Метаболическая активность жировой ткани и её роль в формировании инсулинорезистентности Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК: 616.4 : 616-008.9

МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЖИРОВОЙ ТКАНИ И Е РОЛЬ В ФОРМИРОВАНИИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ Л.В. Никонова, к. м.ндоцент; С. В. Тишковский, к .м.н.; О. В.

Гулинская; И. П. Дорошкевич; Н .В. Янец; Э. В. Давыдчик УО

«Гродненский государственный медицинский университет»

В статье показана роль адипокинов и адипоцитокинов в развитии инсулинорезистентности у пациентов с метаболическим синдромом, представлена характеристика наиболее важных их биологических эффектов.

Ключевые слова: адипоцитокины, адипокины, ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром.

The role of adipocytokines involvement in the development of insulin resistance in patients with metabolic syndrome is indicated in this article, the characteristics of its most important biological effects is given as well.

Key words: adipocytokines, adipokines, obesity, insulin resistance, metabolic syndrome.

Ожирение является одним из самых распространённых заболеваний в мире. В 1977 году ВОЗ объявила, что ожирение превратилось в глобальную эпидемию и представляет серьёзную угрозу состоянию общественного здоровья из-за повышенного риска сопутствующих заболеваний. Распространенность ожирения среди населения Земного шара с каждым годом увеличивается. В странах Западной Европы 10-20% мужчин и 20-25% женщин имеют избыточную массу тела или ожирение, в Восточной Европе доля полных людей достигла 35%. В Беларуси повышенный вес имеют около 55% взрослого населения [6, 25, 37].

Ожирение - это хроническое, рецидивирующее заболевание, характеризующееся избыточным отложением жировой ткани в организме. Избыточное накопление жира, приводящее к увеличению массы тела на 20% и более от «идеальной массы тела» представляет определенную опасность для здоровья человека [5, 32].

При избыточной массе тела происходит не только пролиферация и гипертрофия адипоцитов, но и их инфильтрация макрофагами с последующим развитием воспалительных реакций, вследствие чего изменяется метаболическая активность жировой ткани. Именно поэтому ряд ученых считают патологическое ожирение хроническим системным воспалительным процессом [26, 40, 41].

В течение длительного времени жировая ткань рассматривалась как пассивное депо энергетических субстратов, в котором аккумулируются триглицериды (ТГ) и из которого в ответ на воздействие различных гормонов высвобождаются в кровоток свободные жирные кислоты (СЖК). К настоящему моменту жировая ткань получила статус эндокринного органа с разнообразными функциями, а адипоциты рассматриваются как активные клетки, обладающие гормональной активностью [7, 8, 31].

По современным представлениям, в белой жировой ткани синтезируется широкий спектр адипокинов, цито-кинов и пептидов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов, а также влияющих на функциональную активность различных органов и тканей, в том числе мышц, печени, мозга и сосудов [7, 9, 16, 26].

Адипокины и цитокины, выделяемые жировой тканью, в той или иной степени участвуют в формировании инсулинорезистентности (ИР).

Первым открытым адипокином был лептин, так называемый гормон голода. У человека лептин синтезируется клетками белой и бурой жировой ткани, скелетных

мышц, желудка, плаценты. Рецепторы лептина обнаружены в сердце, почках, печени, поджелудочной железе, головном мозге и др. Адипоциты подкожно-жировой клетчатки вырабатывают в 2,5 раза больше лептина, чем висцеральный жир. Лептин действует на центры голода и насыщения в гипоталамусе, участвует в мозговой регуляции энергетического гомеостаза и контролирует массу тела путем снижения синтеза и высвобождения ней-ропептида У, вызывающего чувство голода. Исследователи полагают, что при ожирении возникает компенсаторная резистентность гипоталамуса к центральному действию лептина, что в последующем по механизму отрицательной обратной связи приводит к гиперлепти-немии. Сегодня термин «лептинорезистентность» широко используется в литературе, при этом установлено, что этот феномен нередко сочетается с ИР. Длительная ги-перлептинемия ингибирует экспрессию матричной РНК (м-РНК) инсулина. Современными исследованиями выявлена прямая зависимость между уровнем лептина и степенью ИР с учетом изменений объема жировой ткани. Лептин является связующим звеном между адипоци-тами и П-клетками поджелудочной железы и стимулирует секрецию инсулина при снижении чувствительности к нему [13, 15, 30]. Также была доказана способность леп-тина стимулировать клеточный иммунный ответ и влиять на продукцию провоспалительных цитокинов. Установлено, что лептин стимулирует активацию симпатоад-реналовой системы с усилением частоты сердечных сокращений, задержкой жидкости, приводит к росту сердечного выброса, артериального давления и развитию артериальной гипертензии. Однако при развитии метаболического синдрома (МС) эти взаимодействия нарушаются [2, 4, 19, 24].

Следующим специфическим адипокином, который синтезируется только адипоцитами, является адипонек-тин. Содержание адипонектина в плазме крови снижается при ожирении или абдоминальном распределении жировой ткани. Уровень адипонектина коррелирует с чувствительностью тканей к инсулину, т. е. гипоадипонек-тинемия может приводить к ИР и сахарному диабету (СД). Некоторые исследователи объясняют это наличием ингибиторов экспрессии или секреции адипонектина, продуцируемых жировой тканью. К таким ингибиторам относятся фактор некроза опухоли □ (ФНО-П) и интерлей-кин-6 (ИЛ-6). Адипонектин может играть ключевую роль в развитии СД, и повышение его уровня рассматривают как прогностический маркер СД 2 типа [23, 28, 38].

Обзоры"

В развитии ИР при избыточной массе тела большое внимание уделяется резистину, который был открыт в 2001 г. Он секретируется преимущественно преадипоци-тами и в меньшей степени адипоцитами. Обсуждается потенциальная роль этого адипокина в качестве связующего звена между ожирением и СД 2 типа. Изучение биологического действия резистина, секретируемого адипо-цитами и эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта, показало, что резистин индуцирует печеночную, но не периферическую резистентность к инсулину, и таким образом отвечает за повышение скорости образования глюкозы печенью. Некоторые авторы не исключают возможности паракринного или аутокринного влияния резистина на чувствительность к инсулину периферических тканей [11, 13, 18, 30].

Следующим адипокином, заслуживающим внимания, является висфатин. Он обладает инсулиномимети-ческим эффектом, вырабатывается в висцеральной жировой ткани. При введении рекомбинантного висфатина наблюдается инсулиноподобное действие на периферические инсулиновые рецепторы. Однако он имеет другие места связывания с клеточными рецепторами, чем инсулин, и не конкурирует с ним. Висфатин запускает механизмы утилизации глюкозы адипоцитами и миоци-тами из кровотока и подавляет глюконеогенез в гепато-цитах, ускоряет дифференцировку преадипоцитов в зрелые клетки жировой ткани и процессы накопления триа-цилглицеролов внутри клетки. У больных с ожирением имеется гипервисфатинемия. Содержание м-РНК висфа-тина в моноядерных клетках крови больных СД 2-го типа с ожирением в несколько раз выше, чем у пациентов с недостаточной массой тела или у практически здоровых добровольцев. Концентрация данного адипокина в плазме крови имеет прямую коррелятивную зависимость с индексом массы тела (ИМТ), объемом талии и коэффициентом ИР [21, 30].

Недавно открыт адипокин-апелин, секретирующий-ся в жировой ткани, а также в почках, мозге, сердце. Выделение апелина значительно снижается при голодании и увеличивается при переедании. У больных с ожирением и гиперинсулинизмом содержание данного адипоки-на в сыворотке крови существенно повышено [6, 13, 24, 29].

В настоящее время в литературе появились сведения о выделении новых адипокинов: васпина и оментина.

Оментин - тканеспецифический протеин, в состав которого входит 313 аминокислотных остатков. Содержание данного адипокина в висцеральной жировой ткани выше, чем в подкожно-жировой клетчатке. Доказано, что оментин оказывает своё влияние на ИР через фосфори-лирование протеинкиназы.

Васпин - фермент из группы ингибиторов серино-вых протеаз - был выделен из висцеральной жировой ткани. На фоне приёма васпина происходит значительное повышение чувствительности к инсулину, снижение лептина, экспрессии резистина, ФНО-П. Угнетение экспрессии гена васпина, наоборот, пролонгирует ИР [22, 36, 37].

Цитокины - это небольшие белково-пептидные информационные молекулы, которые являются биологически активными медиаторами. Они продуцируются преимущественно лимфоцитами, моноцитами и тканевыми макрофагами. Однако в последние годы доказано, что цитокины вырабатываются в жировой ткани и называются адипоцитокинами [9, 15, 20].

Современными исследованиями доказывается роль адипоцитокинов в формировании ИР, к ним относятся ФНО-П иИЛ-6 [34, 35, 37].

ФНО-П (кахектин) экспрессируется как в иммунных, так и в неиммунных клетках, включая эндотелиоциты, фибробласты и адипоциты. Доказано, что ФНО-П оказывает регулирующее действие на содержание инсулина в организме, замедляет проведение инсулинового сигнала путем активации серин-треонинкиназы. Данная аминокислота активизирует фосфорилирование серина в субстрате инсулинового рецептора и снижает активность тирозинкиназы. ФНО-П обладает ауто- и паракринным действием, снижает активность липопротеинлипазы жировой ткани, стимулирует липолиз, тормозит диффе-ренцировку адипоцитов, что способствует снижению количества жира. Клеточное образование и уровень ФНО-П в плазме значительно повышен у больных, страдающих ожирением в сочетании с ИР. Повышение экспрессии гена ФНО-П в адипоцитах при ожирении сопровождается повышением степени выраженности ИР. Он подавляет действие инсулина вследствие роста содержания свободных жирных кислот (СЖК) в сыворотке крови, усиливает активность ИЛ-6 и продукцию лептина [1, 14, 21, 28].

Провоспалительный цитокин - ИЛ-6,который синтезируется многими клетками организма и частично жировой тканью. Секреция ИЛ-6 висцеральными адипоци-тами в 2-3 раза выше, чем в подкожной жировой клетчатке.

Этот цитокин способствует высвобождению глюкозы, стимулирует расщепление гликогена и снижает чувствительность тканей к инсулину. ИЛ-6 оказывает прямое воздействие на метаболические процессы, стимулируя липолиз и тормозя секрецию адипонектина. Доказано, что в печёночных и жировых клетках ИЛ-6 способствует развитию ИР, а в мышечных клетках он усиливает эффекты инсулина [10, 21, 28, 29].

Учитывая вышеизложенное, в настоящее время изменились представления о роли и функции жировой ткани, которую рассматривают не только как орган эндокринной регуляции, но и как звено в формировании метаболических нарушений. Жировая ткань играет ключевую роль в развитии ожирения, ИР, МС и СД 2 типа. Лучшее понимание эндокринной функции жировой ткани, глубокое изучение роли адипокинов и адипоцитокинов в формировании ИР открывает новые возможности профилактики и лечения ожирения и его осложнений. Ведётся активный научный поиск молекулярных механизмов биосинтеза гормонов, выделяемых жировой тканью, и их роли в развитии ожирения и ИР. Данная область исследований является перспективной и актуальной, а разработка новых диагностических и лечебных алгоритмов для оптимизации курации этих пациентов имеет важное практическое значение.

Литература

1 . Андреева, В.О. Роль фактора некроза опухоли-а в патогенезе эндокринно-метаболичсских расстройств у девочек-подростков с синдромом нервной анорексии / В.О. Андреева // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11: Медицина. - 2008. - № 1. - С. 118-127.

2 . Аметов, А.С. Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания / А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова // Терапевтический архив. -2005. - № 73 (8). - С. 66-69.

3 . Асташкин, Е.И. Ожирение и артериальная гип ертония / Е.И. Асташкин , М.Г. Глезер // Проблемы женского здоровья. -2008. - № 4 (3). - С. 72-74.

Обзоры

4 . Балаболкин, М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: руководство / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанов, В.М. Креминская. - Москва: ООО « Медицинское информационное агенство». - 2008. - С. 558-577.

5 . Беляков, Н.А. Метаболический синдром и атеросклероз / Н.А. Беляков, С.Ю. Чубриева // Медицинский академический журнал. - 2007. - Т. 7. - № 1. - С. 45-60.

6 . Бутрова, С.А. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома / С.А. Бутрова, Ф.Х. Дэгоева // Ожирение и метаболизм. - 2006. - № 1. - С. 10-16.

7 . Веллор, P. Адипоцитокины и инсулинорези стентность / Р.Веллор, Г. Милан // Фармакология и терапия. - 2005. - № 22. -С. 2-10.

8 . Ви на рска , Х. Повышение кон центрац ии ФНО-□, но н е ИЛ-6 [в плазме крови], связанные с удовлетворительным кратковременным и долговременным контролем у больных с сахарным диабетом 2 типа / Х. Винарска, М. Двораска // Pol. J. Pharmacol. -2005. - № 3. - С. 213-214.

9 . Геннади ник, А.Г. Роль цитокинов в развитии метаболически х нарушений у больных с синдромом инсули норезистент-ности / А.Г. Геннадиник // Ожирение и метаболизм. - 2006. - № 4. - С. 47-49.

1 0 . Данилова, Л.И. Инсулинорезистентность, лептинорезис-тентность и артери альн ая г ипертен зия - терапевтич ески е цели при метаболическом синдроме / Л.И. Данилова // Русский медицинский журнал. - 2007. - № 3. - С. 56-62.

1 1 . Данилова, Л.И. Гиполипидем ическая терапия при метаболическом синдроме, предиабете, сахарном диабете: пособие / Л.И. Данилова. - Минск: Доктор Дизайн, 2011. - С. 6-11.

1 2 . Дедов И.И. Инсулинорезистентность: молекулярно-гене-тические механизмы развития, диагностика и коррекция при сахарном диабете 2 типа: учебное пособие / И.И. Дедов, М.И. Бала-болкин. - Москва, 2007. - 88 с.

13. Демидова, Т.Ю. Ожирение и инсулинорезистентность / Т.Ю. Демидова // Трудный пациент. - 2006. - № 7. - С. 21-24.

1 4 . Драпкина, О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени и мета болич еский си ндром / О.М. Драпкин а, В.И . Сми ри н, В.Т. Ивашкин // Лечащий врач. - 2010. - № 5. - С. 5-8.

1 5 . Клебанова, Е.М. Гормоны жировой ткани и их роль в па-тог ен езе са ха рн ого д иа бета 2 -г о тип а / Е.М. Клеб анов а, М.И . Балаболкин //Украинский мдицинский журнал. - 2010. - № 11. -С. 67-69.

1 6 . Ковалёва, О.Н. Адипокины: биологические,патофизиологические, метаболические эффекты / О. Н. Ковалёва, Е.А. Гетман // Справочник поликлинического врача. - 2008. - № 3. - С. 77-80.

1 7 . Конд рац ка я, И.Н. Изменен ие уров ня ин терлейкина -6 в плазме крови у больных с сахарным диабетом 2-го типа и метаболическим синдромом под воздействием антигипертензивной те-рап ии м оксони ди ном / И.Н. Кон д ра цкая, Б.Н. Ман ьков ский // Международный эндокринологический журнал. - 2009. - №2. -С. 64-67.

1 8 . Костицкая, И.О. Патогенетическая роль адипоцитокинов в ра звитии неалкогольной ж ировой болезни печени. / И.О.Кос-тицкая// Украинский медицинский журнал. - 2010. - №4(78). - С. 46-49 .

1 9 . Кравчук, Н.О. Активность ИЛ-6 у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от вариантов течения заболевания / Н.О. Кравчук // Проблемы эндокринологии. - 2005. - № 4. - С. 23-31 .

2 0 . Мельниченко, Г.А. Ожирение в практике эндокринолога / Г.А. Мельниченко // РМЖ. - 2005. - № 9(2). - С. 82-87.

21. Метаболический синдром во врачебной практике. Подходы к лечению: пособие для врачей / И. Ю. Коробко [и др.]. -Минск: Доктор Дизайн, 2010. - С. 13-14.

22. Митьковская, Н.П. Сердце и метаболический риск / Н.П. Митьковская, Е.А. Григоренко, Л.И. Данилова. - Минск: Доктор Дизайн, 2008. - С. 32-52.

2 3 . Пархонский, А.П. Роль интерлейкина-6 в развитии инсулинорезистентности / А.П. Пархонский // Успехи современ ного естествознания. - 2011. - №1. - С 105-106.

24. Солнцева, А.В. Эндокринные эффекты жировой ткани / А.В. Солнцева// Медицинские новости. - 2009. - № 3. - С. 3-7.

2 5 . Терешина, Е.В. Возрастная дисфункция жировой ткани / Е.В. Терешина // Геронтология. - 2008. - № 10. - С. 35-38.

2 6 . Трошина, И. А. Метаболический синдром как проявление взаим осв язи нервн ой, эн докрин ной и им мун ной си стем / И. А. Трошина, Т.А. Гагина // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. -2006. - Т. 4. - № 3. - С. 92-101.

2 7 . Ткаченко, Е.В. Гормоны пищевого поведения в патогенезе метаболического синдрома / Е.В. Ткаченко, Г.Г. Варванина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. -№ 5. - С. 56-59.

2 8 . Чуб енко, Е.А. Значен ие леп тина в форм ирова нии метаболического синдрома / Е.А.Чубенко, О.Д. Беляева // Проблемы женского здоровья. - 2010. - Т. 5. - № 1. - С. 45-60.

2 9 . Чубриева, С.Ю. Жировая ткань как эндокринный регулятор / С.Ю. Чубриева, Н.В. Глухов, А.М. Зайчик // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2010. - № 4. - С. 36-38.

3 0 . Шелстон, С.Э . Воспа лен ие и ин сулинорези стентность / С.Э. Шелстон, Д. Лии // Клинические исследования. - 2006. - № 7(116). - C. 1793-1801.

3 1 . Шестакова, М.В. Инсулинорезистентность: патофизиологи ческие, кли нически е прояв лени я, подхолы к лечен ию / М.В. Шестакова, О.Ю. Брескина // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - № 1. - С. 56-62.

3 2 . Эн докринологи я: н аци ональное руков одство / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008. -С. 464-487.

3 3 . Adipose proinfla mma tory cytok ine expression through sympa thetic system is a ssocia ted with hyperglycemia a nd insulin

resista nce in a ra t ischemic strok e model/

Ya-Yu Wang [et al.] // J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2011. - №1 ( 300). - P. 155-163.

34. Adipocytokines and Insulin Resistance/Anastassios G. Pittas [et al.] / J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - № 2(89). - P. 447-452.

3 5 . Associa tion of Adiponectin Level a nd Va ria nts in the Adiponectin G ene with Glucose Metabolism, Energy Expenditu re, a nd Cytokines in O ffspring of Type 2 D iabetic Pa tients / Urpu Salmenniemi [et al.] / /J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - №7(90).

- P. 4216-4223.

3 6 . Adipose tissue tumor necrosis factor a nd interleu k in-6 expression in human obesity and insulin resistance / Philip A. Kern [et al.] // J. Physiol Endocrinol Metab. - 2001. - №1( 280). - P. 745

- 751.

3 7 . Associations of Adiponectin, Resistin, and Tu mor Necrosis Fa ctor-? with Insulin Resistance / Ma rie-France H ivert [et a l.] //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - №8 (93-8). - P. 3165-3172.

38. Chronic Exposure to Interleukin-6 Causes Hepatic Insulin Resistance in M^ / P.J. Klover [et al.] // Diabetes. - 2006. - № 11(52). - P. 2784-2789.

3 9 . D ifferential Effects of Interleu k in-6 a nd -1 0 on Sk eletal Muscle and Liver Insulin Action In Vivo / Hyo-Jeong Kim [et al.] // Diabetes. - 2004. - № 4(53). P. 1060-1067.

40. Endocrine research: Visceral Obesity and Plasma Glucose-Insulin H omeostasis: Contributions of Interleu k in-6 a nd T u mor Necrosis Factor-a in Men / Amelie Cartier [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008. - №5(93). - P. 1931-1938.

4 1 . Interleukin-6 -dependent Insulin Resistance in Hepatocytes / Joseph J. Senn [et al.] // J. Biol. Chem. - 2006. - №4(278). P. 1374013746.

Поступила 25.01.2012