CC BY
89
ORIGINAL ARTICLE
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616-002.5-053.2-092.12-078.33
Слогоцкая Л.В.1'2, Богородская Е.М.1'2, Сенчихина О.Ю.1, Никитина Г.В.1, Кудлай Д.А.3
ФОРМИРОВАНИЕ ГРУПП РИСКА ЗАБОЛЕВАНИЯ ТУБЕРКУЛЁЗОМ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДАХ ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЕТСКОГО НАСЕЛЕНИЯ
ТБУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулёзом» Департамента здравоохранения г Москвы, 107014, г Москва, Россия, ул. Стромынка, д. 10;
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, 125993, г. Москва, Россия, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1;
3 ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации» ФМБА России, 123098, г Москва, Россия, ул. Гамалеи, д. 15, корп. 1
При проведении массовой туберкулинодиагностики в Москве с охватом более 97% детей авторы оценили эффективность формирования групп риска заболевания туберкулёзом детей и подростков при использовании таких иммунологических методов, как проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л и проба с аллергеном туберкулёзным реком-бинантным (АТР). Сформирована группа риска из лиц с изменённой туберкулиновой чувствительностью (VI группа), в которой всем детям проведена кожная проба с АТР (препарат Диаскинтест) в дозе 0,2 мкг в 0,1 мл и при наличии положительной реакции на эту пробу выполнена компьютерная томография. Установлено, что низкая специфичность туберкулинодиагностики в условиях массовой вакцинации детей БЦЖ приводит к тому, что частота положительных реакций на пробу Манту определяется преимущественно поствакцинальной аллергией. Накопление случаев первичного инфицирования, гиперергии и усиления реакции составляет менее 1% в год, а частота положительных реакций в популяции — выше 75%. Выявлено также, что только 8,7—11,2% детей и подростков с положительной реакцией на пробу Манту обследуют в противотуберкулёзном диспансере и менее 1% — подлежат учёту у фтизиатров в группе риска. В группах риска, сформированных по пробе Манту, при высоком пороге положительной реакции на эту пробу (17 мм и более) частота положительных реакций на пробу с АТР составляет 53,3% у детей и 81,4% у подростков. С возрастом доля первичного инфицирования среди всех туберкулин-положительных по пробе Манту снижается с 0,67% у детей до 0,06% у подростков, а возрастные показатели положительных реакций по пробе с АТР в группах риска увеличиваются с 16,3 до 52,6% соответственно. Показано, что проведение превентивной терапии только детям с высоким риском развития заболевания (с положительным тестом на АТР) повышает эффективность этой терапии и исключает её необоснованное проведение.
Ключевые слова: туберкулёз; группы риска; туберкулинодиагностика; аллерген туберкулёзный рекомби-нантный; дети; подростки.
Для цитирования: Слогоцкая Л.В., Богородская ЕМ, Сенчихина О.Ю., Никитина Г.В., Кудлай ДА. Формирование групп риска заболевания туберкулёзом при различных иммунологических методах обследования детского населения. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(4): 207-213. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20(4): 207-213.
Slogotskaya L.V.1,2, Bogorodskaya E.M.1,2, Senchikhina O.Yu.1, Nikitina G.V.1, Kudlay D.A.3
FORMATION OF RISK GROUPS FOR TUBERCULOSIS DISEASE IN VARIOUS IMMUNOLOGICAL METHODS OF THE EXAMINATION OF CHILDREN POPULATION
1Clinical Research, Scientific and Clinical Antituberculosis Center, 10, Stromynka, 107014, Moscow, Russian Federation;
2Russian Medical Academy of the Continuous Professional Education, Moscow, 125993, Russian Federation
'Institute of Improvement of Qualification of the Federal Biomedical Agency, 15, bld. 1, Gamalei str., Moscow, 123098, Russian
Federation
When performing mass tuberculin diagnostics in Moscow with coverage of more than 97% of children, the authors evaluated the effectiveness of the formation of risk groups for tuberculosis in children and adolescents with the use of immunological methods such as Mantoux test with 2 TE PPD-L and a test with an tuberculosis recombinant allergen (TRA). There was formed a risk group of cases with altered tuberculin sensitivity (group VI) in which all children underwent a skin test with ATP (Diaskintest preparation) at a dose of 0.2 ¡ig in 0.1 ml. and in the presence of a positive reaction to this test, computed tomography was performed. The low specificity of tuberculin diagnostics in conditions of mass vaccination of children with BCG was found to lead to the fact that the frequency ofpositive reactions to the Mantoux test is determined primarily by postvaccinal allergy. Accumulation of cases ofprimary infection, hyperergia and increased reaction is less than 1% per year, and the frequency of positive reactions in the population is above 75%. It was also revealed that only 8.7—11.2% of children and adolescents with a positive reaction to the Mantoux test are examined in an anti-TB dispensary and less than 1% — are to be accounted by phthisiatricians at the risk group. In risk groups selected by the Mantoux sample, in cases with a high threshold of positive response to this test (17 mm and more), the frequency of positive responses to the TRA test is 53.3% in children and 81.4% in adolescents. With age, the proportion of primary infection among all tuberculin-positive Mantoux tests declines from 0.67% in children to 0.06% in adolescents, and the age-related positive responses for the RTA test in risk groups increase from 16.3 to 52.6% respectively. The implementation of the preventive therapy only for children with a high risk of the development of the disease (with a positive RTA test) increases the effectiveness of this therapy and excludes its unreasonable realization.
Для корреспонденции: Слогоцкая Людмила Владимировна, д-р мед. наук, зав. научно-клиническим отделом ГБУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулёзом» Департамента здравоохранения г. Москвы, проф. кафедры фтизиатрии ГБОУ ДПО РМАПО, e-mail: [email protected]
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Keywords: tuberculosis; risk groups; tuberculin diagnostics; tuberculosis recombinant allergen; children, adolescents.
For citation: slogotskaya L. V., Bogorodskaya E.M., senchikhina O.Yu., Nikitina G. V. Formation of risk groups for tuberculosis disease in various immunological methods of the examination of children population. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2017; 20(4): 207-213. (in Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-4-207-213
For correspondence: Liudmila V. Slogotskaya, MD, PhD, DSci., Head of the department of the Clinical Research, Scientific and Clinical Antituberculosis Center, 10, Stromynka, Moscow, 107014, Russian Federation. E-mail: [email protected]
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgement. The study had no sponsorship.
Received 25.04.2017 Accepted 21.04.2017
уберкулинодиагностика как способ выявления туберкулёзной инфекции используется более 100 лет, однако этот метод отличается низкой специфичностью из-за большого числа ложноположительных реакций в результате вакцинации БЦЖ и сенсибилизации нетуберкулёзными микобактериями [1, 2].
Чувствительность и специфичность туберкулиновой пробы зависят от выбора границы положительного результата: при папуле более 5 мм специфичность пробы Манту с 2 TE PPDRT23 составила 64,5%, и даже при таком низком пороге остаются невыявленными инфицированные лица; при папуле 10 мм у невакци-нированных и 15 мм у вакцинированных лиц специфичность составила 34% [3, 4]. У вакцинированных лиц из-за низкой специфичности пробы Манту её не рекомендуется проводить [5]. В России положительным результатом считается папула 5 мм, при этом специфичность пробы резко снижена и чувствительность далека от 100% [6]. В метаанализе 14 зарубежных исследований [7] совокупная чувствительность туберкулиновой пробы составила 71%. При латентной туберкулёзной инфекции (ЛТИ) при папуле более 10 мм чувствительность пробы Манту составила 72%, а при размере более 15 мм — только 39,7% [3]. Связь между положительными реакциями на туберкулин и риском развития активного туберкулёза исследовалась у невакцинированных лиц, в противном случае вакцинация БЦЖ оказала бы влияние на результаты. Показано также, что положительная реакция на туберкулин обладает низкой прогностической значимостью для оценки риска развития туберкулёза [6, 7].
Появление новых иммунных тестов (interferon-gamma release assay — IGRA) существенно изменило ситуацию в определении туберкулёзной инфекции. В качестве антигенов в них используются белки, которые секретируются только вирулентными микобак-териями в процессе деления, при этом доказано, что иммунный ответ на эти антигены соответствует наличию активной туберкулёзной инфекции [8—12].
У тестов IGRA отмечается более высокая, чем у пробы Манту, прогностическая значимость в оценке вероятности развития заболевания [11, 13]. Вероятность формирования локальных форм туберкулёза при положительных результатах этих тестов варьирует в пределах 8—15%, превышая соответствующие возможности пробы Манту (3%) [10, 14]. При конверсии результатов этих тестов риск развития специфического процесса из ЛТИ увеличивается в 8,5 раза [15]. При этом положительные тесты IGRA являются основанием для превентивной терапии, и это позво-
ляет игнорировать положительную пробу Манту при отрицательном тесте IGRA без повышения риска развития туберкулёза [16, 17].
Сопоставление результатов тестов IGRA и тубер-кулинодиагностики показало, что если принять границей положительной реакции пробы Манту размер папулы 15 мм и более, то совпадение результатов тестов приближается к 90%, а при более низких границах совпадение менее 30% [3, 19].
Российский кожный тест с препаратом аллерген туберкулёзный рекомбинантный (Диаскинтест) (далее — АТР), представляющим собой рекомбинантный белок CFP10-ESAT6, является аналогом лабораторных зарубежных тестов IGRA. Российский тест показал высокую (более 95%) чувствительность при сплошном исследовании больных в Москве [20, 21] и высокую выявляемость туберкулёза при скринин-говых исследованиях в других регионах страны [6, 24—29]. Отрицательные реакции как на АТР, так и на пробу Манту при туберкулёзе встречаются в раннем детском возрасте из-за несформированного иммунитета, при осложнениях БЦЖ [20, 21, 25].
Благодаря высокой специфичности показана высокая эффективность теста при проведении скри-нинговых исследований. По данным, полученным в Москве, выявляемость туберкулёза среди лиц с положительными реакциями на АТР составила 5% от числа обследованных, в то время как среди детей с положительным результатом туберкулиновой пробы была в 40 раз меньше — 0,13% [21]. Аналогичные данные получены в других регионах России. В Ставропольском крае у лиц с положительной реакцией на АТР активный туберкулёз выявлен в 11—14% случаев [27]. При скрининге в Пермской области среди лиц с положительной реакцией на АТР у 1,2% выявлен активный туберкулёз, 2,8% взяты на учет в группу ША, среди них большинство (72%) ранее наблюдались в диспансере в связи с изменением чувствительности на пробу Манту, и у них не были выявлены локальные изменения [28]. В Нижегородской области туберкулёз выявлен у 1,4% от числа положительно реагирующих на пробу АТР, посттуберкулёзные изменения обнаружены у 9%, в то время как по пробе Манту выявление туберкулёза составило всего 0,006% от числа обследованных и 0,007% от числа имеющих положительную реакцию на пробу Манту [29].
Большое внимание привлекает так называемое «опаздывание» реакции на пробу с АТР после появления положительной реакции на пробу Манту. Такая последовательность наблюдалась у вакцинированных БЦЖ детей [26]. В эксперименте показано, что у не-
ORIGINAL ARTIcLE
Таблица 1
Результаты туберкулинодиагностики в Москве в 2015 г.
Возрастные группы Обследованы пробой Манту из числа подлежащих Из них результаты пробы Манту Направлены в ПТД* туберкули-ноположительных Взяты на учёт по VI группе
сомнительные положительные VIA Vffi Vffi
абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %
Итого, дети 1 260 389 97,6 91 112 7,2 930 643 73,8 104 510 11,2 6 283 0,67 1 283 0,13 1 579 0,17
Итого, подростки 169 658 96,3 12 528 7,4 134 088 79,0 11 721 8,7 83 0,06 200 0,15 156 0,12
Всего, дети и подростки 1 430 047 97,5 103 640 7,2 1 064 731 74,5 116 231 10,9 6 366 0,59 1 483 0,14 1 735 0,16
Примечание. * — противотуберкулёзный диспансер.
вакцинированных и заражённых туберкулёзом животных сначала появляется положительная реакция на Диаскинтест (на 3-й неделе), а позже — на туберкулин (2TE PPD-L) [30]. У вакцинированных БЦЖ животных была выявлена другая последовательность появления реакций — сначала появляется реакция на туберкулин, а потом на C-Tb (датский препарат, аналогичный Диа-скинтесту). В этом эксперименте показано, что прививка БЦЖ, сделанная до заражения туберкулёзом, может задержать начало болезни на 20 нед [31]. Эти данные согласуются с клиникой — у вакцинированных детей реакция на Диаскинтест появляется позже, чем на туберкулин. Вакцинация препятствует усиленной репликации микобактерий и сдерживает развитие туберкулёзной инфекции. Однако если ребёнок находится в постоянном контакте с бактериовыделителем, такой защиты становится недостаточно, и появляется положительная реакция на тест с АТР, что свидетельствует о прогрессировании инфекции [26].
Метаанализ показал, что большинство национальных руководств предлагает использовать IGRA в качестве тестов для диагностики туберкулёзной инфекции [32]. Однако ВОЗ не рекомендует эти тесты для стран с низкими доходами, так как они затратны. Опираясь на данные новых высокоспецифичных тестов, можно говорить о существенном сокращении числа лиц, которым показано превентивное лечение [33—35].
В Москве с 2010 г. превентивная терапия в группах риска проводится лицам с положительной реакцией на АТР. При этом заболеваемость не увеличивается, а снижается [21]. В целом в Российской Федерации в 2012—2013 гг. выявлено снижение заболеваемости туберкулёзом в VIA и Vffi группах диспансерного учета (ГДУ) и рост — в Vffi ГДУ. Несмотря на снижение показаний к превентивной терапии в VIA (38,5%) и Vffi (60,3%), в этих группах произошло уменьшение заболеваемости, а в Vffi группе, где показания к превентивной терапии снизились меньше всего (67,6%), отмечен её рост [36].
В связи с изложенным нами проведена оценка эффективности формирования групп риска заболевания туберкулёзом детей и подростков при использовании различных иммунологических методов: пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л и кожной пробы с аллергеном туберкулёзным рекомбинантным (АТР).
Материалы и методы
В 2015 г. детям и подросткам г. Москвы проведена массовая туберкулинодиагностика с 2 ТЕ ППД-Л с охватом более 97% (n = 1 430 047), по результатам которой сформирована группа риска (VI группа). Всем детям, взятым на учёт в этой группе, проведена кожная проба с аллергеном туберкулёзным рекомби-нантным (препаратом Диаскинтест) в дозе 0,2 мкг в 0,1 мл и при положительной реакции на эту пробу выполнена компьютерная томография.
Проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л поставлена 1 260 389 детям до 14 лет (97,6% всех подлежащих детей). Положительная реакция (папула более 5 мм) выявлена у 930 643 детей (73,8% обследованных). Направлены в противотуберкулёзный диспансер на дообследование и взяты на учет по VI группе диспансерного учета (ГДУ) с виражом (VIA гДу), гиперергией (Vffi ГДУ) и усилением более чем на 6 мм на пробу Манту (VIB ГДУ) 9145 детей, или 0,98% от числа детей с положительной реакцией на туберкулин. Среди них с впервые выявленной положительной реакцией — 6283 (0,67%); с гиперергией — 1283 (0,13%), с усилением реакции — 1579 (0,17%).
[\\| Группа 6А Щ Группа 6Б ^ Группа 6В
Рис. 1. Доля положительных реакций на АТР в VI группе, %.
210
оригинальная статья
Таблица 2
Доля положительных реакций на АТР среди контингента VI группы в 2015 г.
Возраст, годы Доля положительных реакций на АТР в VI группе
V^ группа Vffi группа VIB группа VI группа, итого
Состоит по У1А АТР+ (абс.) АТР+ (%) 95% ДИ Состоит по Vffi АТР+ (абс.) АТР+ (%) 95% ДИ состоит по VIB АТР+ (абс.) АТР+ (%) 95% ДИ состоит по VI группе АТР+ (абс.) АТР+ (%) 95% ДИ
0—2 52 3 5,8 1,2—15,9 1 0 0 0 0 0 0 0 53 4 7,5 2,1—18,2
3—6 2482 155 6,2 5,3—7,3 234 130 55,6 48,9—62,0 230 64 27,8 22,1—34,1 2946 349 11,8 10,7—16,1
7—14 2674 195 7, 6,3—8,3 826 435 52,7 49,2—56,1 1058 252 23,8 21,3—26,5 4558 882 19,4 18,2—20,5
Итого, дети 5208 353 6,8 6,1—7,5 1061 565 53,3 50,2—56,3 1288 316 24,5 22,2—27,0 7557 1235 16,3 15,5—17,2
15—17 104 17 16,3 9,8—24,9 242 197 81,4 75,9—85,1 184 65 35,3 28,4—42,7 530 279 52,6 48,3—57,0
Всего, дети и подростки 5312 370 7,0 6,3—7,7 1303 762 58,5 55,7—61,2 1472 381 25,9 23,7—28,2 8087 1513 18,7 17,9—19,6
Пробой Манту с 2 ТЕ ППД-Л обследованы 169 658 подростков, или 96,3% от числа подлежащих обследованию этого возраста. Положительные реакции отмечены у 134 088 (79%). С виражом реакций выявлены 83 подростка (0,06%), с гиперергией — 200 (0,15%) и усилением реакций — 156 (0,12%). Всего взяты на учёт 439 подростков с виражом, гипе-рергией и усилением реакции на пробу Манту, или 0,3% от числа подростков с положительной реакцией на туберкулин.
Детям с положительной реакцией на АТР была назначена превентивная химиотерапия. Статистическая обработка данных проводилась с помощью прикладной программы Statistica 6.1 («StatSoft, Inc.»).
Результаты
Данные ежегодной массовой туберкулинодиаг-ностики в Москве с помощью пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л за 2015 г. представлены в табл. 1. В России положительной считается реакция на пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л начиная с 5 мм, несмотря на наличие поствакцинальной аллергии после прививки БЦЖ, которую получают практически все дети. В большинстве стран мира положительной реакция на пробу Манту у вакцинированных БЦЖ детей считается с размера папулы 15 мм. Увеличение реакции на 3 мм включительно считается погрешностью измерения.
Подростков, согласно календарю прививок, не ревакцинируют, и большинство из них имеют положительную реакцию на пробу Манту за счёт предшествующей вакцинации и инфицирования туберкулёзными микобактериями в детском возрасте. При этом при первичном инфицировании они должны были наблюдаться в противотуберкулёзном диспансере и получать превентивную терапию, что должно было сказаться на снижении частоты положительных реакций в популяции.
Данные обследования с помощью пробы с препаратом АТР детей и подростков, состоящих на учете в VIA, Vffi, VIB группах (с виражом, гиперергиче-скими реакциями и усилением реакции более чем на 6 мм соответственно) представлены в табл. 2. Сделан одномоментный срез наблюдения на 01.10.15 г. При этом учитывались результаты проб с АТР, которые были у детей и подростков при взятии их на учёт в VI ГДУ. Особый интерес представляют результаты пробы с АТР у детей в возрасте 7—14 лет и подростков, поскольку на всей территории РФ с 2017 г. эти дети не подлежат массовой туберкулинодиагностике, им будет проводиться скрининг пробой с АТР.
Среди этой возрастной группы доля положительных реакций на пробу с АТР более низкая у детей в возрасте 7—14 лет — всего 7,3%, по сравнению с 16,3% — у
900-, 8007006005004003002001000-
792,9
р > 0,05 Ю8.3 105,5
щ
25,6
Вираж
VgSTl
р < 0,01 109,1
54,8
р < 0,01 185,7
ES3 о о
Гиперергия I 2012 Ш 2014
Усиление реакции I 2015
Рис. 2. Заболеваемость туберкулёзом детей и подростков из групп высокого риска.
211.
ORIGINAL ARTicLE
подростков, что, вероятно, связано с низким порогом положительных реакций у впервые инфицированных (рис. 1). Иная ситуация в группе лиц с гиперергией реакции на пробу Манту (с папулой более 17 мм или везикуло-некротическими реакциями), которые наблюдаются по Vffi группе — положительные реакции на пробу с АТР наблюдаются уже у 52,7% детей 7—14 лет и 81,4% подростков. Ниже частота положительных реакций на пробу с АТР в VIB группе (с увеличением реакции на пробу Манту более чем на 6 мм) — у 23,8% детей 7—14 лет и 35,3% подростков. Это соответствует тому, что при повышении порога положительных реакций на пробу Манту увеличивается вероятность развития активной туберкулёзной инфекции (все различия значимы: p < 0,01 по критерию %2).
Доля положительных реакций на пробу с АТР среди детей (до 15 лет) каждой подгруппы наблюдения оказалась ниже, чем среди подростков (15—17 лет) этой же подгруппы (см. табл. 2). Это свидетельствует о развитии инфекции именно в подростковом возрасте, в отличие от пробы Манту, когда у подростков частота первичного инфицирования уменьшалась по сравнению с возрастом до 15 лет — с 0,67 до 0,06% от числа всех туберкулиноположительных (p < 0,01).
Несмотря на то что превентивную терапию получают только дети с положительной реакцией на пробу с АТР, увеличения заболеваемости из VI ГДУ не отмечается (рис. 2). Напротив, она снижается, что подтверждает эффективность отбора детей для проведения профилактического лечения по пробе с АТР.
Проведение превентивной химиотерапии лицам с положительной реакцией на АТР позволяет предотвратить развитие локальных форм туберкулёза.
Переведены из VI в I группу наблюдения (с туберкулёзом внутригрудных лимфатических узлов) всего четыре ребенка: трое в возрасте 4—5 лет, 1 ребёнок 9 лет. У этих детей была положительная реакция на пробу с АТР, а до этого года были монотонно положительные реакции на пробу Манту, которые не являются показанием для наблюдения у фтизиатра. У всех детей при взятии на учёт по VI группе при первичном КТ-обследовании не было выявлено локальных изменений, что связано с их малой величиной, а при контрольном КТ-исследовании стали визуализироваться кальцинаты — таким образом, только ретроспективно стало возможным судить о наличии локальных изменений. Несмотря на то что локальный процесс под влиянием трёхмесячной превентивной химиотерапии двумя препаратами продемонстрировал тенденцию к заживлению, этого недостаточно для лечения локальной формы, и терапия была продолжена.
О бсужде ние
Формирование VI группы диспансерного учёта позволяет определить следующие сценарии развития туберкулёзной инфекции. После первичного инфицирования возможны 2 варианта: первый — ребёнок самостоятельно справится с инфекцией на ранних этапах — проба Манту может остаться положительной, а проба с АТР — отрицательной (диспансерное наблюдение по V^ ГДУ); второй — инфекция прогрессирует, реакция на пробу Манту нарастает и становится
гиперергической (У1Б ГДУ) — на этом этапе ребёнок также может справиться с инфекцией, и проба с АТР может остаться отрицательной, но в гораздо меньшем проценте случаев — у большинства детей она становится положительной, что говорит о наличии в организме размножающейся популяции микобактерий. При неблагоприятном течении, если ребёнок остаётся в контакте с больным туберкулёзом или первоначальная доза инфицирования была значительной, у ребёнка возникнет локальная форма туберкулёза.
В 2015 г. в Москве с локальными формами туберкулёза выявлены 155 детей и подростков, из них у 149 (96,1%, 95% ДИ 92,7—99,2%) была положительная реакция на АТР. Дифференцированный подход при проведении скрининга на туберкулёз у детей и подростков, применение пробы с АТР с последующим проведением КТ-обследования позволили избежать необоснованного направления в VI ГДУ, а сразу начать наблюдение и лечение активного специфического процесса по I ГДУ
Но даже при возникновении локальной формы туберкулёза, если она не была выявлена на раннем этапе, возможно самоизлечение, и у ребёнка будет выявлен процесс в фазе кальцинации. Это не говорит о поздней диагностике. Такие процессы могут сформироваться в течение года, т. е. в период между двумя обследованиями. Таких пациентов в 2015 г. было выявлено 199, из них у 194 (97,5%, 95%ДИ 94,8—99,6) была положительная реакция на АТР.
Высокий процент положительных реакций на пробу с АТР говорит о её высокой чувствительности. Благодаря широкому применению пробы с АТР и последующей компьютерной томографии у лиц с положительной реакцией на АТР стало возможным выявление самых малых локальных изменений, которые в 2015 г. составили 85% у всех впервые выявленных больных туберкулёзом.
Отрицательные реакции на пробу с АТР в 2015 г. встречались у 3 детей, больных туберкулёзом и ВИЧ-инфекцией — из контакта с больными туберкулёзом и ВИЧ-инфекцией родителями при наличии у детей выраженного иммунодефицита. У двоих подростков с отрицательной реакцией на АТР были выявлены тяжёлые процессы в результате асоциального образа жизни и отсутствия обследования в предыдущие годы, заболевание протекало на фоне отрицательной анергии.
Таким образом, низкая специфичность туберку-линодиагностики в условиях массовой вакцинации БЦЖ детского населения приводит к тому, что только 8,7—11,2% детей и подростков с положительной реакцией на пробу Манту обследуют в противотуберкулёзном диспансере и менее 1% подлежат учёту у фтизиатра в VI ГДУ Группы риска по пробе Манту показывают, что при высоком пороге положительной реакции на пробу Манту (17 мм и более) частота положительных реакций на пробу с АТР наиболее высокая и достигает 81,4% у подростков.
Частота положительных реакций на пробу Манту обусловлена в основном поствакцинальной аллергией, поскольку накопление первичного инфицирования, гиперергии и усиление реакции за весь детский и подростковый период незначительные — менее 1% в год
212
оригинальная статья
(тенденция сохраняется на протяжении последних 15 лет), а частота положительных реакций в популяции — выше 75%.
С возрастом доля первичного инфицирования среди всех туберкулиноположительных по пробе Манту снижается с 0,67% у детей до 0,06% у подростков, а возрастные показатели положительных реакций по пробе с АТР в группах риска, напротив, увеличиваются — с 16,3 до 52,6% соответственно. Это также свидетельствует о том, что высокий процент положительных реакций на пробу Манту в первые годы жизни объясняется поствакцинальной аллергией.
Проведение превентивной терапии только лицам с высоким риском развития заболевания туберкулёзом (с положительным тестом на АТР) повышает эффективность этой терапии и исключает её необоснованное проведение.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аксенова В.А., Барышникова Л.А., Клевно Н.И. Новые возможности скрининга и диагностики различных проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков в России. В кн.: Кожная проба с препаратом «Диаскинтест» — новые возможности идентификации туберкулезной инфекции. Часть 2, Гл.1. Изд. 2-е, под ред. М.А. Пальцева. М.; 2011: 134—52.
2. Мордык А.В., Турица А.А., Кондря А.В., Ароян А.Р., Цыганкова Е.А. Выявление различных форм и локализаций туберкулеза у детей разного возраста: роль скринингового обследования. Рос. педиатр. журн. 2016; 19(3): 151—6.
3. Diel R., Loddenkemper R., Meywald-Walter K., Gottschalk R., Nienhaus A. Comparative Performance of Tuberculin Skin Test, QuantiFERON-TB-Gold In Tube Assay, and T-Spot. TB Test in Contact Investigations for Tuberculosis. Chest. 2009; 135(4): 1010—8.
4. Aissa K., Madhi F., Ronsin N., Delarocque F., Lecuyer A., Decludt B. et al. Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 177(9): 1041—7.
5. Pollock N., Mc. Adam A., Pai M. Interferon y-release assays for diagnosis of latent tuberculosis in healthcare workers in low-incidence settings: pros and cons. Clin. Chem. 2014; 60(5): 714—8.
6. Поддубная Л.В., Шилова Е.П., Степченко И.М., Кононенко В.Г. Эпидемиологические факторы и иммунологические пробы в формировании групп риска по заболеванию туберкулезом. Туберкулёз и болезни лёгких. 2015; 5: 153—4.
7. Menzies D., Pai M., Comstock G. Meta-analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. Ann. Intern. Med. 2007; 146(5): 340—54.
8. Rangaka M.X., Wilkinson K.A., Glynn J.R., Ling D., Menzies D., Mwansa-Kambafwile J. et al. Predictive value of interferon-y release assays for incident active tuberculosis: a systematic review and metaanalysis. Lancet Infect. Dis. 2012; 12(1): 45—55.
9. Dietrich J., Aagaard C., Leah R. et al. Exchanging ESAT6 with TB 10.4 in an Ag85B fusion molecule-based tuberculosis subunit vaccine: efficient protection and ESAT6-based sensitive monitoring of vaccine efficacy. J. Immunol. 2005; 174(10): 6332—9.
10. Bakir M., Millington K., Soysal A. et al. Prognostic value of a T-cell-based, interferon-gamma biomarker in children with tuberculosis contact. Ann. Intern. Med. 2008; 149(11): 777—86.
11. Diel R., Loddenkemper R., Meywald-Walter K., Niemann S., Nienhaus A. Predictive value of a whole blood IFN-gamma assay for the development of active tuberculosis disease after recent infection with Mycobacterium tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2008; 177: 1164—70.
12. Doherty T., Demissie A., Olobo J. Immune responses to the Mycobacterium tuberculosis-specific antigen ESAT-6 signal subclinical infection among contacts of tuberculosis patients. J. Clin. Microbiol. 2002; 40(2): 704—6.
13. Mazurek G., Weis S., Moonan P. Prospective comparison of the tuberculin skin test and 2 whole-blood interferon-gamma release assays in persons with suspected tuberculosis. Clin. Infect. Dis. 2007; 45: 837—45.
14. Diel R., Loddenkemper R., Nienhaus A. Evidence — based comparison of commercial interferon-gamma release assay for detecting active TB: a meta analysis. Chest. 2010; 137(4): 952—68.
15. Leung C.C., Yam W.C., Yew W.W., Ho P.L., Tam C.M., Law W.S. et al. T-Spot. TB outperforms tuberculin skin test in predicting tuberculosis disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182(6): 834—40.
16. Machingaidze S., Verver S., Mulenga H. et al. Predictive value of recent Quanti FERON conversion for tuberculosis disease in adolescents. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2012; 186(10): 1051—6.
17. Lalvani A., Pareek M. A 100 year update on diagnosis of tuberculosis infection. Br. Med. Bull. 2010; 93(1): 69—84.
18. Mazurek G., Jereb J., Vernon A. et al. Updated guidelines for using Interferon Gamma Release Assays to detect Mycobacterium tuberculosis infection. MMWR Recomm. Rep. 2010; 59(1): 1—25.
19. Vinton P., Mihrshahi S., Johnson P., Jenkin G.A., Jolley D., Biggs B.A. Comparison of QuantiFERON-TB Gold In-Tube Test and tuberculin skin test for identification of latent Mycobacterium tuberculosis infection in healthcare staff and association between positive test results and known risk factors for infection. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2009; 30(3): 215—21.
20. Слогоцкая Л.В., Сенчихина О.Ю., Богородская Е.М. Чувствительность теста с аллергеном туберкулезным рекомбинантным, содержащим белок CFP10-ESAT6, у впервые выявленных больных туберкулезом детей и подростков в городе Москве. Туберкулез и социально-значимые заболевания. М. 2013; 1: 37—44.
21. Слогоцкая Л.В., Сенчихина О.Ю., Никитина Г.В., Богородская Е.М. Эффективность кожного теста с аллергеном туберкулезным реком-бинантным при выявлении туберкулеза у детей и подростков Москвы в 2013 г. Педиатрическая фармакология. 2015; 1: 99—103.
22. Долженко Е.Н. Использование аллергена туберкулезного реком-бинантного (Диаскинтеста) в выявлении активного туберкулеза у детей. Туберкулез и болезни легких. 2013; 6: 28—9.
23. Долженко Е.Н., Шейкис Е.Г., Серегина И.В. Диагностические возможности аллергена туберкулезного рекомбинантного в скрининг-диагностике туберкулезной инфекции у детей подросткового возраста в Рязанской области. Туберкулёз и болезни лёгких. 2015; 6: 56—7.
24. Корнева Н.В., Старшинова А.А., Овчинникова Ю.Э., Довгалюк И.Ф. Сравнение результатов пробы Манту с 2 ТЕ и Диаскин-теста при различных проявлениях туберкулезной инфекции. Туберкулез и болезни легких. 2013; 6: 49—50.
25. Соботюк Н.В., Плеханова М.А., Мордык А.В., Веремеевич Л.И., Пацула Ю.И. Оценка специфического гуморального иммунитета у больных туберкулезом детей и подростков. Рос. педиатр. журн. 2011; 2: 19—22.
26. Слогоцкая Л.В., Кочетков Я.А., Сенчихина О.Ю., Сельцовский П.П., Литвинов В.И. Динамика кожной пробы (диаскинтест) у детей при оценке активности туберкулезной инфекции. Туберкулез и болезни лёгких. 2011; 2: 59—63.
27. Моисеева Н.Н., Одинец В.С. Опыт применения кожной пробы с диаскинтестом при массовом обследовании на туберкулез. Туберкулёз и болезни лёгких. 2015; 7: 92—3.
28. Бармина Н.А., Барышникова Л.А., Шурыгин А.А., Рейхардт В.В. Скрининговое обследование детей и подростков III, IV и V групп здоровья с применением нового диагностического теста. Туберкулёз и болезни лёгких. 2015; 5: 40—1.
29. Сотнева И.Б., Павлунин А.В. Использование пробы с диаскинте-стом для массового обследования детей и подростков Нижегородской области в 2013 г. Туберкулёз и болезни лёгких. 2015; 6: 173.
30. Бочарова И.В., Демин А.В. Доклинические исследования специфической активности препарата «ДИАСКИНТЕСТ». В кн.: Кожная проба с препаратом «Диаскинтест» — новые возможности идентификации туберкулезной инфекции. Часть 1, Гл. 7. Изд. 2-е, под ред. М.А. Пальцева. М.; 2011; С. 114—25.
31. Weldingh K., Andersen P. ESAT-6/CFP10 Skin Test Predicts Disease in M. tuberculosis-Infected Guinea Pigs. PLoS ONE. 2008; 3(4): 1978.
32. Lamberti M., Uccello R., Monaco M. et al. Tuberculin skin test and Quantiferon test agreement and influencing factors in tuberculosis screening of healthcare workers: a systematic review and meta-analy-sis. Journal of Occupational Medicine and Toxicology. 2015; 10: 2. The electronic version of this article is the complete one and can be found online at: Avaiable at: https://occup-med.biomedcentral.com/ articles/10.1186/s12995-015-0044-y (Accessed 27 april 2017)
33. Борисов С.Е., Лукина Г.В., Слогоцкая Л.В. и др. Скрининг и мониторинг туберкулезной инфекции у ревматологических больных, получающих генно-инженерные биологические препараты. Туберкулез и болезни лёгких. 2011; 6: 42—50.
34. Salinas C., PascualErquicia S., Diez R. et al. Three-month course of rifampicin and isoniazid for the treatment of latent tuberculous infection. Med. Clin. (Barc.) 2010; 135(7): 293—9.
35. Овсянкина Е.С., Губкина М.Ф., Панова Л.В., Юхименко Н.В. Методы скрининга туберкулезной инфекции у детей и их роль
213.
ORIGINAL ARTicLE
в формировании групп риска и диагностике заболевания. Рос. педиатр. журн. 2017; 20(2): 108—15.
36. Туберкулез в Российской Федерации, 2012/2013/2014 гг. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации и в мире. М.; 2015.
REFERENSES
1. Aksenova V.A., Baryshnikova L.A., Klevno N.I. New opportunities for screening and diagnosis of various manifestations of tuberculosis infection in children and adolescents in Russia. V kn.: Kozhnaya proba s preparatom «Diaskintest» — novye vozmozhnosti identifikatsii tuberkuleznoy infektsii. Chast 2, Gl. 1. Moscow, 2011: 134—52. (in Russian)
2. Mordyk A.V., Turitsa A.A., Kondrya A.V., Aroyan A.R., Tsygankova E.A. Identification of different shapes and localizations of tuberculosis in children of different ages: the role of screening examination. Ros. pediatr. zhurn. 2016; 19(3): 151—6. (in Russian)
3. Diel R., Loddenkemper R., Meywald-Walter K., Gottschalk R., Nienhaus A. Comparative Performance of Tuberculin Skin Test, QuantiFERON-TB-Gold In Tube Assay, and T-Spot. TB Test in Contact Investigations for Tuberculosis. chest. 2009; 135(4): 1010—8.
4. Aissa K., Madhi F., Ronsin N., Delarocque F., Lecuyer A., Decludt B. et al. Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects. Am. J. Respir. crit. care Med 2008; 177(9): 1041—7.
5. Pollock N., Mc. Adam A., Pai M. Interferon y-release assays for diagnosis of latent tuberculosis in healthcare workers in low-incidence settings: pros and cons. Clin. Chem. 2014; 60(5): 714—8.
6. Poddubnaya L.V., Shilova E.P., Stepchenko I.M., Kononenko V.G. Epidemiological factors and immunological tests in the formation of risk groups for tuberculosis. Tuberculosis and lung diseases. 2015; 5: 153—4. (in Russian)
7. Menzies D., Pai M., Comstock G. Meta-analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. Ann. Intern. Med. 2007; 146(5): 340—54.
8. Rangaka M.X., Wilkinson K.A., Glynn J.R., Ling D., Menzies D., Mwansa-Kambafwile J. et al. Predictive value of interferon-y release assays for incident active tuberculosis: a systematic review and metaanalysis. Lancet infect. Dis. 2012; 12(1): 45—55.
9. Dietrich J., Aagaard C., Leah R. et al. Exchanging ESAT6 with TB 10.4 in an Ag85B fusion molecule-based tuberculosis subunit vaccine: efficient protection and ESAT6-based sensitive monitoring of vaccine efficacy. J. immunol. 2005; 174(10): 6332—9.
10. Bakir M., Millington K., Soysal A. et al. Prognostic value of a T-cell-based, interferon-gamma biomarker in children with tuberculosis contact. Ann. intern. Med. 2008; 149(11): 777—86.
11. Diel R., Loddenkemper R., Meywald-Walter K., Niemann S., Nienhaus A. Predictive value of a whole blood IFN-gamma assay for the development of active tuberculosis disease after recent infection with Mycobacterium tuberculosis. Am. J. Respir. crit. care. Med. 2008; 177: 1164—70.
12. Doherty T., Demissie A., Olobo J. Immune responses to the Mycobacterium tuberculosis-specific antigen ESAT-6 signal subclinical infection among contacts of tuberculosis patients. J. clin. Microbiol. 2002; 40(2): 704—6.
13. Mazurek G., Weis S., Moonan P. Prospective comparison of the tuberculin skin test and 2 whole-blood interferon-gamma release assays in persons with suspected tuberculosis. clin. infect. Dis. 2007; 45: 837—45.
14. Diel R., Loddenkemper R., Nienhaus A. Evidence — based comparison of commercial interferon-gamma release assay for detecting active TB: a meta analysis. chest. 2010; 137(4): 952—68.
15. Leung C.C., Yam W.C., Yew W.W., Ho P.L., Tam C.M., Law W.S. et al. T-Spot. TB outperforms tuberculin skin test in predicting tuberculosis disease. Am. J. Respir. crit. care Med. 2010; 182(6): 834—40.
16. Machingaidze S., Verver S., Mulenga H. et al. Predictive value of recent Quanti FERON conversion for tuberculosis disease in adolescents. Am. J. Respir. crit. care. Med. 2012; 186(10): 1051—6.
17. Lalvani A., Pareek M. A 100 year update on diagnosis of tuberculosis infection. Br Med. Bull. 2010; 93(1): 69—84.
18. Mazurek G., Jereb J., Vernon A. et al. Updated guidelines for using Interferon Gamma Release Assays to detect Mycobacterium tuberculosis infection. MMWR Recomm. Rep. 2010; 59(1): 1—25.
19. Vinton P., Mihrshahi S., Johnson P., Jenkin G.A., Jolley D., Biggs B.A. Comparison of QuantiFERON-TB Gold In-Tube Test and tuberculin skin test for identification of latent Mycobacterium tuberculosis infection in healthcare staff and association between positive test results and known risk factors for infection. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2009; 30(3): 215—21.
20. Slogotskaya L.V., Senchikhina O.Yu., Bogorodskaya E.M. The sensitivity of the test with the allergen tuberculosis recombinant, containing the protein CFP10-ESAT6, in newly diagnosed tuberculosis pa-
tients in children and adolescents in the city of Moscow. Tuberkules i socialno znachimye zabolevaniya. 2013; 1: 37—44. (in Russian)
21. Slogotskaya L.V., Senchikhina O.Yu., Nikitina G.V., Bogorodskaya E.M. Efficacy of a skin test with an allergen tuberculosis recombinant in the detection of tuberculosis in children and adolescents of Moscow in 2013. Pediatricheskaya farmakologiya. 2015; 1: 99—103. (in Russian)
22. Dolzhenko E.N. Use of the allergen of tuberculosis recombinant (Diaskintest) in the detection of active tuberculosis in children. Tu-berkulez i bolezni legkikh. 2013; 6: 28—9. (in Russian)
23. Dolzhenko E.N., Sheykis E.G., Seregina I.V. Diagnostic capabilities of the allergen of tuberculosis recombinant in the screening of tuberculosis infection in adolescents in the Ryazan region. infection. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2015; 6: 56—7. (in Russian)
24. Korneva N.V., Starshinova A.A., Ovchinnikova Yu.E., Dovgalyuk I.F. Comparison of Mantoux test results with 2 TE and Diaskintest for various manifestations of tuberculosis infection. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2013; 6: 49—50. (in Russian)
25. Sobotyuk N.V., Plechanova M.A., Mordyk A.V., Veremeevich L.I., Patsula Yu.I. Assesment of specific humoral immunity in children and adolescents with tuberculosis. Ros. pediatr. zhurn. 2011; 2: 19—22.
26. Slogotskaya L.V., Kochetkov Ya.A., Senchikhina O.Yu., Sel'tsovskiy P.P., Litvinov V.I. Dynamics of skin test (diaskin-test) in children when assessing the activity of tuberculosis infection. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2011; 2: 59—63 (in Russian)
27. Moiseeva N.N., Odinets V.S. Experience in the application of a skin test with a diaskintest in a mass examination for tuberculosis. Tu-berkulez i bolezni legkikh. 2015; 7: 92—3. (in Russian)
28. Barmina N.A., Baryshnikova L.A., Shurygin A.A., Reykhardt V.V. Screening examination of children and adolescents of III, IV and V health groups using a new diagnostic test. Tuberkulez i bolezni leg-kikh. 2015; 5: 40—1. (in Russian)
29. Sotneva I.B., Pavlunin A.V. Use of a sample with a diaskin-test for a mass survey of children and adolescents of the Nizhny Novgorod region in 2013. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2015; 6: 173. (in Russian)
30. Bocharova I.V., Demin A.V. Preclinical studies of the specific activity of the preparation «Diascintest». B kn.: Skin test with the drug «Diaskintest» - new opportunities for identification of tuberculosis infection. Part 1, Chapter 7. Ed. Second, revised and supplemented, ed. M.A. Pal'tseva. M.; 2011. Р.114-25. (in Russian)
31. Weldingh K., Andersen P. ESAT-6/CFP10 Skin Test Predicts Disease in M. tuberculosis-Infected Guinea Pigs. PLoS ONE. 2008; 3(4): 1978.
32. Lamberti M., Uccello R., Monaco M. et al. Tuberculin skin test and Quantiferon test agreement and influencing factors in tuberculosis screening of healthcare workers: a systematic review and meta-analysis. Journal of Occupational Medicine and Toxicology. 2015; 10: 2. The electronic version of this article is the complete one and can be found online at: Avaiable at: https://occup-med.biomedcentral.com/ articles/10.1186/s12995-015-0044-y (Accessed 27 april 2017)
33. Borisov S.E., Lukina G.V., Slogotskaya L.V. Screening and monitoring of tuberculosis infection in rheumatological patients receiving genetically engineered biological preparations. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2011; 6: 42—50. (in Russian)
34. Salinas C., PascualErquicia S., Diez R. et al. Three-month course of rifampicin and isoniazid for the treatment of latent tuberculous infection. Med clin. (Barc.) 2010; 135(7): 293—9. DOI: 10.1016/j. medcli.2010.02.038.
35. Ovsyankina E.S., Gubkina M.F., Panova L.V., Yuchimenko N.V. Methods of screening for tuberculosis infection in children and its role in formation of risk groups and diagnostics of the disease. Ros. pediatr. zhurn. 2017; 20(2): 108—15. (in Russian)
36. Tuberculosis in the Russian Federation, 2012.2013.2014. Analytical review of .statistical indicators used in the Russian Federation and in the world. Moscow; 2015; 311. (in Russian)
Поступила 25.04.2017 Принята в печать14.06.2017
Сведения об авторах:
Богородская Елена Михайловна, д-р мед. наук, директор ГБУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулёзом» Департамента здравоохранения г. Москвы, проф. каф. фтизиатрии ГБОУ ДПО РМАНПО, e-mail: [email protected];
Сенчихина Ольга Юрьевна, канд. мед. наук, зам. по мед. части заведующего филиалом Детского отделения ГБУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулёзом» Департамента здравоохранения г. Москвы, e-mail: [email protected];
Никитина Галина Валерьевна, науч. сотр. ГБУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулёзом» Департамента здравоохранения г. Москвы, e-mail: [email protected];
Кудлай Дмитрий Анатольевич, д-р мед. наук, проф. каф. экономики и маркетинга в здравоохранении, e-mail: [email protected]
