гг. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации. М.; 2015.
9. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2014 году. М.: Перо; 2015.
10. Мейснер A^., Стахеева Л.Б., Киселевич О.К. Вакцинация БЦЖ и плановая туберкулинодиагностика у московских детей. Рос. педиатр. журн. 2010; (3): 11-4.
11. Киселевич О.К., Богданова Е.В., Юсубова A.H. Диагностика туберкулеза у детей в условиях общей лечебной сети. Педиатрия. 2012; (1): 13-6.
12. Митинская ЛА. Туберкулинодиагностика. Пробл. туб. 199В; (3): 76-В.
13. Кисличкин H.H., Ленхерр-Ильина Т.В., Красильников И.В.Диагностика туберкулеза. Туберкулин и группа препаратов на основе белков ESAT-6/CFP-10. Инфекционные болезни. 2016; 14 (1): 4В-54.
14. Руководство по ведению пациентов с латентной туберкулезной инфекцией. ВОЗ; 2015.
15. Styblo K., Bumgarner J.R. Tuberculosis can be controlled with existingtechnologies: evidence. In: Tuberculosis surveillance Research unit, Progress Report. 1991: 60-72.
16. Aвилов К.К., Романюха A.A. Математические модели раснро-странения и контроля туберкулеза. Математическая биология и биоинформатика. 2007; 2 (2): 1ВВ-31В.
17. Овсянкина Е.С., Губкина М.Ф., Сон И.М. Профилактика и выявление туберкулеза у детей и подростков. М.: ЦHИИОИЗ; 200В.
1В. Фтизиатрия: Национальное руководство / Под ред. М.И. Пе-рельмана. М.: ГЭОTAP-Медиа; 2007.
19. Митинская ЛА. Раннее выявление туберкулеза у детей и подростков. Пробл. туб. 1974; (1): 6-10.
20. Aксенова ВА Инфицированность и заболеваемость туберкулезом детей как показатель общей иммунологической ситуации но туберкулезу в России. Пробл. туб. 2002; (1): 6-9.
21. Чеботарева A.A. Причины развития и нути выявления локальных форм первичного туберкулеза у детей в условиях района с высокой заболеваемостью взрослого населения. Пробл. туб. 200В; (1): 3-6.
22. Пузырева Л.В., Мордык A3., Турица A.A. Aнализ влияния способов выявления эффективности профилактических мероприятий на структуру клинических форм туберкулеза у детей. Уральский медицинский журнал. 2013; 112 (7): 73-6.
23. Aксенова ВА., Барышникова ЛА., Клевно H.K Современные подходы к скринингу туберкулезной инфекции у детей и подростков в России. Медицинский совет. 2015; (4): 30-3.
24. Кожная проба с препаратом «Диаскинтест®» - новые возможности идентификации туберкулезной инфекции / Под ред. МА. Пальцева. 2-е изд. М.: Шико; 2011: ВВ-97.
25. Овсянкина Е.С., Губкина М.Ф., Панова Л.В., Юхименко H3. Aнализ эффективности кожных туберкулиновых нроб для диагностики туберкулезной инфекции у детей и подростков. Вопросы практической педиатрии. 2015; 5 (10): 3-7.
26. Довгалюк И.Ф., Корнева Н.В., Старшинова А.А., Овчинникова Ю.Э., Ананьев С.М. Клинико-эпидемиологические особенности туберкулеза у детей на территориях северо-западного региона России при внедрении в диагностику туберкулеза кожной пробы с Диаскинтестом и компьютерной томографии. Туберкулез и болезни легких. 2015; (1): 4-8.
27. Касимцева О.В., Демихова О.В., Карпина Н.Л. Информативность Диаскинтеста в диагностике туберкулеза у детей. Туберкулез и болезни легких. 2011; (4): 186.
28. Грицова Н.А., Усанова В.А. Диагностическое значение и эффективность пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л для раннего выявления туберкулеза у детей. Украинский пульмонологический журнал. 2000; (1): 33-6.
29. Богданова Е.В., Киселевич О.К. Использование Диаскинтеста в диагностике туберкулеза у детей раннего возраста. Туберкулез и болезни легких. 2011; (4): 57.
30. Титлова И.В., Бакиров А.Н., Плешаков А.В., Гилизитдинов К.А., Шукаева О.М., Губайдуллина Л.З. и др. Анализ чувствительности пробы с Диаскинтестом у детей и подростков, состоящих на учете в ПТД. Туберкулез и болезни легких. 2014; (8): 103-4.
31. Мишин В.Ю., Морозов И.А., Григорьев Ю.Г., Завражнов С.П., Аксенова К.И., Дейкина О.Н. и др. Диагностическая и клиническая значимость внутрикожной пробы Манту и Диа-скинтеста у здоровых и больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста. Инфекционные болезни. 2016; 14 (4): 56-62.
32. Корецкая Н.М., Загорулько О.В., Логунова Н.А., Наркевич А.Н.Значение пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л и диаскинтеста в формировании группы риска рецидива туберкулеза у детей со спонтанным излечением специфического процесса. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2016; 95 (2): 72-7.
33. Овсянкина Е.С., Губкина М.Ф., Панова Л.В., Юхименко Н.В. Кожные иммунологические тесты для диагностики туберкулезной инфекции у детей и подростков. Эпидемиология и вак-цинопрофилактика. 2016; 15 (2): 26-31.
34. Королюк А.М., Кривожих В.Н. Диаскинтест и туберкулиновая проба: вместо или вместе? Медицинский вестник. 2013; [622 (9)]: 16.
35. Леви Д.Т., Наконечная А.В., Обухов Ю.И., Рухамина М.Л., Александрова Н.В., Альварес Фигероа М.В. Туберкулезные аллергены - препараты для специфической диагностики туберкулеза. Биопрепараты. Профилактика. Диагностика. Лечение. 2013; 48 (4): 10-7.
36. Романова М.А., Мордык А.В. Современные методы иммунодиагностики для выявления различных форм и локализаций туберкулеза у детей с сопутствующей патологией. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2016; 95 (2): 77-82.
37. Михеева И.В., Бурдова Е.Ю., Мельникова А.А. Сравнительная оценка методов аллергодиагностики туберкулеза у детей. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2016; 15 (3): 41-4.
38. Стасько Е.Ю., Хасаншин Г.С. Анализ применения кожной пробы с препаратом аллергена туберкулезного рекомбинантного как скринингового метода обследования на туберкулез детей старше 7 лет в Пензенской области в 2015 г. Туберкулез и болезни легких. 2016; (3): 52-6.
39. Волчкова И.Л., Казимирова Н.Е. Панкратова Л.Э. Использование пробы с Диаскинтестом для отбора на превентивную терапию детей и подростков с латентной туберкулезной инфекцией. Туберкулез и болезни легких. 2015; (5): 64-5.
40. Моисеева Н.Н., Аксенова В.А., Одинец В.С. Эффективность кожного теста «Диаскинтест» у детей при массовых осмотрах на туберкулез. Фармакоэкономический анализ. Туберкулез и болезни легких. 2014; (2): 45-52.
41. Бородулина Е.А., Ахмерова Т.Е., Карпов О.И., Амосова Е.А. Персонифицированный подход к диагностике туберкулеза при
114 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-2-108-115
ОБзОр
трудно интерпретируемых результатах туберкулинодиагности-ки. Туберкулез и болезни легких. 2014; (8): 24-5.
42. Титлова И.В., Бакиров А.А., Плешаков А.В. Чувствительность диаскинтеста® у детей и подростков, состоящих на учете в противотуберкулезном диспансере. В кн.: Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей. М.; 2014: 185-7.
43. Кривохиж В.Н., Королюк А.М. Риск развития у детей непредвиденных побочных реакций на аллерген туберкулезный ре-комбинантный. Детские инфекции. 2016; 15 (1): 55-9.
44. Горохов М.С., Корнеев М.Л. Вакцинопрофилактика туберкулеза: перспективы, задачи, осложнения. Санитарный врач. 2008; (6): 10-3.
REFERENCES
1. Marais B.J. Tuberculosis in children. Pediatr. Pulmonol. 2008; 43 (4): 322-9.
2. Newton S.M., Brent A.J., Anderson S., Whittaker E., Kampmann B. Paediatric tuberculosis. Lancet Infect. Dis. 2008; 8 (8): 498-510.
3. Dodd P.J., Gardiner E., coghlan R., Seddon J.A. Burden of childhood tuberculosis in 22 high-burden countries: a mathematical modelling study. Lancet Glob. Hlth. 2014; 2: 453-9.
4. Shilova M.V., Lebedeva L.V. Adolescence tuberculosis in Russia. Ros. pediatr. zhurnl. 2010; (3): 4-10. (in Russian)
5. Pozdnyakova A.S. The current clinical and immunological features of tuberculosis in children. Ros. pediatr. zhurn. 2010; (6): 52-6. (in Russian)
6. Sobotyuk N.V., Plekhanov M.A., Mordyk A.V., Veremeevich L.I., Patsula Yu.I. Assesment of specific humoral immunity in children and adolescents with tuberculosis. Ros. pediatr. zhurn. 2011; (2): 19-22. (in Russian)
7. Tuberculosis in Children and Adolescents: A Guide for Physicians. [Tuberkulez u detey i podrostkov: Rukovodstvo dlya vrachey] / Eds E.N. Yanchenko, M.S. Greymer. 2-nd Ed. St. Petersburg: Hippocrates; 1999. (in Russian)
8. Tuberculosis in the Russian Federation and the World 2012/2013/2014. Analytical Review of Statistical Indicators used in the Russian Federation. [Tuberkulez v Rossiyskoy Federatsii i mire 2012/2013/2014 gg. Analiticheskiy obzor statisticheskikh pokaza-teley, ispol'zuemykh v Rossiyskoy Federatsii]. Moscow; 2015. (in Russian)
9. Shilova M.V. Tuberculosis in Russia in 2014. [Tuberkulez v Rossii v 2014 g.]. Moscow: Pero; 2015. (in Russian)
10. Meisner A.F., Stakheeva L.B., Kiselevich o.K. BcG vaccination and planned tuberculin diagnosis in Moscow children. Ros. pediatr. zhurn. 2010; (3): 11-4. (in Russian)
11. Kiselevich o.K., Bogdanova E.V., Yusubova A.N. The diagnosis of tuberculosis in children in the general medical network. Pediatriya. 2012; (1): 13-6. (in Russian)
12. Mitinskaya L.A. Tuberculin diagnostics. Probl. tub. 1998; (3): 76-8. (in Russian)
13. Kislichkin N.N., Lenkherr-Il'ina T.V., Krasil'nikov I.V. The diagnosis of tuberculosis. Tuberculin and a group of drugs based on proteins ESAT-6/cFP-10. Infektsionnye bolezni. 2016; 14 (1): 4854. (in Russian)
14. Guidelines for the Management of Patients with Latent Tuberculosis Infection. [Rukovodstvo po vedeniyu patsientov s latentnoy tuberkuleznoy infektsiey]. VoZ; 2015. (in Russian)
15. Styblo K., Bumgarner J.R. Tuberculosis can be controlled with existing technologies: evidence. In: Tuberculosis Surveillance Research Unit, Progress Report. 1991: 60-72.
16. Avilov K.K., Romanyukha A.A. Mathematical models of the spread and control of tuberculosis. Matematicheskaya biologiya i bioinfor-matika. 2007; 2 (2): 188-318. (in Russian)
17. ovsyankina E.S., Gubkina M.F., Son I.M. Prevention and Detec-
tion of Tuberculosis in Children and Adolescents. [Profilaktika i vyyavlenie tuberkuleza u detey i podrostkov]. Moscow: RIO "TsNI-IOIZ"; 2008. (in Russian)
18. Phthisiology: National Leadership. [Ftiziatriya: Natsionalnoe rukovodstvo] / Ed. M.I. Perel'man. Moscow: GEOTAR-Media; 2007. (in Russian)
19. Mitinskaya L.A. Early detection of tuberculosis in children and adolescents. Probl. tub. 1974; (1): 6-10. (in Russian)
20. Aksenova V.A. Infection and the incidence of children with tuberculosis as an indicator of the general immunological TB situation in Russia. Probl. tub. 2002; (1): 6-9. (in Russian)
21. Chebotareva A.A. The causes of and ways to identify local primary forms of tuberculosis in children in areas with a high incidence of the adult population. Probl. tub. 2008; (1): 3-6. (in Russian)
22. Puzyreva L.V., Mordyk A.V., Turitsa A.A. Analysis of the impact of how to identify the effectiveness of preventive measures on the structure of the clinical forms of TB in children. Ural'skiy meditsin-skiy zhurnal. 2013; 112 (7): 73-6. (in Russian)
23. Aksenova V.A., Baryshnikova L.A., Klevno N.I. Modern approaches to screening for TB infection in children and adolescents in Russia. Meditsinskiy sovet. 2015; (4): 30-3. (in Russian)
24. Skin Testing with the Drug "Diaskintest®" - New Opportunities for Identifying TB Infection. [Kozhnaya proba s preparatom "Diaskintest" - novye vozmozhnosti identifikatsii tuberkuleznoy in-
fektsii] / Ed. M.A. Pal'tsev. 2nd Ed. Moscow: Shiko; 2011: 88-97. (in Russian)
25. Ovsyankina E.S., Gubkina M.F., Panova L.V., Yukhimenko N.V. Analysis of the effectiveness of tuberculin skin test for diagnosing TB infection in children and adolescents. Voprosy prakticheskoy pediatrii. 2015; 5 (10): 3-7. (in Russian)
26. Dovgalyuk I.F., Korneva N.V., Starshinova A.A., Ovchinnikova Yu.E., Anan'ev S.M. Clinical and epidemiological features of tuberculosis in children in the territories of Russia north-western region of the introduction in the diagnosis of tuberculosis skin test with Diaskintest and computed tomography. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2015; (1): 4-8. (in Russian)
27. Kasimtseva O.V., Demikhova O.V., Karpina N.L. Informative Diaskintest in the diagnosis of tuberculosis in children. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2011; (4): 186. (in Russian)
28. Gritsova N.A., Usanova V.A. Diagnostic value and effectiveness of Mantoux test with 2 Tu PPD-L for the early detection of tuberculosis in children. Ukrainskiypul'monologicheskiy zhurnal. 2000; (1): 33-6. (in Russian)
29. Bogdanova E.V., Kiselevich O.K. I Use Diaskintest in the diagnosis of tuberculosis in children of early age. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2011; (4): 57. (in Russian)
30. Titlova I.V., Bakirov A.N., Pleshakov A.V., Gilizitdinov K.A., Shu-kaeva O.M., Gubaydullina L.Z. et al. The sensitivity analysis of the sample with Diaskintest in children and teenagers consisting on the account in the PTD. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2014; (8): 103-4. (in Russian)
31. Mishin V.Yu., Morozov I.A., Grigor'ev Yu.G., Zavrazhnov S.P., Aksenova K.I., Deykina O.N. et al. Diagnostic and clinical significance of the intradermal Mantoux test and Diaskintest in healthy and patients with tuberculosis of respiratory organs young age. In-fektsionnye bolezni. 2016; 14 (4): 56-62. (in Russian)
32. Koretskaya N.M., Zagorul'ko O.V., Logunova N.A., Narkevich A.N. The value of the Mantoux test with 2 Tu PPD-L and Diaskintest in the formation of the group the risk of recurrence of tuberculosis in children with spontaneous cure of the specific process. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo. 2016; 95 (2): 72-7. (in Russian)
33. Ovsyankina E.S., Gubkina M.F., Panova L.V., Yukhimenko N.V. Cutaneous immunological tests for the diagnosis of tuberculosis infection in children and adolescents. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika. 2016; 15 (2): 26-31. (in Russian)
34. Korolyuk A.M., Krivozhikh V.N. Diaskintest and tuberculin skin
115.
REVIEW
test: instead of or together? Meditsinskiy vestnik. 2013; [622 (9)]: 16. (in Russian)
35. Levi D.T., Nakonechnaya A.V., Obukhov Yu.I., Rukhamina M.L., Aleksandrova N.V., Al'vares Figeroa M.V. TB allergen -preparations for the specific diagnosis of tuberculosis. Biopreparaty. Profilaktika. Diagnostika. Lechenie. 2013; 48 (4): 10-7. (in Russian)
36. Romanova M.A., Mordyk A.V. Modern methods of immunodiagnostics for detecting various forms and localizations of tuberculosis in children with comorbidities. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo. 2016; 95 (2): 77-82. (in Russian)
37. Mikheeva I.V., Burdova E.Yu., Mel'nikova A.A. Comparative evaluation of methods allergodiagnostic tuberculosis in children. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika. 2016; 15 (3): 41-4. (in Russian)
38. Stas'ko E.Yu., Khasanshin G.S. Analysis of the use of skin testing with the drug recombinant TB allergen as a screening method to be tested for TB children older than 7 years in the Penza region in 2015. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2016; (3): 52-6. (in Russian)
39. Volchkova I.L., Kazimirova N.E. Pankratova L.E. The use of samples from Diaskintest for selection for the preventive therapy of children and adolescents with latent tuberculosis infection. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2015; (5): 64-5. (in Russian)
40. Moiseeva N.N., Aksenova V.A., Odinets V.S. Efficiency skin test "Diaskintest" in children at a mass inspection on tuberculosis.
Pharmacoeconomic analysis. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2014; (2): 45-52. (in Russian)
41. Borodulina E.A., Akhmerova T.E., Karpov O.I., Amosova E.A. Personalized approach to the diagnosis of tuberculosis with tuberculin results difficult to interpret. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2014; (8): 24-5. (in Russian)
42. Titlova I.V., Bakirov A.A., Pleshakov A.V. Sensitivity Diaskintest® in children and adolescents who are registered in the TB dispensary. In: [Novye tekhnologii v epidemiologii, diagnostike i lechenii tuberkuleza vzroslykh i detey]. Moscow; 2014: 185-7. (in Russian)
43. Krivokhizh V.N., Korolyuk A.M. The risk of developing in children the unexpected adverse reactions to the recombinant tuberculosis allergen. Detskie infektsii. 2016; 15 (1): 55-9. (in Russian)
44. Gorokhov M.S., Korneev M.L. Vaccine prevention of tuberculosis: prospects, problems, complications. Sanitarnyy vrach. 2008; (6): 10-3. (in Russian)
Поступила 10.02.2017 Принята в печать 17.02.2017
Сведения об авторах:
Губкина Марина Федоровна, доктор мед. наук, вед. науч. сотр. Центрального НИИ туберкулеза; Панова Людмила Владимировна, доктор мед. наук, вед. науч. сотр. Центрального НИИ туберкулеза; Юхименко Наталья Валентиновна, доктор мед. наук, вед. науч. сотр. Центрального НИИ туберкулеза. тел.: (495) 785-9027
