CC BY
38
ДИСКУССИИ
От редакции. В этом номере журнала мы открываем дискуссию по проблеме
метаболического синдрома в педиатричческой практике и публикуем отклики на статью Л.В. Козловой и соавторов «Метаболический синдром у детей и подростков с ожирением: диагностика, критерии рабочей классификации, особенности лечения» (Педиатрия. 2009; 88 (6): 142-150).
© Леонтьева И.В., 2009
И.В. Леонтьева
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ:
СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ
ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий, Москва
Согласно современным представлениям, под термином «метаболический синдром» (МС) понимают комплекс нарушений, характеризующийся увеличением массы тела (МТ), инсулиноре-зистентностью (ИР) и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертензии (АГ) и сопровождаются изменениями системы гемостаза, развитием хронического субклинического воспаления [1, 2].
МС, являющийся причиной развития основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (ише-мическая болезнь сердца - ИБС, гипертоническая болезнь) и сахарного диабета 2-го типа (СД2), манифестирует, начиная с детского возраста, при этом значимость метаболических нарушений в качестве факторов риска атеро-, тромбо- и диабе-тогенных осложнений увеличивается с детского до подросткового возраста, что позволяет рассматривать это состояние как важную педиатрическую проблему.
Принимая во внимание, что МС представляет комплекс биохимических и клинических характеристик, принято выделять отдельные компоненты этого состояния. В связи с различными целевыми приоритетами кардиологов или эндокринологов, базирующихся на концептуальных представле-
ниях о патогенезе и прогнозе МС, определение и критерии диагностики основных компонентов МС имеют некоторые отличия. Акцент в рекомендациях по диагностике МС Американской ассоциации кардиологов 2001 г. (образовательная программа Национального комитета США по холестерину - МСЕР/АТРШ) сделан на выявлении основных факторов риска возникновения ССЗ. Согласно данным рекомендациям, выделяют 5 основных компонентов МС: избыточная МТ/или ожирение (окружность талии>102 см для мужчин, >88 см для женщин), гипоа-холестеринемия (снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности - ХС ЛПВП - <1,0 ммоль/л для мужчин и <1,3 ммоль/л для женщин), гипертри-глицеридемия (повышение уровня триглицеридов >1,7 ммоль/л), нарушение глюкозотолерантности (НГТ) (повышение глюкозы плазмы натощак >6,1 ммоль/л), АГ (систолическое или диастолическое артериальное давление - АД - >130/85 мм рт. ст.). При наличии 3 из 5 компонентов делается заключение о наличии МС. Следует подчеркнуть, что все компоненты МС по данным эпидемиологических исследований являются предиктором развития ИБС [3].
Принципиальным отличием рекомендаций по диагностике МС, предложенных международной
Контактная информация:
Леонтьева Ирина Владимировна - д.м.н., проф. ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий
Адрес: 125412 г. Москва, ул. Талдомская, 2 Тел.: (495) 483-21-01, E-mail: [email protected] Статья поступила 14.09.09, принята к печати 20.01.10.
федерацией диабета (IDF) в 2005 г. [4], является положение об обязательном наличии абдоминального ожирения и еще 2 из 4 оставшихся компонентов (АГ, повышение триглицеридов, снижение ХС ЛПВП, НГТ).
В 2007 г. Всероссийское научное общество кардиологов предложило свой вариант критериев диагностики МС. Принципиальными отличиями этого варианта является тот факт, что абдоминальное (центральное) ожирение выделяется в качестве основного компонента МС, а АГ, повышение уровня триглицеридов, гипергликемия натощак, гипоа-холестеринемия рассматриваются как дополнительные критерии [2].
В настоящее время установлено, что основные компоненты МС встречаются и в детском возрасте. Крайне важным вопросом является определение и стандартизация диагностических критериев для выявления отдельных компонентов МС в детском и подростковом возрасте, когда величина этих показателей зависит от возраста, пола, стадии полового и физического развития. В литературе используются различные критерии диагностики для выделения отдельных компонентов МС у детей. Американские исследователи предлагают в качестве критериев диагностики МС у детей использовать рекомендации NCEP/ATPIII, но в модификации для детского возраста. Согласно этим рекомендациям учитываются следующие критерием МС: 1) ожирение (индекс МТ более 85-го перцентиля для возраста); 2) АГ (диасто-лическое или систолическое АД более 95-го перцентиля); 3) гипергликемия (глюкоза натощак более 110 мг/дл или 6,1 ммоль/л, постпрандиаль-ная гликемия более 140 мг/дл или 7,8 ммоль/л); 4) гипертриглицеридемия (триглицериды более 95-го перцентиля); 5) гипоа-холестеринемия (ХС ЛПВП менее 5-го перцентиля). МС диагностируется при наличии 3 из 5 компонентов [5].
Важным вопросом, требующим обсуждения и консенсуса, является следующий: какой уровень перцентильного распределения того или иного показателя принимать за повышенное значение, например, 85-й, 90-й или 95-й перцентиль распределения индекса МТ, окружности талии, или АД. В этом аспекте более привлекательны единые унифицированные критерии для диагностики МС у детей, создание и апробация которых крайне важна.
Принимая во внимание, что для диагностики МС у взрослых используются единые критерии, которые тесно коррелируют с развитием ССЗ и СД2, возникла неотложная необходимость создания аналогичных критериев для детей с учетом возраста и пола. Большим достижением последнего времени следует считать разработку унифицированных критериев для диагностики МС у детей и подростков, адаптированных к критериям, используемым у взрослых, значимость которых в качестве факторов риска развития ССЗ доказана в ходе проспективных эпиде-
миологических исследований. Эту сложную задачу решили канадские исследователи, которые провели крупное популяционное исследование (среди 2906 мальчиков и 3116 девочек 12-19 лет) основных компонентов МС (окружность талии, систолическое и диастолическое АД, уровень ХС ЛПВП, триглице-ридов и глюкозы). Полученные значения этих показателей были адаптированы к единым критериям для диагностики МС, NCEP/ATPIII и IDF, используемым у взрослых. В ходе этого исследования были получены единые критерии для диагностики основных компонентов МС: ожирения, АГ, гипергликемии, повышения уровня триглицеридов, снижения ХС ЛПВП для мальчиков и девочек подросткового возраста от 12 до 20 лет [6].
В настоящее время назрела необходимость проведения крупномасштабных национальных эпидемиологических исследований (по единому протоколу) основных компонентов МС с целью разработки унифицированных критериев диагностики избыточной МТ, гипертриглицеридемии, гипоа-холестеринемии, НГТ. Эпидемиологические исследования должны носить не только одномоментный, но и проспективный характер для уточнения прогностической значимости в плане развития сердечно-сосудистой и эндокринной патологии.
Следует заметить, что диагностика МС на основании выявления 3 из 5 его основных компонентов (ожирения, АГ, гипергликемии, гипертриглице-ридемии, снижения ХС ЛПВП) вызывает ряд дискуссионных вопросов. Учитывая, что в перечень основных компонентов не включено понятие ИР -основного патогенетического механизма данного синдрома, возникает вопрос о правомочности выявления МС без оценки ИР.
В ряде руководств по диагностике МС у взрослых предлагается выделить ожирение в качестве основного обязательного признака. Следует считать такой подход недостаточно обоснованным в педиатрической практике, принимая во внимание, что накопление висцерального жира - длительный процесс, который может еще не завершиться в детском и подростковом возрасте. Кроме того, с нашей точки зрения, нецелесообразно ограничивать проблему МС только детьми с ожирением. Следует учитывать возможность развития разных клинико-патогенетических вариантов МС, не включающих ожирение, среди которых особое внимание следует уделять АГ в сочетании с атеро-генными изменения в спектре липопротеидов и ИР, учитывая большой риск развития ССЗ. Вероятно, эти варианты будут иметь различный риск по дальнейшей трансформации процесса в атеросклероз и СД2 и возникновению сердечно-сосудистых осложнений. Ответ на этот вопрос может быть получен в ходе исследований проспективного характера за подростками, имеющими основные компоненты МС. В связи с чем при диагностике МС у детей следует считать равную прогностичес-
кую ценность всех 5 основных его компонентов.
ИР в настоящее время расценивается как основной патогенетический механизм МС. ИР -распространенное состояние во взрослой популяции. Так, по данным Американской ассоциации клинических эндокринологов, от 70 до 80 млн американцев страдают ИР.
В настоящее время не существует единого общепринятого теста для выявления ИР. Диагностика базируется как на клинических признаках, так и результатах лабораторных тестов. Эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест, основанный на скорости утилизации внутривенно вводимой глюкозы после струйной инфузии инсулина, и по сей день остается «золотым стандартом» выявления ИР, однако остается дорогостоящим, трудоемким и доступен только специализированным центрам.
Эксперты рабочей группы по изучению ИР предлагают для диагностики нарушенной чувствительности к инсулину определять уровень инсулина плазмы натощак, учитывая, что этот показатель тесно коррелирует с результатами клэмп-теста и является более доступным методом для выявления ИР в практической медицине [1]. В то же время американская ассоциация клинической эндокринологии (American Association of Clinical Endocrinologists, 2002 г.) обращает внимание, что отсутствие жесткой стандартизации методов для определения уровня инсулина создает определенные трудности для интерпретации результатов. При оценке ИР следует учитывать не только уровень инсулина, но и сопоставлять его с уровнем глюкозы, что важно для выявления НГТ и СД2 [3].
Согласно современным представлениям, перо-ральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) является наилучшим методом для диагностики чувствительности к инсулину и ИР у детей. Соотношения инсулина и глюкозы плазмы исходно и через 2 ч на фоне проведения ПГТТ следует считать более информативным для диагностики ИР [7].
Измерение концентрации инсулина в плазме натощак считается наиболее простым способом оценки ИР. Гиперинсулинемия на фоне нормо-гликемии, как правило, свидетельствует о наличии ИР. Недостатком этого метода является высокая вариабельность значений инсулина, особенно в подростковом возрасте. Пороговые значения инсулина крови находятся в пределах 11-20 мкЕД/мл.
Более простыми, но менее точными методами выявления ИР являются расчетные индексы, отражающие концентрацию глюкозы и инсулина натощак. Это соотношение учитывается в модели гомеостаза глюкозы (Homeostatic model Assessment) и выражается различными индексами. Наиболее часто используются индекс ИР (ИР HOMA-R), который рассчитывается по формуле: Go-INSo /22,5, где Go - концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л), INSo - концентрация инсулина в сыво-
ротке натощак (мкЕД/мл). О ИР свидетельствуют значения этого индекса более 3,4.
Предложены отрезные точки, соответствующие 90-му перцентилю, составившие для инсулина 15,05 мкЕД/мл, С-пептида - 2,85 нг/мл, НОМА^ индекса - 3,43, могут быть полезными для идентификации отдельных компонентов МС [8]. Назрела острая необходимость стандартизации этих исследований и использования единых критериев оценки ИР.
В статье Л.В. Козловой и соавт. предлагается для диагностики ИР при проведении эпидемиологических исследований использовать соотношение уровней глюкозы и инсулина натощак - индекс ИР (НОМА^). Нельзя не согласиться, что это достаточно информативный критерий. Вместе с тем в статье не приведены нормы, на которые следует ориентироваться для диагностики ИР. Кроме того, в настоящее время отсутствуют нормативные значения инсулина для детской популяции. Следует подчеркнуть, что эти показатели крайне вариабельны и зависят от возраста, особенно в пубертатном периоде.
Важным патогенетическим и клиническим аспектом МС являются нарушения сердечно-сосудистой системы. В последние годы все большее внимание уделяется значению эндотелиальной дисфункции в прогрессировании АГ. Нарушение функции эндотелия может рассматриваться в качестве маркера ранних атеросклеротических изменений в сосудистой стенке. В статье Л.В. Козловой и соавт. обращается внимание на нарушение функции эндотелия в патогенезе МС. Вместе с тем, положение о нарушении эндотелиальной функции только «при АГ, связанной с метаболическими нарушениями», требует более четкой аргументации. Так, известно, что ИР способствует пролиферации гладкомышечных клеток, увеличивает чувствительность эндотелия к прессорным агентам, сужая их просвет, что повышает общее периферическое сосудистое сопротивление. До настоящего времени дискутируется вопрос о причинно следственных взаимосвязях синдрома ИР и эндотелиальной дисфункции. Возможно, что эндо-телиальная дисфункция развивается вторично по отношению к уже имеющейся ИР. Приверженцы другой гипотезы считают, что эндотелиальная дисфункция является не следствием, а причиной развития ИР. Эндотелиальная дисфункция, выявленная у взрослых пациентов с МС, рассматривается как важный критерий повреждения сосудистой стенки, ухудшающий прогноз заболевания. Следует согласиться с мнением авторов о необходимости исследования функции эндотелия у подростков с МС.
Важным положением статьи является позиция о поражении миокарда при МС. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы рассматриваются в разных плоскостях, затрагивающих как морфофункциональные изменения миокарда
- ремоделирование, так диастолическую и эндоте-лиальную дисфункцию. К сожалению, в статье не указывается, какие именно варианты диастоли-ческой дисфункции левого желудочка (ЛЖ) были выявлены у детей с МС. Авторы ограничиваются понятием «различные варианты диастолической дисфункции ЛЖ». Не совсем понятно, что авторы вкладывают в понятие: «начальные процессы ремоделирования ЛЖ», которые ведут у 14,3-37% детей к ремоделированию ЛЖ»( цит. по статье).
В статье Л.В. Козловой и соавт. обращается внимание, что у детей с ожирением и выраженной ИР, по данным анализа вариабельности сердечного ритма, установлено снижение парасимпатического ингибирующего влияния и повышение на этом фоне симпатического воздействия на сердечный ритм. Вместе с тем подобные изменения характерны и для других ССЗ, в связи с этим целесообразно приводить более обоснованные данные о том, что именно гиперинсулинемия является причиной гиперсимпатикотонии. Более вероятна возможность сопряженности этих состояний. Тем более, что гиперинсулинемия и гиперсимпатикотония входят в понятия «порочного» круга при МС.
В статье рассматриваются нарушения сосудистой стенки на основании анализа скорости распространения пульсовой волны как раннего маркера изменений сосудистой стенки, сопровождающих МС. Вместе с тем не приводятся конкретные данные о нарушении податливости сосудистой стенки при МС и взаимосвязи этих нарушений с наличием АГ и/или дислипопротеидемий. Недостаточно аргументировано положение авторов, что нарушение скорости распространения пульсовой волны наиболее важно при начальной стадии АГ. Возникает вопрос, что авторы подразумевают под начальной стадией АГ?
Авторы статьи трактуют «АГ, вегетативную дисфункцию, проявляющуюся в том числе нарушением вариабельности сердечного ритма; эндо-телиальную дисфункцию; а также систолодиасто-лическую дисфункцию миокарда ЛЖ у детей с ожирением и МС в рамках кардиоваскулярного синдрома» (цит. по статье). Однако мы считаем, что МС, согласно современным представлениям, уже сам по себе представляет синдромальное понятии, объединяющее целый комплекс патологических изменений, в том числе и нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, в связи с чем рассматривать «синдром в синдроме» мы считаем нецелесообразным.
Мы считаем, что основным органом-мишенью при развитии МС является сосудистое русло. В связи с этим следует рассматривать проблему МС у детей и подростков с позиции сосудистого риска. Улучшение ранней диагностики сосудистого поражения и риска развития его осложнений - ускоренного атеросклеротического процесса, риска тром-бообразования - должно развивать с двух взаимно
дополняющих позиций совершенствования методов доклинической диагностики высокого атеро-генного, тромбогенного риска и эндотелиальной дисфункции на основании биохимических маркеров и более широкого внедрения функциональных неинвазивных методов диагностики эндотелиаль-ной дисфункции и ремоделирования сердца.
Психосоматические аспекты формирования МС несомненно важны, поскольку именно нарушение пищевого поведения является наиболее частой причиной формирования ожирения - основного компонента МС. Степень выраженности нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы у детей и подростков с ожирением варьирует индивидуально и зависит от степени ИР. Полученные нами результаты наряду с известными литературными данными позволяют расширить представление о патогенезе кардиоваскулярного МС у детей и подростков, мотивируя необходимость разработки дифференцированных лечебных мероприятий МС.
У пациентов с МС, также как и при другой патологии, можно выделить психологические особенности личности, акцентуации характера, особенности поведения. Однако вопрос о первичности или вторичности этих изменений остается открытым, в связи с чем тезис о том, что ожирение следует относить к психосоматическим заболеваниям требует более четкой аргументации.
Наибольшие вопросы вызывает предложенная авторами классификация МС. Мы считаем нецелесообразным выделение полной формы на основании 4 и более маркеров синдрома и неполной формы МС, так как наличие менее 4 маркеров МС не дает основание классифицировать «субклиническую, неосложненную форму» синдрома. Выделение клинико-метаболического варианта МС по нашему мнению, недостаточно оправдано, учитывая отсутствие четких критериев предложенных вариантов: «преимущественно с абдоминальным ожирением; преимущественно с кардио-васкулярными нарушениями; преимущественно с метаболическими нарушениями; преимущественно с психопатологическими нарушениями; смешанный вариант». Также следует учитывать тот факт, что абдоминальное ожирение, метаболические нарушения, изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, психологические особенности выявляются практически у всех пациентов с МС и их квалификация достаточно сложна. Понятия течения и фазы синдрома требуют более четких критериев.
Следует совершенствовать систему профилактики МС, как в общей популяции, так и в группах повышенного риска. Общая популяционная стратегия должна заключаться в рациональных диетологических рекомендациях и нормализации уровня физической активности. Наибольшее внимание в плане профилактики МС следует уделить группам повышенного риска, к которым относятся дети с ожирением, НГТ, родившиеся с низкой
МТ, с отягощенной наследственностью по СД2.
Важным вопросом является обсуждение проблемы лечения МС. По нашему мнению, особенно у детей и подростков основное внимание должно быть уделено немедикаментозному лечению, направленному на коррекцию пищевых пристрастий, увеличивающему мотивацию на повышение уровня физической нагрузки, устраняющему психологическую дезадаптацию. К сожалению, в статье не рассматриваются аспекты диеты и оптимизации уровня физической нагрузки, по нашему мнению, они должны быть приоритетными в подростковом возрасте.
До настоящего времени отсутствуют единые общепринятые подходы к медикоментозной терапии МС у детей. Безопасность и эффективность такой терапии не была доказана. Авторы основное внимание уделяют медикаментозному лечению МС. Вместе с тем необходимо более точно изложить показания к назначению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. По нашему мнению, ими являются АГ I степени в сочетании с изменениями в органах-мишенях, или АГ II степени. Назначение сибутрамина требует проведения дополнительных клинических испытаний, обосновывающих безопасность и эффективность особенно у подростков.
Требуют уточнения следующие вопросы: нужно ли корригировать ИР с целью первичной профилактики СД, насколько применение мет-формина показано для коррекции ИР при отсутствии нарушений углеводного обмена. Отдельную проблему представляет медикаментозная коррек-
ция дислипопротеидемии. Следует отметить, что согласно современным рекомендациям терапия статинами может использоваться лишь в случаях выраженной гиперхолестеринемии [4].
Мы считаем, что необходимы дальнейшая разработка подходов к медикаментозной терапии, определение четких показаний к назначению бигуанидов, гипотензивных и гиполипидемичес-ких препаратов. Для этого целесообразно проведение клинических многоцентровых дозозависимых исследований, позволяющих оценить эффективность и безопасность данной терапии.
Важным следует считать дальнейшее исследование патогенетических аспектов возникновения МС особенно в детском и подростковом возрасте, когда этот процесс находится в начальной стадии развития. Следует исследовать роль субклинического воспаления, оксидативного стресса, ней-рогуморального дисбаланса со стороны симпати-коадреналовой и ренин-ангиотезин-альдостероно-вой систем в генезе МС. Перспективным следует считать дальнейшее исследование генетических аспектов МС с целью выделения четких маркеров генетического риска.
Учитывая резкий рост АГ и ожирения среди детей и подростков, являющихся основными клиническими симптомами МС, особую важность приобретает выявление сопутствующих нарушений в углеводном обмене (гипергликемия, ИР), атерогенных изменений в спектре липопротеи-дов, тромбогенных изменений у этого контингента детей для своевременной целенаправленной профилактики ССЗ и СД2.
ЛИТЕРАТУРА
1. Alberti KG, Ziimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome -a new worldwide definition. Lancet. 2005; 366: 1059-1062.
2. Национальные клинические рекомендации «Диагностика и лечение метаболического синдрома». М.: Всероссийское научное общество кардиологов, 2008: 358-389.
3. American Association of Clinical Endocrinologists 2002 Finding and recommendations from the AACE conference on insulin resistance syndrome. http:// www.aace.cjm/pub/
4. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285: 2486-2497.
5. Scott LK. Insulin resistant syndrome in children. Ped. Nursing. 2006; 32: 119-125.
6. Jolliffe CJ, Janssen I. Development of age-spesific adolescent metabolic syndrome criteria that are linced to adult treatment pantl III and international diabetes federation criteria. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 49 (8): 891-898.
7. Yeckel C,Weiss R. Validation of insulin sensitivity indices from oral glucose tolerance test parameters in obese children and adolescents. J. Clin. Endocr. Metabolism. 2004; 89 (3): 1096-1101.
8. Garcia Cuartero B, Garcia Lacalle C, Jimenez Lobo C et al. The HOMA and QUICKI indexes, and insulin and C-peptide levels in healthy children. Cut off points to identify metabolic syndrome in healthy children An. Pediatr. (Barc). 2007;66 (5): 481-490.
