КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ЯВЛЕНИЙ КУМУЛЯЦИИ Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

3. Отмечается более выраженное эмбриотоксическое действие хлорофоса (доза 0,1 мг/кг) и метафоса (доза 0,1 мг/кг) при их совместном введении.

4. Карбофос в испытанных концентрациях не вызывал изменений в генеративной функции белых крыс и не оказал влияния на их потомство.

ЛИТЕРАТУРА. Джунусова Р. Н. В кн.: Гигиена и токсикология пестицидов и клиника отравлений. Киев, 1965, с. 312.— Кабак Я- М. Практикум по эндокринологии. М., 1945.— К^а г а н Ю. С. В кн.: Гигиена и токсикология пестицидов и клиника отравлений. Киёв, 1967, с. 325.— Хаджиева Э. Д. Гиг. труда, 1969, № 10, с. 22,— W о о I 1 a m D., Brit. med. J., 1962, 6, № 5309.

Поступила 26/XII 1972 г.

ASSESSMENT OF EMBRYOTROPIC ACTION OF SMALL DOSES OF PHOSPHORORGANIC PESTICIDES CHLOROPHOSE, METAPHOSE AND

CARBOPHOSE

D. L. Leibovich

Chlorophose, metaphose and their mixtures and carbophose, when present in doses below their inefficient toxic levels, inhibited the reproductive function of animals, diminished the viability of offsprings and affected the physical development of baby rats.

УДК eis.oís.7

Б. М. Штабский

КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ЯВЛЕНИЙ КУМУЛЯЦИИ

Львовский медицинский институт

Действие веществ зависит не только от их дозы, но и от длительности существования того или иного из них в органе, ответственном за развитие, регистрируемого эффекта. Под периодом полусуществования (Т) подразумевают время, в течение которого исходное содержание вещества в критическом органе снижается вдвое (Н. В. Лазарев; Н. Рашевский). Нетрудно видеть, что Т является объективной количественной характеристикой кумулятивных свойств химических веществ. При этом Т выступает как период полусуществования эффекта, который либо совпадает с периодом полусуществования, либо является его аналогом, когда речь идет о функциональ-но-кумулирующих веществах типа тетраэтилпирофосфата.

Определение Т наталкивается на серьезные методические трудности. Точки приложения веществ далеко не всегда известны, а судить о Г на основании исследования баланса вещества принципиально невозможно (ввиду связи Т с эффектом). Вероятно, это и привело к построению биологического метода, в основе которого лежит учет остаточного действия вещества через определенное время после его введения.

Идея метода принадлежит, по-видимому, Hatcher (1913), который учитывал гибель животных в зависимости от длительности интервала между 2 последовательными введениями дигитоксина в дозе, равной 50—70% однократной смертельной дозы (цит. Н. В. Лазарев). Поскольку исчезновение вещества является функцией от времени, формализация метода (Н. Рашевски) позволяет рассчитать Г=1п 2/k (k — константа скорости исчезновения вещества).

Теория Н. Рашевски разрешает определение Т малокумулятивных веществ. Экспериментальная проверка метода1 подтвердила справедливость такого ограничения (хорошие результаты при Г<;1 суток). Сообразно этому принятый нами вариант (см. ниже: опыт IV) играет подчиненную роль в предлагаемом комплексном методе определения Т.

1 Совместно с С. Л. Долошицким.

Комплекс включает 4 опыта. Опыт I представляет собой обычное определение LD50 (per os) с тем отличием, что LD60 нужно рассчитывать дважды: 1) по результатам гибели животных в течение 1-х суток после введения вещества (обозначение — Dx)\ 2) по результатам гибели животных в течение всего периода наблюдения 1, включая 1-е сутки (обозначение — D2). По этим данным находим индекс кумуляции (Б. М. Штабский, 1971а, 19716): /к = 1 —DJDКроме того, по срокам гибели животных при дозах, превышающих D2, рассчитываем среднее время летального исхода ЕТ50(1).

Опыт II аналогичен обычному подострому опыту с тем отличием, что повторно вводится 1/2D1. Непосредственной целью опыта является определение среднего времени летального исхода ЕТБ0(Л).

Опыт III является продолжением опыта 11 и отличается от него лишь тем, что|разовая доза Dp, равняющаяся 1/г вводится не ежедневно, а с интервалом т=2 суткам. Цель опыта III: увеличивая т, найти такое значение этого интервала, при котором 50% животных погибнет не ранее чем после 5 (до 15) введений.

Опыт IV проводится по Н. Рашевски с некоторыми изменениями. Учитываем гибель животных в результате двукратного введения дозы Dp^=>2/3 D1=LD1 -г- LD30 с интервалом т«=*ЕТ50(1). Значение указанной дозы, а также суммарной дозы Ьс, соответствующей фактической гибели животных в опыте IV, находим по кривой летальности, полученной ранее в опыте I. Значение k для расчета 7"=0,693/& находим из условия е~к= =DJDP — 1 (функция е~х затабулирована и расчет k не представляет трудностей).

Приводим обоснование опытов I—III. При однократном введении веществ гибель животных наиболее вероятна в течение времени, равного Г (т. е. до исчезновения 50% эффективной дозы), но весьма мало вероятна по истечении 2Т. Поэтому ЕТ50(1)^27, а если /й=0 (при этом заведомо ЕТ50(1)<1 суток), то Т>\ суток. Обратно: при Ih>0 всегда 7>1 суток, и если дозы D2 и /^"разделены интервалом, равным Т, то D2—ll2Dl и 7ft=0,5. Те же соображения положены в основу группировки веществ по /ь (табл. 1).

Если гибель животных отмечается только в 1-е сутки, то D2=DX. Во всех остальных случаях, если животные вообще погибают, D^D^. При этом в «крайних» ситуациях, когда определению поддается только d2 или же оказывается, что ЕТ50(1)<1 суток, можно принять 7«=»ET50(1). Наконец, отсутствие гибели животных указывает на то, что Т<С 1 суток, так как только при очень коротком Т содержание вещества в критическом органе не может достичь порогового значения.

При n-кратном введении вещества равными дозами Dp через равные промежутки времени т суммарная доза Dc, действующая непосредственно после п-ого введения, зависит от отношения Т/т§=1 и абсолютной величины

Таблица 1

Шкала Т к опытам I и II (классификация веществ по Т)

Группа I Группа II

А Б А Б

Т (в сутках)............... Q (в %) ................ SK ................... ЕТ50 (1) (в сутках)............ ЕТ50 <л) (в сутках)............ К «ум.................. >3 sglO 3*0,5 >1 <5 33* 7>1 204-30 0,5>S«>0 <5 404-60 0 <1 5-4-15 <1 3:70 0 <i;«i >15 >5

1 Необходимая длительность этого периода (в пределах 2—4 недель, как обычно) определяется в каждом случае фактическими сроками гибели животных.

Таблица 2

Значения Т и Л"кум некоторых веществ для белых крыс

Вещество

Т (в сутках) ^кум

Источник

Хлорофос Прометрин Авадекс . Карбин .

d1 >3 >3 33s7>l

{'42 } Ю. С. Каган

2 — 2 5 1

'2-^-4'4 ДолошиЧкий

3 М. И. Гжегоцкий

>5 Б. М. Штабский (1969)

Ди коте кс......

Трихлорпропионитрил

3=эГ>1

» В часах.

1 Для белых мышей.

разовой дозы. Так как обычно т= 1 суткам, перейдем от Т к квоте элиминации <2. Под <2 понимают суточное выведение вещества в процентах к его содержанию, или иначе — потерю действия вещества за сутки (Б. Е. Вот-чал). Легко показать, что:

При Т-+-2 суткам квота элиминации Q>30%. Поэтому, исходя из выражения (1), в случае веществ, относящихся к группе I (высококумулятивных), после 2-7-4 введений дозы Dp=1JzDi не менее 50% животных неминуемо погибнет (ЕТ50(п)<5 суток) в результате насыщения критического органа непереносимым количеством вещества (DC^D Для среднекуму-лятивных веществ (Т«=»1 суткам; Q<=»40-=-60%) условие Dc—D1 выполняется практически после 5ч-15 введений (т. е. ЕТЬ0(1)=5-г-15 суткам). Однако при Td суток (Q^70%) это условие уже принципиально невыполнимо независимо от числа введений. Когда л->8, в выражении (1) член

100

(1—Q/100)"->0 и Dc стремится к пределу 1 lim DC=DC=DP.что в интересующем нас случае приводит к Dc«cC>i. Поэтому не менее половины животных перенесет 15 введений веществ группы 11Б (малокумулятивных) в дозе Dp=1/2£) 1 (в СИЛУ чего ЕТБо(«)>15 суток).

Вообще, если п раз с интервалом т вводится доза Dp=l/2Dи гибель половины животных при /г<5; л=5ч-15 или п>15 указывает соответственно на то, что Т>т; Т*=>т или Т<1. Поэтому в опытах II—III имеем:

где п50— среднее число введений в интервале /г=5ч-15 (при т=1 суткам п50 численно равно ЕТ50(Л)).

В табл. 1 приведена шкала Т к опытам I и II, которая одновременно отражает классификацию вещества по Т. Целесообразность последней представляется очевидной в связи с градацией веществ по Q. В той же связи практически приемлемой можно считать и точность оценок Т, полученных в опытах I и II. Для определения Т нередко, по-видимому, этими опытами можно будет ограничиться (вопрос о групповой принадлежности вещества практически решается уже в опыте I).

Опытами III или IV предусматривается в сущности проверка полученных результатов соответственно для веществ, принадлежащих к группам I или II. Если в опыте II найдено ЕТ50(Л)<;5 суток, логичен переход

1 Это позволяет оценивать Т через ф по несмертельному эффекту путем экспериментального определения значения дозы £>р, поддерживающей данный эффект, как это принято в клинической фармакологии в отношении сердечных гликозидов (Б. Е. Вотчал).

Q — 100 (1—е-о.еэз/г) (%)t а

(1)

~ £Г60(„)

к опыту III; при ЕТ60(Л)>15 суток — к опыту IV. При этом, увеличивая принятую группировку веществ, достаточно провести опыт III при т= * =2ч-4 суткам. По тем же соображениям опыт IV иногда (но, очевидно, не на «стыках» групп) может быть проведен и с высококумулятивными веществами, как это делал Hatcher (1913), увеличивая т до «полного» исчезновения дигитоксина (28 суток). Понятно, что сроки опыта становятся тогда «неуправляемыми» (в отличие от опыта III).

Заметим, что опыт I в любом случае является необходимым этапом токсиколого-гигиенических исследований. Поэтому определение Т описанным методом отнимает сравнительно немного времени (не более 1 месяца дополнительно). Вместе с тем оценка Т, во-первых, может служить независимой характеристикой кумулятивных свойств веществ, во-вторых, позволяет прогнозировать эти свойства уже по результатам острого опыта, в-третьих, служит в принципе основанием расчета допустимых доз Dp при любом известном пределе Dc, заданном в соответствии с принятым критерием вредности.

' В связи со сказанным в табл. 1 приведены вероятные значения коэф-

фициентов кумуляции /(кум, определяемых по Ю. С. Кагану, а в табл. 2 — значения Т 6 пестицидов, найденные в опытах I—IV на половозрелых белых крысах-самцах, в сопоставлении с известными из литературы оценками /(кум тех же веществ. В наших опытах с трихлорпропионитрилом (Ik=0), дикотексом (/=0,3) и прометрином (/л >0,7) ежедневное 20-кратное введение доз Dp=1/2o^)2 привело, в частности, к нарушению морфологии клеточных элементов семенных канальцев в ряду гистохимических изменений, степень выраженности которых пропорциональна значениям 1к указанных веществ. В разумном согласии (как правило) оценок кумулятив-ности веществ по 1^0 и Ккум читатель может убедиться сам, просматривая работы, в которых наряду с /(кум содержатся сведения о сроках гибели животных в остром опыте.

Таким образом, определение Т, будучи источником дополнительной ' информации о кумулятивных свойствах веществ, может быть использовано также и для взаимной проверки результатов, полученных различными методами.

Вывод

Предложен комплексный биологический метод определения периода полусуществования химических веществ в организме, позволяющий дать объективную количественную характеристику кумулятивных свойств веществ по совокупности результатов острого и кратковременного подострого опытов.

ЛИТЕРАТУРА. Вотчал Б. Е. Очерки клинической фармакологии. М., 1965.— Д о л о ш и ц к и й С. Л. Гигиеническая и токсикологическая характеристи-, ка хлорсодержащих гербицидов производных карбаминовой кислоты «авадекс» и «карбин».

Автореф. дисс. кайл. Львов, 1970.— Каган Ю. С. В кн.: Фармакология и токсикология. Киев, 1964, в. 1, с. 231.— Каган Ю. С. В кн.: Принципы и методы установления предельно допустимых концентраций вредных веществ в воздухе производственных помещений. М., 1970, с. 49.— Лазарев Н. В. (ред.). Руководство по фармакологии. Л., 1961, т. 1.— Рашевски Н. Некоторые медицинские аспекты математической биологии. М., 1966.— Штабск и й Б. М. В кн.: Гигиена населенных мест (Материалы научной конференции). Киев, 1969, с. 41.— Он же. Труды 8-го съезда гигиенистов Ук-раинск. ССР. Киев, 1971, с. 215.— Он же. Материалы 1-го симпозиума «Применение математических методов для оценки и прогнозирования реальной опасности накопления пестицидов во внешней среде и организме». Киев, 1971, с. 43.

Поступила 5/VI 1972 г.

QUANTITATIVE ASSESSMENT OF THE CUMULATION PHENOMENA

В. M. Shtabsky

The authors suggests a complex method of determining the period of half-life of a sub-> stance (T) judging by the ratio of LD60 and ET50 in case of single introduction of the substance;

by ETM in case of n-fold introduction of V2 LDS0; by|,the effect produced by two introductions of LDu-i-LD30 of the substance. The T values obtained are used for assessing the cumulation property of the substance.

УДК 613.298:678.4

Канд. мед. наук H. И. Шумекая, К. П. Стасенкова

ГИГИЕНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ РЕЗИН, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫХ ДЛЯ КОНТАКТА С ПРОДУКТАМИ ПИТАНИЯ

Научно-исследовательский институт резиновых и латексных изделий, Москва

В настоящем сообщении приведены материалы, связанные с оценкой токсичности 18 образцов резиновых и латексных изделий «пищевого» назначения: детские соски и игрушки, крышки для домашнего консервирования, детали доильных аппаратов, уплотнительная паста для консервной промышленности, детали оборудования пищевой промышленности. Для этого из указанных образцов резин готовили водные вытяжки в соответствии с Методическими указаниями по санитарно-химическому исследованию резиновых изделий, контактирующих с пищевыми продуктами (М., 1967).

Эксперимент ставили на белых крысах-самцах с исходным весом 180—200 г. Для исследования токсичности детских молочных сосок привлекли половозрелых крысят с исходным весом 60—90 г. Вытяжку из резин давали животным в виде свободного питья, продолжительность эксперимента варьировала от 3—4 месяцев (при исследовании детских сосок) до 10—12 месяцев (в остальных случаях). Показатели интоксикации выбирали с учетом состава испытуемой резиновой смеси.

Среди испытанных нами 18 образцов резин 10 были изготовлены на натуральном каучуке смокед-шитс или натуральном латексе «ревультекс» и «квалитекс», 2 — на смеси натурального каучука с натрий-бутадиеновым каучуком или латексом и 6 — на основе синтетического каучука (СК) или латекса (СКН-26, бутил-каучука, СКИ-3 П, СКС-50 П).

Все резины на основе названных видов СК оказались токсичными и не были рекомендованы для широкого использования их в контакте с продуктами питания. В то же время резины на основе натурального каучука были токсичны лишь в половине случаев.

Помимо каучука, на токсичность резины влияют различные добавки — противостарители, ускорители вулканизации, пластификаторы и другие вещества, способные к миграции из резин в контактирующие среды. В наших опытах исследовано 32 ингредиента резин, относящихся к различным классам химических соединений (ароматические амины, производные фенола, дифенилолпропана, каптакса, мочевины и др.). Из них 20 веществ оказались токсичными, были рекомендованы только для изделий технического назначения. Остальные 12 ингредиентов были малотоксичными и рекомендованы в рецептуры резин «пищевого» назначения. Токсичность указанных выше ингредиентов исследована в сравнительном плане с анти-оксидантом 22-46, разрешенным Министерством здравоохранения СССР и широко используемым для полимеров «пищевого» назначения. Установлено, что все новые ингредиенты в условиях острого и подострого эксперимента менее токсичны, чем антиоксидант 22-46. Так, при однократном введении препарата 22-46 в желудок подопытных животных доза 10 г/кг вызывала 100% гибель крыс. При повторном введении антиоксиданта 22-46 (по методу Lim'a и соавт.) в желудок крысам в суммарной дозе 3 г/кг отмечена гибель всех животных. Материалы этих опытов свидетельствуют о выраженном кумулятивном действии продукта.

Определена токсичность и опасность кумулятивного эффекта при длительном поступлении веществ в организм 6 ингредиентов — неозона Д, низкомолекулярного полиэтилена, красителя золотисто-желтого 3-нитро-