CC BY
4
вить уровень значимости промышленных предприятий в загрязнении атмосферного воздуха конкретного населенного пункта. Это дает возможность при разработке и осуществлении оздоровительных мероприятий в первую очередь уделять внимание тем источникам, которые оказывают наибольшее влияние на качество атмосферного воздуха.
Очевидно, что адекватная оценка промышленных предприятий как источников загрязнения атмосферного воздуха может быть дана только на основе определения приземных концентраций химических веществ, а показатели санитарной характеристики предприятий, основывающиеся на определении «условной токсичности», имеют вспомогательное значение. Однако в условиях, когда выбросы различных источников в атмосферу являются многокомпонентными, определение химических веществ, формирующих фактическое загрязнение, зачастую представляет трудноре-шаемую задачу. Определение показателя В каждого ингредиента выброса и его удельного веса в общем балансе выбросов позволяет выделить из перечня загрязнителей приоритетные химические вещества.
В табл. 2 представлена характеристика выбросов вредных веществ в атмосферу от крупного промышленного комплекса, включающего группу предприятий по переработке нефти и ТЭЦ.
Основной удельный вес в структуре выбросов предприятий занимают углеводороды, окись углерода, сернистый ангидрид. В то же время при подсчете показателя В для каждого ингредиента выбросов оказалось, что основными веществами, формирующими загрязнение воздушного бассейна города, являются сернистый ангидрид, углеводороды, окислы азота, сероводород, взвешенные вещества. Окись углерода, составляющая 25,1 % всего выброса, в приоритетном списке занимает лишь 6-е место.
Очевидно, что при определении перечня химических веществ, подлежащих лабораторному контролю, следует в первую очередь ориентировать-
ся на ингредиенты, имеющие наибольшие значения показателя В. При этом следует учитывать также возможность трансформации химических соединений в воздушной среде. Степень опасности загрязнения атмосферного воздуха может быть проведена путем расчета величин максимальных приземных концентраций в соответствии с СН 369—74. В частности, проведенные расчеты рассеивания аммиака и сажи, присутствующих в выбросах промышленных предприятий, свидетельствуют о том, что указанные компоненты не представляют опасности для загрязнения атмосферы города. Это нашло свое подтверждение и в результатах натурных исследований по определению степени загрязнения атмосферного воздуха и дальности распространения выбросов: максимальные концентрации аммиака и сажи не превышали ПДК вблизи предприятий и обнаруживались в следовых количествах за пределами санитарно-защитной зоны.
Таким образом, санитарная характеристика предприятий, отдельных технологий и промышленных объектов, основанная на определении показателей «условной токсичности», может способствовать рациональному решению вопросов контроля за состоянием загрязнения атмосферного воздуха.
Литература
1. Григорьева К. В., Присяжнюк В. Е„ Солдатенко С. С. Гигиеническая оценка эффективности работы установок по термическому обезвреживанию промышленных выбросов: Информ. письмо. — Киев, 1983.
2. Гуревич Н. А. Повышение эффективности процесса термического обезвреживания газовых выбросов: Автореф. дне.... канд. техн. наук.— Киев, 1975.
3. Жаворонков Ю. М.. Буштуева К. А. // Гиг. и сан. — 1983. —№ 6, —С. 7—10.
4. Моряков В. С., Губайдуллин М. М. Снижение загрязнения воздуха на предприятиях нефтеперерабатывающей и нефтехимической промышленности: Тематический обзор,— М„ 1983.
5. Пенчева П. /(.//Гиг. и сан.— 1982, —№ 9, —С. 72—76.
6. Пинигин М. А. // Борьба с загрязнением городской среды,—М„ 1978, —С. 60-63.
Поступила 14.01.87
УДК 615.9.015.7.076.9
С. М. Новиков, Т. И. Фурсова
МЕТОД КОЛИЧЕСТВЕННОЙ ОЦЕНКИ КУМУЛЯТИВНЫХ СВОЙСТВ ВРЕДНЫХ ВЕЩЕСТВ
I ММИ им. И. М. Сеченова
В настоящее время для сравнительной оценки кумулятивных свойств вредных веществ по критерию гибели животных наиболее часто используется коэффициент кумуляции (Ккум)) представляющий собой отношение ЬОэоо) острого опыта к ЕО50(п), рассчитанной по результатам эксперимента с повторным введением несмертельных доз й (обычно '/б илн '/ю ЬО50).
При такой схеме эксперимента основным параметром является среднее число введений веществ, приводящее к появлению эффекта у стандартного числа животных (п50):
„ __^__ЬР,0 („)
Ккум — пло
LDi
о 0 <1>
LD]
50(1)
(1)
Преобразовав это выражение, получим следующее
100 so
20 ю s
2 3
Ю
ТО
so юо
Рис. 1. Зависимость среднего числа введений вредных веществ, приводящего к гибели 50 % животных, от величины относительной дозы.
По оси абсцисс — значения относительной дозы
С- Д..(.>у
ординат — среднее число введений. / — бензилацетат, 2 — бензило-вый спирт, 3 — акрилаыид. 4 — днбутнлдитрифторацстатолова. Пунктирной линией со стрелкой показано, что в данной дозе вещество не вызывает гибели 50 % животных.
выражение:
П60 — Ккум-
LDt0 (Q
(2)
представляющее собой по сути дела математическую модель зависимости среднего времени гибели от величины относительной дозы, где Ккум выступает в роли коэффициента пропорциональности. Реальный смысл данное уравнение имело бы в случае константности Ккум при разных дозах вещества. Однако известно, что Ккум может иметь различную зависимость от величины относительной дозы [1], поэтому данный показатель Ккум. полученный при одной какой-либо дозе, можно рассматривать только как прогностический параметр, предназначенный для оценки возможных кумулятивных свойств изучаемого соединения.
В работах Ю. С. Кагана [1] неоднократно обращалось внимание на необходимость оценки кумулятивного действия с использованием широкого диапазона доз ('/з —'/юо ЬО50<1)). Подоб-
Рис. 2. Зависимость летальности белых крыс от числа введений бензилового спирта. По оси абсцисс — число введений: по оси ординат — летальность (в %); 1 — 6— зависимости время — эффект, полученные при введении доз, соответственно равных '/*>. '/„. '/т. Чь, '/». Ч> II. III — плоскости сечения.
Рис. 3. Зависимость доза — эффект при многократном введении бензилового спирта.
По оси абсцисс — летальность (в пробитах); по оси ординат — дозы, выраженные в долях от ЬОИ(1); I — после 20 введений, II — после 90 введений.
ныи подход позволяет переити от точечной оценки кумулятивных СВОЙСТВ (по Ккум) к выявлению более фундаментальной зависимости величины Ккум от значений вводимых доз. С учетом выражений (1) и (2) это равнозначно установлению зависимости времени наступления стандартного эффекта (пбо) от величины относительной дозы, т. е. анализу известной зависимости доза — время. Наиболее простой формой этой зависимости является степенная [5]. При анализе свыше 40 вредных веществ нами установлено 2 основных типа зависимости доза — время (рис. 1). Первый тип характеризуется линейной связью между п50 и значениями относительных доз и соответствует 1—2-му типу зависимости Ккум от величины ежедневно вводимой дозы [1]. Второй выделенный нами тип зависимости имеет нелинейный характер и свойствен тем веществам, у которых Ккум уменьшается с уменьшением дозы или изменяется двухфазно (3-й и 4-й типы зависимости по Ю. С. Кагану).
Применение зависимости доза — время для оценки кумулятивных свойств вредных веществ затруднительно в связи с возможным ее нелинейным характером и ограничено также такими факторами, как нередкое отклонение распределения сроков гибели от нормального (например, в случае появления стадии резистентности), значительная длительность эксперимента, приближающаяся к продолжительности хронического опыта. Концепция пороговости действия вредных факторов накладывает принципиальные ограничения на зависимость доза — время, так как в определенных дозах вещество не только не вызывает гибели животных, но и теоретически может не изменять средней продолжительности их жизни по сравнению с контролем.
В связи с этим кривые время — эффект для разных доз одного и того же вещества могут иметь различный вид (рис. 2). При сечении этих кривых горизонтальной плоскостью, проходящей
Таблица 1
Показатель кумулятивных действий вредных веществ
Вещество LD»0(1> LD11 LDS»(1) 1 г.90 LD50 Ккум при пподенни 1/10 LD,„
Фенилэтилацетат* 4,3 5,5 >5
Акриламнд* 9,1 14,3 2,4
Метакриламид* 5,0 8,3 >5
Бензиловый спирт* 5,9 9,1 3,2
Фенилэтнловый спирт* 5,9 5,9 0,64***
Бензилацетат* 2,5 4,0 >5
Формальдегид 3,8 4,8 >5
Фенол 1.2 2,0 >5
Диизобутилмалеатдиоктило-
лова 20,0 — 1,08
Дн бутилоловооксид 22,2 — 0,67
Трнбутилметакрилатолова 40,0 — 0,64
Бистрибутилоловооксид 10,0 — 1,80
Тиооксиэтнлдибутилолова 40,0 — 1,83
Дибутилдиизооктнлтиоглнк-
олятолова 4,0 — >5
Хлорофос** 7,1 16,2 3,8
Метилнитрофос** 12,0 30 1,4
Примечание. Одна звездочка — результаты собственных исследований, две — значения, полученные интерполяцией по зависимости доза — время, три — значение получено путем экстраполяции в связи с развитием стадии резистентности.
через значение стандартного эффекта (50%). часть из них оказывается ниже этой плоскости и, естественно, не может быть учтена при анализе зависимости доза — время.
Иначе обстоит дело при изучении зависимости доза — эффект, полученной в результате вертикального сечения графика время — эффект. При числе введений вещества, стремящемся к бесконечности, однозначной мерой его кумулятивной активности является доза, вызывающая стандартный эффект: или ^с!'* . Данный
вывод справедлив, в частности, для кинетической модели кумулятивного действия [8].
За редким исключением (например, вещества, ускоряющие процессы старения организма) для выявления кумулятивных свойств можно ограничиться опытами с 90—100-кратными введениями, что примерно соответствует '/ю средней продолжительности жизни мелких лабораторных животных. Как известно, результаты, полученные за этот период, практически совпадают с данными пожизненных токсикологических исследований [10].
Определен ие ЬОбо на 90-и день введения I можно проводить путем пробит-анализа установленной летальности животных, подвергавшихся воздействию 3—4 доз соединения. Пример расчета [.Одр представлен на рис. 3. В связи с тем что известная классификация кумулятивно-сти вредных веществ [3] разработана для условия введения соединений в дозе '/го ЬО50<1), гра-
ницы, принятые в ней для малокумулятивных веществ (Ккум>5), соответствуют Л5о = 100. Тем самым признается, что, если LD500 составляет не менее '/20 LDsoa), то данное вещество относится к классу малокумулятивных соединений. Однако анализ многочисленных данных о кумулятивных свойствах вредных веществ показывает, что группа соединений, имеющих менее
'/20 LD5oo), относительно малочисленна. С некоторой долей осторожности в качестве классификации вредных веществ по величине LD®g можно предложить следующую шкалу: I класс (чрезвы-
Ч LD»0O> рл,
чаино кумулятивные вещества)— , п9о >50,
50
II класс (высококумулятивные)—20—50; III класс (умеренно кумулятивные) — 10—20; IV
класс (малокумулятивные)— , п°о' ^ 10-
50
Для прогнозирования кумулятивных свойств вредных веществ в более короткие сроки следует сдвинуть плоскость сечения на графике время — эффект в сторону оси ординат. При анализе 17 изученных нами соединений отмечено, что наибольшие изменения в эффекте, как правило, наблюдаются в 1-й месяц опыта (20 введений вещества по 5 раз в неделю). В дальнейшем при действии одних веществ (амиды акриловой и ме-такриловой кислот, оловоорганические соединения) в диапазоне доз от '/5 до '/« LD500) регистрируется гибель единичных животных, в то время как при введении других соединений (ароматические спирты, сложные эфиры) летальность уже практически не изменяется. Данный период, очевидно, соответствует стадии первичных реакций на вещество (гибель наиболее чувствительных животных, а также особей, имеющих скрытую патологию органов и систем), которая сменяется относительно длительным периодом повышенной резистентности [1, 2, 6]. Сопоставление LD50, рассчитанных после 20 и 90 введений, показывает их существенную близость (табл. 1). В связи с этим в качестве оптимального как в плане сокращения времени исследований, так и исходя из необходимости выявления стадии первичных реакций [6], нами был принят месячный опыт, включающий 20 введений исследуемого вещества.
Эксперимент проводится на нескольких группах животных, подвергающихся воздействию 3— 4 доз вещества (соотношение между соседними дозами не должно превышать 1,25—2,0). Выбор уровней воздействия осуществляется с учетом среднего времени гибели животных в остром опыте (ЕТ50) [7]. Расчеты, проведенные с использованием одночастевой модели [8], показы-LDso(i)
вают, что значения—г^зо—зависят от времени
50
полусуществовання вещества (или его эффекта) в организме (Т50). На основании полученных ре-
Таблица 2
Классификация кумулятивного действия вредных веществ по величине ЬОВ0 подострого опыта
Класс кумулятивности вредных веществ LD*o<í> I г>20 LD50 Т.. сут ET,«, сут
I—чрезвычайно кумуля- >8 >3
тивные >10
11 —высококумулятнвные 5,1—10 3,1—8 1—3
III—умеренн. кумулятив- 2,1-5 1,1—3 1
ные
IV — малокумулятнвные <2,0 <1,0 1
зультатов разработана классификация кумулятивной активности вредных веществ по величине —. й'о" (табл. 2). Условно к I классу в этой
50
классификации отнесены также соединения, токсическое действие которых еще не стабилизировалось к 20-му введению, что проявляется в отсутствии четкой дозовой зависимости в этот момент времени. Подобные соединения должны изучаться в более продолжительных опытах. При этом еженедельно проводится расчет ЬОво. Получение на протяжении трех последовательных недель одинаковых значений ЬО50 служит основанием для прекращения опыта [9], и найденная величина используется для характеристики куму-лятивности исследуемого вещества.
__ , , 1Р»о (О
Как видно из табл. I, значения , „20 не
ьи50
противоречат оценкам кумулятивных свойств по величине Ккум- Однако определение ыэ^ занимает в 2,5 раза меньше времени, чем определение Ккум, а самое главное — дает развернутую характеристику дозовой зависимости эффекта подострого действия.
Одной из особенностей предлагаемого метода является его логическая связь с методикой оценки кумулятивного действия по величине порога подострого эксперимента (ППЭ) [2]. В проведенных ранее исследованиях нами была отмечена тесная связь ППЭ с максимальными недействующими дозами вредных веществ при перо-ральном введении [4]. В повторных исследованиях, проведенных на гораздо большем числе соединений, тесный характер этой связи полностью подтвердился:
^ МИД = 1,05 ^ ППЭ — 2,49 (г = 0,81, 5 = 0,63, п = 90).
Еще более надежное уравнение регрессии получено при анализе веществ, нормированных в во-
де водоемов по санитарно-токсикологнческому признаку:
Ig МНД = 0,44 lg ППЭ+ 0,64 lg LDS0(i) —
—4,02 (г = 0,92, s = 0,348, л = 33).
Одновременно установлена и высокая прогностическая значимость этого показателя для ускоренного установления ПДК вредных веществ в воздухе рабочей зоны:
lg ПДК = 0,59 Ig Limac + 0,52 lg ППЭ —
— 1,39 (r = 0,92, s = 0,458, n=34),
где Lirriac — порог острого ингаляционного действия (в мг/м3).
Таким образом, представленный нами метод оценки кумулятивных свойств вредных веществ по их летальному эффекту следует рассматривать как прогностический и дополняющий по отношению к методике установления порога подострого действия. При предварительной оценке новых соединений, по-видимому, можно ограничиться оценкой LD¡§. Однако в случае изучения соединений, подозрительных в отношении выраженной функциональной кумуляции, кроме LD|J должна учитываться и величина ППЭ. Это позволит существенно расширить объем информации о токсикодинамике изучаемого вещества, оценить опасность его подострого действия, а также наметить пути для прогнозирования хронической токсичности.
Литература
1. Каган Ю. С. //Принципы и методы установления предельно допустимых концентраций вредных веществ в воздухе производственных помещений.— М., 1970.— С. 49-65.
2. Красовский Г. Н., Королев А. А., Шиган С. А. //Гиг. и сан. — 1970. — № 3. — С. 83—88.
3. Медведь Л. И., Каган /О. С., Спыну Е. И. // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д. И. Менделеева.— 1968.— № 3. — С. 263—271.
4. Новиков С. М. //Гиг. и сан. — 1984. — № 9, —С. 17— 20.
5. Пинигин М. А. // Гигиенические аспекты охраны окружающей среды.— М., 1977. — Вып. 5. — С. 8—11.
6. Уланова И. П., Сидоров К. К.. Халепо А. И., Эйтин-гон А. И. //Научные основы современных методов гигиенического нормирования химических веществ в окружающей среде,— М„ 1971, —С. 124—129.
7. Штабский Б. М. //Гиг. и сан. — 1973. — № 8. — С. 24—28.
8. Brock N„ Schneider ß.//Arzneimittel-Forsch. — 1980,— Bel 30, N 7, —S. 1034—1040.
9. Gupta P. К. H Toxicol. Lett.— 1980.— Vol. 6, spec, issue.— P. 190.
10. Weil C. S.. McCoUister D. D.//S. Agricult. Food Chem. — 1963.— Vol. 11. —P. 486—491.
Поступила 22.01.86
