CC BY
991
Для корреспонденции
Михеев Роберт Константинович - студент лечебного факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20 Телефон: (495) 959-14-75 E-mail: [email protected]
Вавилова Т.П., Плетень А.П., Михеев Р.К.
Биологическая роль адипокинов как маркеров патологических состояний
Biological role of adipokines and their association with morbid conditions
Vavilova T.P., Pleten' A.P., Mikheev R.K.
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov
Жировая ткань является источником адипокинов (лептин, адипонектин, резистин, интерлейкины-1, 6, 7, 8, 15, висфатин, рецептор, активизирующий пролиферацию пероксисом-гамма (РРЛК-у), фактор некроза опухоли альфа (ФНОа), васпин, хемерин, програнулин, эндоканнабиноиды, липокалин-2, апле-ин, оментин, несфатин-1) - биологически активных молекул жировой ткани, которые оказывают как системное, так и местное действие. Изменение их уровня в организме связывают с развитием инсулинорезистентности, дисфункции эндотелия, бронхиальной астмы, повышением артериального давления и прогрессированием ожирения. Адипокины представляют собой разнородную группу веществ, часть из которых секретируется непосредственно абдоминальной жировой тканью, а другие образуются в иных тканях, но опосредованно влияют на развитие и функционирование жировой клетчатки. Изучение ади-покинов позволяет по-новому оценить патогенез ожирения и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа. Это поможет создать научную базу для ранней диагностики, профилактики и лечения вышеуказанных заболеваний. Учитывая тот факт, что ожирение и ассоциированные с ожирением состояния - сахарный диабет 2 типа и атеросклероз рассматривают как воспалительные заболевания, на современном этапе изучение свойств различных адипокинов представляет особый интерес. Продукция большинства медиаторов воспаления при ожирении повышается и способствует прогрес-сированию самого заболевания и связанных с ожирением метаболических расстройств. В связи с вышеизложенным необходимо рассматривать адипокины как биологические маркеры патологических процессов, их изучение создаст предпосылки для профилактических мероприятий и будет способствовать положительному течению лечебного процесса.
Ключевые слова: ожирение, биомаркеры, адипокины, лептин, адипонектин, сахарный диабет 2 типа
Для цитирования: Вавилова Т.П., Плетень А.П., Михеев Р.К. Биологическая роль адипокинов как маркеров патологических состояний // Вопр. питания. 2017. Т. 86. № 2. С. 5-13.
Статья поступила в редакцию 26.09.2016. Принята в печать 27.02.2017.
For citation: Vavilova T.P., Pleten' A.P., Mikheev R.K. Biological role of adipokines and their association with morbid conditions. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2017; 86 (2): 5-13. (in Russian) Received 26.09.2016. Accepted for publication 27.02.2017.
Adipose tissue is the source of adipokines (leptine, adiponectine, resistine, interleukin-1, 6, 7, 8, 15, visfatine, PPAR-y, tumor necrosis factor-a, vaspine, chemerine, progranuline, endocannabinoids, lipocaline-2, apleine, omentine, nesfatine-1) - biological active molecules of adipose tissue that have local and systematic effect on body. Changing of their level in the body is associated with insulin resistance, endothelium dysfunction, arterial hypertension, bronchial asthma and obesity progressing. Adipokines are heterogenous group of molecules, one part of them is produced directly by abdominal adipose tissue; another part of them is produced in other tissues but they indirectly affect development and functioning of adipose tissue. The study of adipokines lets us observe the pathogenesis of obesity, associated cardiovascular diseases and diabetes mellitus type 2 with another way. It will give us an opportunity to compose scientific base for recognizing, preventing and treatment of such diseases. It is necessary to realize that obesity with diabetes mellitus type 2 and atherosclerosis are inflammatory diseases, that's why we need to study pro- and anti-inflammatory factors of adipokines. The production of majority of inflammatory mediators is increased in case of obesity and contributes progressing of obesity and metabolic diseases. It is actual to observe adipokines as biomarkers of pathological processes, in future it will be available to prevent pathological processes, to establish prophylaxis of disease and to support positive treatment. Keywords: obesity, biomarkers, adipokines, leptine, adiponectine, diabetes mellitus type 2
Последние десятилетия характеризуются резким увеличением распространенности ожирения, что делает это заболевание серьезной медицинской проблемой [1]. На сегодняшний день отмечается эпидемия ожирения, которая рассматривается в качестве основной причины снижения продолжительности жизни в ближайшем будущем. Существуют данные о том, что ожирение является одним из основных факторов развития артериальной гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета 2 типа (СД2), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), бронхиальной астмы, заболеваний опорно-двигательного аппарата [1-3]. Особую тревогу вызывает рост заболеваемости ожирением у детей [1, 4]. В то же время даже выраженное ожирение не всегда приводит к развитию СД2, и только у части больных наблюдаются умеренные метаболические отклонения [4, 5]. Наиболее опасно абдоминальное ожирение, при котором дисфункция абдоминальной жировой клетчатки характеризуется гипертрофией и гиперплазией адипоцитов, повышением количества макрофагов и увеличением секреции веществ с гор-моноподобным действием - адипокинов [5-9]. Именно висцеральный жир обладает наибольшей метаболической активностью, является значимым предиктором развития инсулинорезистентности [6, 7]. Адипокины участвуют в регуляции таких процессов, как потребление пищи, и в обмене веществ в тканях, чувствительных к инсулину. Действуя ауто-, пара- или эндокринно, они контролируют различные метаболические процессы. Изменение соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, по всей видимости, играет ключевую роль в патогенезе ассоциированных с ожирением ССЗ [1, 6-8]. Показано, что при ожирении концентрация в плазме крови таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин 6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли альфа (ФНОа), моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (МСР-1) и ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1), значительно
выше, чем у людей с нормальной массой тела [1]. В свою очередь, увеличение уровня этих маркеров сопровождается дисфункцией эндотелия. Таким образом, имеется определенная взаимосвязь между изменениями в жировой ткани и сдвигами в метаболических процессах при различных патологиях, предикторами этих сдвигов могут являться изменения уровня адипокинов.
Адипокины: характеристика, биологические аспекты
Лептин. Первым описанным и наиболее изученным адипокином является лептин (от греч. ¡ерО - тонкий), гормон белковой природы с молекулярной массой 16 кДа. У человека лептин синтезируется клетками белой и бурой жировой ткани, скелетных мышц, желудка, плаценты. Необходимо отметить, что адипоциты подкожной жировой клетчатки синтезируют лептина в 2,5 раза больше, чем висцеральный жир [8]. Лептин действует на центры голода и насыщения в гипоталамусе и контролирует массу тела путем понижения синтеза и освобождения нейропептида-^ вызывающего чувство голода [9-16]. Влияя на гипоталамус, лептин снижает потребление пищи и повышает расход энергии. При абдоминальном ожирении уровень лептина резко возрастает за счет его продукции белой жировой тканью. Считается, что при ожирении возникает компенсаторная резистентность гипоталамуса к центральному действию лептина, что в последующем приводит к гиперлептинемии [12-16]. Развитие резистентности к основному действию лептина связывают с ингибиро-ванием передачи сигнала от рецепторов к лептину независимо от наличия ожирения. Результаты исследования влияния лептина на секрецию инсулина и инсулиноре-зистентность противоречивы. Доказано, что длительная гиперлептинемия ингибирует экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) инсулина [13-17]. Также выявлена прямая зависимость между уровнем
лептина и степенью инсулинорезистентности с учетом изменений объема жировой ткани у женщин в период постменопаузы [13].
Существует гипотеза, что уровень лептина отражает достаточное накопление жировой ткани, необходимой для начала полового созревания [14, 17]. Наблюдаемую гиперлептинемию в общей популяции связывают с развитием атеросклеротического поражения сосудов, артериальной гипертензии, метаболического синдрома, а также инфаркта миокарда и инсульта [1, 3, 18-24]. Отчасти это объясняется тем, что при гиперлепти-немии помимо инсулинорезистентности развивается воспаление в сосудистой стенке, так как доказана способность лептина стимулировать клеточный иммунный ответ и влиять на продукцию провоспалительных цито-кинов - ФНОа, ИЛ-2, ИЛ-6, МСР-1, а также активных форм кислорода, продуцируемых эндотелиальными клетками [20-21, 24]. Развитие окислительного взрыва в эндотелиальных клетках стимулирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток и усиливает каль-цификацию сосудов. Все это проявляется в виде повышения артериального давления и ишемизации ткани [6-9]. Повышение уровня лептина также ассоциируется с почечной недостаточностью, развитием атеросклероза и бронхиальной астмой [25-29].
Адипонектин. Абдоминальной жировой тканью продуцируется один из наиболее изученных адипокинов -адипонектин. В плазме крови он циркулирует в виде тримера, гексамера или мультимерного комплекса, причем эффекты каждой формы специфичны. Этот белок оказывает противовоспалительные действия, которые обусловлены подавлением активности транскрипционного фактора - ядерного фактора каппа-би (NF-kB) в макрофагах и моноцитах, а также в эндотелиальных клетках. Адипонектин подавляет активность ферментов печени, участвующих в глюконеогенезе, т.е. под его влиянием снижается скорость образования в печени эндогенной глюкозы. Это способствует увеличению транспорта глюкозы в мышцы, активирует окисление жирных кислот и повышает чувствительность тканей к инсулину [28, 29].
Количество адипонектина меняется при различных состояниях. Показано, что его содержание снижено при метаболическом синдроме и у больных СД2. Напротив, снижение массы тела сопровождается повышением уровня адипонектина, с которым связывают скорость развития атеросклероза сосудов. Считается, что адипонектин замедляет развитие этого процесса. Предполагают, что адипонектин ингиби-рует превращение макрофагов в пенистые клетки и снижает окисление липопротеинов низкой плотности. На развитие атеросклероза влияет артериальная ги-пертензия. Показано, что снижение уровня адипонек-тина приводит к развитию артериальной гипертензии за счет активации ренин-ангиотензиновой системы и активности симпатической нервной системы, а также развития эндотелиальной дисфункции и снижения выделения ионов натрия с мочой [10, 28, 30]. Понижение
уровня адипонектина при гипертонической болезни связывают со снижением эластичности стенок аорты и повышением артериального давления. Благодаря противовоспалительным, антиатерогенным и противодиа-бетическим свойствам, а также кардиопротективному эффекту и способности улучшать состояние эндотелия адипонектин рассматривается в качестве потенциальной цели при разработке препаратов для лечения ожирения и связанных с ним заболеваний, а также маркеров этих патологических состояний [10, 17, 30-36].
Исследования уровня адипонектина и показателей липидного обмена выявили, что уровень адипонектина находится в обратной зависимости от количества липо-протеинов низкой плотности и триглицеридов в плазме крови и в прямой зависимости с количеством липопро-теинов высокой плотности [37, 38-42]. Было показано, что уровень адипонектина значимо ниже у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и может являться независимым предиктором развития ИБС. В то же время недавно проведенный метаанализ 16 проспективных исследований с участием 14 063 пациентов с ССЗ показал, что повышенный уровень адипонектина связан с увеличением риска смерти от всех причин и кардиоваскулярной смертности у пациентов с ССЗ.
Резистин. В 2001 г. группа ученых Пенсильванского университета во главе с C.M. Steppan обнаружила неизвестный ранее адипокин, позже названный резистином, - «гормон инсулинорезистентности». Резистин принадлежит к классу белков, богатых цисте-ином, - резистиноподобных молекул (RELM). Он представлен несколькими изомерами. В исследованиях последних лет показана положительная связь между ожирением, инсулинорезистентностью, хроническим воспалением и развитием аллергической бронхиальной астмы [10, 11, 17, 20, 22-24, 29]. Считается, что резистин влияет на жировой обмен по принципу обратной связи: с одной стороны, его концентрация повышается при дифференцировке адипоцитов, с другой - резистин угнетает адипогенез [27]. Гиперпродукция резистина ассоциирована с развитием инсулинорезистентности и дислипидемии. При ожирении уровень резистина повышен, и считается, что этот белок подавляет захват глюкозы клетками. Показано, что резистин находится в реципрокных отношениях с другим цитокином - адипо-нектином - в плане развития воспалительной реакции. Описаны его функциональные взаимодействия с уровнем лептина: введение лептина подавляет продукцию мРНК резистина и продукцию белка у неспособных к самостоятельному образованию лептина мышей, что проявляется снижением уровня глюкозы и инсулина. Высокая концентрация резистина в плазме крови коррелирует с уровнем атерогенных воспалительных маркеров, с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений в виде стабильной стенокардии, а также плохим прогностическим признаком у пациентов с ИБС в сочетании с метаболическим синдромом, заболеваниями почек и бронхиальной астмой [10, 24, 35]. Исходя из вышеизложенного, участие резис-
тина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов дает основание рассматривать его в качестве маркера или даже этиологического фактора развития сосудистых заболеваний.
Висфатин. В 2005 г. был описан другой адипокин -висфатин. Это белок с молекулярной массой 52 кДа, который продуцируется главным образом адипоцитами висцеральной жировой ткани. Висфатин является ко-лониестимулирующим фактором пре-В-лимфоцитов и обеспечивает созревание этих клеток. Повышение концентрации висфатина наблюдается при ожирении, СД, что некоторыми авторами расценивается в качестве компенсаторной реакции, направленной на снижение хронически повышенного уровня глюкозы в крови. Введение висфатина мышам приводило к снижению уровня глюкозы в крови. Выявлено, что этот адипокин включается в патогенез ожирения уже в детском возрасте, так как в ряде исследований показано повышение уровня циркулирующего висфатина у взрослых и детей, больных ожирением и с метаболическим синдромом. Однако в большинстве случаев уровень висфатина не коррелирует с такими показателями ожирения, как индекс массы тела (ИМТ), отношение окружности талии к обхвату бедер и процентное содержание жировой ткани [14, 18, 27].
PPAR-y. Во всех адипоцитах был обнаружен PPAR-y, или фактор транскрипции, или рецептор, активизирующий пролиферацию пероксисом-гамма (PPAR-y). Описано его участие в метаболизме липидов, глюкозы. Также показана его роль в дифференцировке адипо-цитов, воспалении, росте опухоли. PPAR-y управляет транскрипцией значительного количества генов, в том числе тех, которые кодируют митохондриальные, перок-сисомальные и некоторые микросомальные ферменты метаболизма жирных кислот в печени.
В норме его содержание одинаково во всех клетках жировой ткани, но при ожирении его уровень в подкожно-жировой клетчатке выше в 2,5 раза по сравнению с висцеральными адипоцитами. Дальнейшие исследования механизмов его действия позволили синтезировать ряд препаратов - лигандов PPAR-y. К этим препаратам относятся тиазолидиндионы (инсулинсенси-тайзеры, глитазоны), применение которых не только значительно повышает чувствительность тканей к инсулину, но и нормализует многие патофизиологические проявления метаболического синдрома.
В эксперименте на животных было установлено, что эндогенным инсулиносенситайзером является цитокин, получивший название васпина. Васпин находится в тесном взаимодействии с другими адипокинами, например с лептином. Так, введение натощак крысам лептина приводило к повышению уровня васпина в плазме крови. Однако у человека кратковременное или длительное голодание, а также хронический энергетический дефицит не сопровождались значимыми изменениями в концентрации васпина [16, 21]. Показано, что уровень васпина повышен у взрослых и у детей с избыточной массой тела, а также у больных СД2. Вместе с тем в ис-
следованиях, в которых применялись методики оценки инсулинорезистентности, не подтверждена связь между циркулирующим уровнем васпина и чувствительностью тканей к инсулину.
Програнулин. Фактор роста програнулин - белок с молекулярной массой 70 кДа. В экспериментах на животных было показано, что этот белок может напрямую связываться с рецепторами ФНОа и оказывать противовоспалительное действие. У больных СД2 количество програнулина повышается и это повышение коррелирует с уровнем толерантности к глюкозе, с ИМТ, с общей массой жировой клетчатки и объемом висцеральной жировой ткани. Эти данные свидетельствуют об участии програнулина в патогенезе воспаления при ожирении, но не с уровнем глюкозы натощак. Также отмечена корреляция между уровнем програнулина и содержанием гликированного гемоглобина, общего холестерина, МСР-1 и СРБ в сыворотке крови. Выявленная положительная корреляция с уровнем СРБ позволяет рассматривать програнулин в качестве перспективного биомаркера хронического воспалительного ответа при ожирении, а тесная связь этого белка с показателями углеводного и липидного обмена подтверждает его участие в патогенезе инсулинорезистентности у человека [23, 26]. Выявленные сдвиги в количестве програнулина позволяют сделать вывод, что данный белок может быть перспективной мишенью для терапевтического воздействия в рамках лечения ожирения и СД2 [23, 24, 26].
Эндоканнабиноиды. Существенным достижением в изучении патогенеза ожирения и СД2 типа является открытие эндоканнабиноидной системы (ЭКС) и определение ее роли в регуляции энергетического гомеостаза. Вещества ЭКС стимулируют аппетит путем связывания с каннабиноидными СВ1-рецепторами. У лиц, больных абдоминальным ожирением, показано повышение уровня в плазме крови, слюне и в абдоминальной жировой клетчатке таких эндоканнабиноидов, как анандамид, Ы-ацилэтаноламин, олеоилэтаноламид и пальмитоилэта-ноламид. Установлено, что количество эндоканнабино-идных компонентов находится в прямой зависимости с ИМТ, окружностью талии и концентрацией инсулина в плазме крови натощак, а содержание эндоканнаби-ноидов в слюне четко коррелирует с их количеством в плазме крови. Был сделан вывод, что определение концентрации эндоканнабиноидов в слюне является простым и неинвазивным методом, и в перспективе, исследуя слюну, можно будет определять фенотипы ожирения, а также подходы к терапиии отслеживать эффективность лечения больных ожирением [19, 25].
Липокалин-2. С ожирением ассоциирован также уровень в плазме крови липокалина-2. Установлено повышение продукции мРНК этого белка в абдоминальной жировой ткани больных ожирением, у которых повышена продукция мРНК этого белка. Имеется связь между содержанием липокалина-2 и уровнем провоспалительных цитокинов в плазме крови, однако не выявлены ассоциации уровня этого белка с инсулинорезистентностью у женщин, страдающих морбидным ожирением, не боль-
ных СД. Не обнаружено также связи между концентрацией липокалина-2 в плазме крови и какими-либо антропометрическими показателями у детей [8, 26].
Адипоцитами и клетками сердечно-сосудистой системы синтезируется белок аплеин. У человека, вероятно, аплеин функционирует как паракринный гормон, и его уровень у людей, не страдающих ожирением, существенно повышается под влиянием инсулина. Рецептор к аплеину обнаружен во многих органах. Изучение структуры гена рецептора аплеина показало, что он очень близок к гену ангиотензинового рецептора. Выявлена положительная корреляция между уровнем апле-ина и ИМТ. Введение аплеина мышам без ожирения, находящимся на диете с высоким содержанием липидов, приводило к уменьшению жировой массы в организме, содержания инсулина и триглицеридов в плазме крови. Он также повышает количество адипонектина и снижает уровень лептина. Считается, что аплеин влияет на инсулинорезистентность, что ведет к изменению уровня адипонектина. Аплеин связывают с ожирением и относят к маркерам ожирения. Также установлено, что данный белок обладает провоспалительными свойствами, так как выявлена положительная корреляция между уровнем аплеина и ФНОа и других провоспалительных цитокинов [17, 32]. Уровень аплеина в сыворотке крови невысок и достигает 0,2-1,5 нг/мл.
Еще один адипокин, описанный в 2005 г., получил название оментина (интелектина). Первичная структура включает 313 аминокислот, кодируется двумя генами и синтезируется преимущественно в висцеральной жировой клетчатке. В адипоцитах этот белок человека стимулирует инсулин-опосредованный транспорт глюкозы. Экспрессия гена оментина-1 в абдоминальной жировой клетчатке и уровень этого адипокина в плазме крови снижаются при ожирении. Имеется обратная связь количества оментина и ИМТ, окружностью талии и инсули-норезистентностью и прямая связь с уровнем в плазме крови липопротеинов высокой плотности и адипонек-тина. При снижении массы тела концентрация оментина повышается, что обусловлено улучшением чувствительности тканей к инсулину, снижением индекса инсулино-резистентности и уровня инсулина натощак. Концентрация оментина снижена при метаболическом синдроме, у больных с эндотелиальной дисфункцией различного генеза, атеросклерозом сонных и коронарных артерий. В системной циркуляции преобладает фракция омен-тин-1 - ее уровень в плазме крови достигает 100-800 нг/ мл. Считается, что циркулирующий уровень оментина-1 может служить интегральным маркером чувствительности тканей к инсулину, обмена веществ в жировой ткани и артериального давления, атеросклеротического поражения периферических сосудов [21]. Также доказано противовоспалительное действие оментина, которое заключается в подавлении индуцированной ФНОа экспрессии циклооксигеназы-2 [14, 25].
Несфатин-1 - пептид, продукция которого увеличивается в ответ на потребление пищи, богатой жиром. У человека выявлена положительная корреляция между
его концентрацией и количеством триглицеридов. Малоподвижный образ жизни в сочетании с богатым жирами рационом снижают продукцию как адипонектина, так и несфатина-1 [14].
В экспериментах на крысах было показано, что несфа-тин-1 является важным компонентом гипоталамической системы, контролирующей водно-электролитный баланс, и влияет на артериальное давление через прямое взаимодействие с рецепторами гладкомышечных клеток сосудов. Установлено, что при введении крысам не-сфатина-1 они употребляют значительно меньше воды. Он также является анорексигеном, так как участвует в регуляции аппетита через механизм функционирования гипоталамуса, независимый от лептина. Действие несфатина-1 на уровне головного мозга повышает чувствительность к инсулину. Показано, что снижение уровня несфатина-1 может приводить к генерализованному тревожному расстройству [14, 24].
Провоспалительные цитокины. В жировой ткани выделяют целый ряд интерлейкинов, которые влияют на процессы ожирения. В частности, с ожирением связывают провоспалительный цитокин - ИЛ-6. Около 30% циркулирующего ИЛ-6 продуцируется абдоминальной жировой тканью, остальные 70% секретируются многими тканями и клетками, включая скелетную, мышечную ткань, лейкоциты и гепатоциты. У больных ожирением наблюдается повышение уровня ИЛ-6, и это увеличение положительно коррелирует с ИМТ, содержанием свободных жирных кислот в крови. В то же время снижение массы тела сопровождается падением концентрации ИЛ-6. Следует отметить, что повышение содержания этого цитокина характерно и для СД2. К предполагаемым механизмам такой зависимости относится снижение экспрессии транспортера глюкозы-4 и субстрата инсулинового ре-цептора-1 под действием ИЛ-6. В то же время ИЛ-6 может оказывать и противовоспалительный эффект за счет снижения уровней ФНОа и интерферона [12-15, 17].
Считается, что в патогенезе ассоциированных с ожирением ССЗ ключевую роль играет изменение соотношения про- и противовоспалительных цитокинов [1, 6, 7]. Наряду с ИЛ-6 к провоспалительным цитокинам относят ИЛ-7. Показано, что продукция ИЛ-7 в жировой ткани осуществляется прогениторными клетками, а в процессе адипогенеза его образование снижается. Известно, что основными участками образования ИЛ-7 являются костный мозг и периферическая лимфоидная ткань, а синтезированный ИЛ-7 необходим для созревания и функционирования лимфоцитов. В случае дефицита данного интерлейкина или его рецептора у человека развивается тяжелая лимфоцитопения. Показано, что ИЛ-7 повышает продукцию таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОа, моноцитами [14, 24, 27, 29].
Экспрессия и секреция ИЛ-7 увеличиваются у больных абдоминальным ожирением. По одной из гипотез, повышенная продукция ИЛ-7 обеспечивает поддержание популяции незрелых предшественников адипоцитов с нарушенной способностью к накоплению и высвобож-
дению липидов. Установлено, что ИЛ-7 играет двойственную роль в поддержании и регуляции обмена веществ. С одной стороны, ИЛ-7 регулирует массу белой жировой ткани, с другой - в условиях избыточного потребления пищи, особенно богатой жирами, ИЛ-7 подавляет воспаление [14, 24, 27].
Ключевым регулятором функции и развития естественных киллерных клеток является ИЛ-15. Имеются сообщения о том, что снижение экспрессии ИЛ-15 приводит к повышению массы тела и ожирению как у животных, так и у человека [14, 24, 27].
Введение ИЛ-15 крысам с нормальной массой тела или с ожирением приводит к значительному уменьшению выраженности абдоминальной жировой клетчатки у этих животных, а в жировой ткани накапливаются естественные киллеры и Т-лимфоциты. В то же время снижение массы тела под действием ИЛ-15 не зависит от активности лимфоцитов [10, 14].
Первым цитокином, продуцируемым жировой тканью, для которого было доказано участие в патогенетической цепочке ожирение-воспаление-СД2, был провоспали-тельный цитокин ФНОа. Хотя исходно предполагалось, что большая часть ФНОа секретируется адипоцитами, сегодня известно, что основным источником ФНОа являются макрофаги. Этот цитокин играет важную роль в развитии инсулинорезистентности за счет снижения фосфорилирования тирозина, инсулинового рецептора и субстрата инсулинового рецептора первого типа в мышечной ткани и в абдоминальной жировой ткани. Уровень ФНОа у больных ожирением повышен в плазме крови и абдоминальной жировой клетчатке. Установлено, что при снижении массы тела уменьшается и его концентрация. Выявлено, что повышение уровня ФНОа положительно коррелирует с концентрацией других маркеров инсулинорезистентности. Введение ингибитора ФНОа пациентам с СД2 и с ожирением приводит к падению уровня других маркеров воспаления, что, однако, не сопровождается уменьшением инсулинорезистентности [12, 19]. В то же время, длительное лечение больных с метаболическим синдромом препаратами антиФНОа приводило к снижению уровня глюкозы в плазме крови, а также повышало уровень адипонектина, что подтверждает участие ФНОа в развитии связанной с ожирением инсулинорезистентности у человека [20, 26].
В процессах неспецифического и специфического иммунитета участвует белок хемерин. Первоначально было установлено участие хемерина в стимуляции хемотаксиса макрофагов через связывание его с хе-мокиноподобным рецептором 1. Впоследствии была обнаружена повышенная экспрессия хемерина и соответствующего рецептора белой жировой ткани в процессе адипогенеза. Блокада гена рецептора хемерина у мышей приводит к резкому снижению потребления пищи, к похуданию и истощению жировой прослойки. Учитывая хемоаттрактантные свойства хемерина, логично предположить, что этот хемокин участвует в свойственном для абдоминальной жировой ткани воспалении при ожирении. Продукцию хемерина адипо-
цитами повышает рекомбинантный ФНОа, что также свидетельствует об участии этого белка в воспалительном каскаде реакций при ожирении. Установлено, что хемерин модулирует экспрессию специфичных для адипоцитов генов, отвечающих за метаболизм глюкозы и липидов. Клинические исследования показали, что уровень хемерина в сыворотке крови коррелирует с ИМТ, количеством триглицеридов и показателями артериального давления у здоровых добровольцев. Кроме того, у взрослых пациентов с ожирением и метаболическим синдромом определяется повышенный уровень хе-мерина, что ассоциировано с такими факторами риска ССЗ, как гипергликемия, дислипидемия, артериальная гипертензия, ишемия сердечной мышцы. Согласно результатам проведенных исследований, было предложено использовать хемерин в качестве биомаркера инсулинорезистентности у здоровых добровольцев без явных метаболических расстройств [21, 22]. Уровень хемерина является независимым предиктором повышения уровня СРБ и лейкоцитов, а также ИМТ. Был сделан вывод о том, что хемерин можно рассматривать в качестве маркера, характеризующего связь между развитием жировой клетчатки и ранним развитием атеросклероза у детей [18, 23].
Заключение
Адипокины представляют собой разнородную группу веществ, в основном секретируемых абдоминальной жировой тканью. Некоторые адипокины образуются в других тканях организма, но опосредованно влияют на развитие и функционирование жировой клетчатки. Изучение влияния адипокинов на патогенез ожирения и связанных с ним ССЗ и СД2 может служить предиктором ранней диагностики, профилактики и лечения вышеуказанных заболеваний. Известно, что изменение концентрации различных адипокинов влияет на характер возникновения и течение провоспалительных или противовоспалительных реакций. Продукция большинства медиаторов воспаления, таких как ФНОа, ИЛ-6, при ожирении повышается и способствует про-грессированию самого заболевания и связанных с ожирением метаболических расстройств. В то же время роль этих маркеров при СД и при ССЗ полностью не ясна.
С другой стороны, количество противовоспалительных адипокинов, таких как адипонектин и оментин, которые повышают чувствительность тканей к инсулину и оказывают протективное действие в отношении эндотелия, тем самым препятствуя развитию атеросклероза и других негативных последствий ожирения, существенно меньшее. Очевидно, что необходимо проведение дополнительных экспериментальных и клинических исследований, которые позволят определить место существующих и вновь открытых биомаркеров в диагностическом алгоритме при ожирении и сопутствующих заболеваниях.
Сведения об авторах
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России:
Вавилова Татьяна Павловна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой биологической химии E-mail: [email protected]
Плетень Анатолий Петрович - доктор биологических наук, профессор кафедры биологической химии E-mail: [email protected]
Михеев Роберт Константинович - студент лечебного факультета E-mail: [email protected]
Литература
1. Дедов И.И. Ожирение и нарушения липидного обмена : моногра- 18. фия. М. : МИА, 2011. С. 53-57.
2. Flegal K.M., Ogden C.L., Yanovski J.A. et al. High adiposity and high body mass index-for-age in us children and adolescents overall 19. and by race-ethnic group // Am. J. Clin. Nutr. 2011. Vol. 91, N 4.
P. 1020-1026.
3. Witberg G., Ayers C.R., Turer A.T., Lev E. et al. Relation of adiponectin
to all-cause mortality, cardiovascular mortality, and major adverse 20. cardiovascular events (from the Dallas Heart Study) // Am. J. Cardiol. 2016. Vol. 117, N 4. P. 574-579.
4. Zaidi S.I., Shirwany T.A. Relationship of serum resistin with insulin 21. resistance and obesity // J. Ayub Med. Coll. Abbottabad (Pakistan). 2015. Vol. 27, N 3. P. 54-58.
5. Choi K.M. The Impact of Organokines on Insulin Resistance, Inflam- 22. mation, and Atherosclerosis // Endocrinol. Metab. (Seoul). 2016.
Vol. 31, N 1. P. 151-154.
6. Hsieh C.J., Wang P.W., Chen T.Y. The relationship between regional 23. abdominal fat distribution and both insulin resistance and subclini-
cal chronic inflammation in non-diabetic adults // Diabetol. Metab. Syndr. 2014. Vol. 6, N 1. P. 49. 24.
7. Seven E. Overweight, hypertension and cardiovascular disease: focus on adipocytokines, insulin, weight changes and natriuretic peptides // Dan. Med. J. 2015. Vol. 62, N 11. P. 91-97.
8. Bluher M. The distinction of metabolically «healthy» from «unhealthy» 25. obese individuals // Curr. Opin. Lipidol. 2014. Vol. 21, N 1. P. 38-43.
9. Плетень А.П., Михеев Р.К. Биохимические маркеры в патогенезе ожирения (обзор) : сб. ст. Междунар. науч.-практ. конф. Казань : 26. Аэтерна, 2015. С. 45-47.
10. Fasshauer M., Blbher M. Adipokines in health and disease // Trends Pharmacol. Sci. 2015. Vol. 36, N 7. P. 461-470. 27.
11. Pramanik S., Rathwa N., Patel R., Ramachandran A.V. et al. Treatment avenues for type 2 diabetes and current perspectives on adipo-kines // Curr. Diabetes Rev. 2017. [Epub ahead of print] 28.
12. Beltowski J. Role of leptin in blood pressure regulation and arterial hypertension // J. Hypertens. 2008. Vol. 24, N 5. P. 789-801.
13. Oh K.J., Lee D.S., Kim W.K., Han B.S. et al. Metabolic adaptation
in obesity and type II diabetes: myokines, adipokines and hepa- 29. tokines // Int. J. Mol. Sci. 2016 Dec 22. Vol. 18, N 1. pii: E8. doi: 10.3390/ijms18010008
14. Dedoussis G.V., Kapiri A., Samara A. et al. Visfatin: the link between inflammation and childhood obesity // Diabetes Care. 2009. Vol. 32,
N 6. P. 71. 30.
15. Dominguez H., Storgaard H., Rask-Madsen C. et al. Metabolic and vascular effects of tumor necrosis factor-alpha blockade with etan-ercept in obese patients with type 2 diabetes // J. Vasc. Res. 2008. 31. Vol. 42, N 6. P. 517-525.
16. Enriori P.J., Evans A.E., Sinnayah P. et al. Leptin resistance and obesity // Obesity (Silver Spring). 2008. Vol. 14, N S5. P. 254S- 32. 258S.
17. Formoso G., Taraborrelli M., Guagnano M.T. et al. Magnetic resonance imaging determined visceral fat reduction associates with 33. enhanced Il-10 plasma levels in calorie restricted obese subjects // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 12. P. 52.
Juge-Aubry C.E., Henrichot E., Meier C.A. Adipose tissue: a regulator of inflammation // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 19, N 4. P. 547-566.
Kang E.S., Magkos F., Sienkiewicz E. et al. Circulating vaspin and visfatin are not affected by acute or chronic energy deficiency or leptin administration in humans // Eur. J. Endocrinol. 2005. Vol. 164, N 6. P. 911-917.
Katsareli E.A., Dedoussis G.V. Biomarkers in the field of obesity and its related comorbidities // Expert Opin. Ther. Targets. 2014. Vol. 18, N 4. P. 385-401.
Landgraf K., Friebe D., Ullrich T. et al. Chemerin as a mediator between obesity and vascular inflammation in children // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 4. P. E556-E564. Matias I., Gatta-Cherifi B., Tabarin A. et al. Endocannabinoids measurement in human saliva as potential biomarker of obesity // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 7. P. 399.
Norata G.D., Ongari M., Garlaschelli K. et al. Plasma resistin levels correlate with determinants of the metabolic syndrome // Eur. J. Endocrinol. 2007. Vol. 156, N 2. P. 279-284. Ouwens D. M., Bekaert M., Lapauw B. et al. Chemerin as bio-marker for insulin sensitivity in males without typical characteristics of metabolic syndrome // Arch. Physiol. Biochem. 2007. Vol. 118, N 3. P. 135-138.
Prats-Puig A., Bassols J., Bargallo E. et al. Toward an early marker of metabolic dysfunction: omentin-1 in prepubertal children // Obesity (Silver Spring). 2011. Vol. 19, N 9. P. 1905-1907. Qu H., Deng H., Hu Z. Plasma progranulin concentrations are increased in patients with type 2 diabetes and obesity and correlated with insulin resistance // Mediators Inflamm. 2013. Article ID 360190. Rajala M.W., Qi Y., Patel H.R. et al. Regulation of resistin expression and circulating levels in obesity, diabetes, and fasting // Diabetes. 2014. Vol. 53, N 7. P. 1671-1679.
Ramanjaneya M., Chen J., Brown J.E. et al. Identification of nesfatin-1 in human and murine adipose tissue: a novel depot-specific adipo-kine with increased levels in obesity // Endocrinology. 2014. Vol. 15, N 7. P. 3169-3180.
Stanley T.L., Zanni M.V., Johnsen S. et al. TNF-alpha antagonism with etanercept decreases glucose and increases the proportion of high molecular weight adiponectin in obese subjects with features of the metabolic syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 1. P. E146-E150.
Taskesen D., Kirel B., Us T. Serum visfatin levels, adiposity and glucose metabolism in obese adolescents // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2012. Vol. 4, N 2. P. 76-81.
Танянский Д.А., Фирова Э.М. и др. Адипокины в патогенезе атерогенной дислипидемии при метаболическом синдроме // Мед. акад. журн. 2008. Т. 1, № 2. С. 78-80. Бояринова М.А., Ротарь О.П., Кондради А.О. Адипокины и кардиометаболический синдром // Артериал. гипертензия. 2014. Т. 20, № 5. С. 423-426.
Чучелина О.А. Адипокины жировой ткани и их роль в прогрес-сировании патологии почек // Междунар. мед. журн. 2015. № 2. С. 25-27.
34. Сметнев С.А., Мешков А.Н. Адипокины и кардиометаболический 39. синдром // Рационал. фармакотер. в кардиологии. 2015. Т. 11,
№ 5. С. 525-528.
35. Минеев В.Н., Лалаева Т.М., Кузьмина А.А. Ассоциация апелина-
12, адипонектина, лептина и резистина при аллергической 40. бронхиальной астме - использование интегральных индексов // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2015. № 1. С. 30-34. 41.
36. Kazumi T., Kawaguchi A., Sakai K. et al. Young men with high-normal blood pressure have lower serum adiponectin, smaller LDL size, and higher elevated heart rate than those with optimal blood pressure // 42. Diabetes Care. 2002. Vol. 25, N 6. P. 971-976.
37. Allison M.A., Ix J.H., Morgan C. et al. Higher leptin is associated with hypertension: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis // J. Hum. Hypertens. 2013. Vol. 27. P. 617-622. 43.
38. Vadacca M. Leptin, adiponectin and vascular stiffness parameters in women with systemic lupus erythematosus // Intern. Emerg. Med. 2013. Vol. 8. P. 705-712.
Xydakis A.M., Case C.C., Jones P.H. et al. Adiponectin and metabolic syndrome in obese individuals: the impact of rapid weight lose the rough caloric restriction // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 89, N 6. P. 2697-2703.
Mantovani R.M., Rocha N.P., Magalh^s D.M., Barbosa I.G., Silva A.C. Early changes in adipokines from overweight to obesity in children and adolescents // J. Pediatr. (Rio J.). 2016. P. 236-238. Pala L., Monami M., Ciani S. et al. Adipokines as possible new predictors of cardiovascular diseases: a case control study // J. Nutr. Metab. 2012. Article ID 253428.
Wu Z.J., Cheng Y.J, Gu W.J., Aung L.H. Adiponectin is associated with increased mortality in patients with already established cardiovascular disease: A systematic review and metaanalysis // Metab. Clin. Exp. 2014. Vol. 63, N 9. P. 1157-1166. Новгородцева Т.П., Караман Ю.К., Жукова Н.В. Влияние высокожирового рациона на состав жирных кислот липидов плазмы и эритроцитов крови крыс // Вопр. питания. 2011. Т. 80, № 4. С. 19-24.
References
1. Dedov I.I. Obesity and disorders of lipid metabolism: Monography. Moscow: MIA, 2011: 53-57. (in Russian)
2. Flegal K.M., Ogden C.L., Yanovski J.A., et al. High adiposity and high 18. body mass index-for-age in us children and adolescents overall and
by race-ethnic group. Am J Clin Nutr. 2011; 91 (4): 1020-6.
3. Witberg G., Ayers C.R., Turer A.T., Lev E., et al. Relation of adipo- 19. nectin to all-cause mortality, cardiovascular mortality, and major adverse cardiovascular events (from the Dallas Heart Study). Am
J Cardiol. 2016; 117 (4): 574-9. 20.
4. Zaidi S.I., Shirwany T.A. Relationship of serum resistin with insulin resistance and obesity. J Ayub Med Coll Abbottabad (Pakistan). 2015; 27 (3): 54-8. 21.
5. Choi K.M. The impact of organokines on insulin resistance, inflammation, and atherosclerosis. Endocrinol Metab (Seoul). 2016; 31 (1): 151-4. 22.
6. Hsieh C.J., Wang P.W., Chen T.Y. The relationship between regional abdominal fat distribution and both insulin resistance and sub-clinical chronic inflammation in non-diabetic adults. Diabetol Metab 23. Syndr. 2014; 6 (1): 49.
7. Seven E. Overweight, hypertension and cardiovascular disease: focus on adipocytokines, insulin, weight changes and natriuretic 24. peptides. Dan Med J. 2015; 62 (11): 91-7.
8. Bluher M. The distinction of metabolically «healthy» from «unhealthy» obese individuals. Curr Opin Lipidol. 2014; 21 (1): 38-43. 25.
9. Pleten A.P., Mikheev R.K. Biochemical markers in pathogenesis of obesity (review). In: Abstracts of the International Science Practical Conference. Kazan': Aeterna, 2015: 45-7. (in Russian) 26.
10. Fasshauer M., B^her M. Adipokines in health and disease. Trends Pharmacol Sci. 2015; 36 (7): 461-70.
11. Pramanik S., Rathwa N., Patel R., Ramachandran A.V., et al. Treat- 27. ment avenues for type 2 diabetes and current perspectives on adipo-kines. Curr Diabetes Rev. 2017. [Epub ahead of print]
12. Beltowski J. Role of leptin in blood pressure regulation and arterial 28. hypertension. J Hypertens. 2008; 24 (5): 789-801.
13. Oh K.J., Lee D.S., Kim W.K., Han B.S., et al. Metabolic adaptation in obesity and type II diabetes: myokines, adipokines and hepatokines.
Int J Mol Sci. 2016; 18 (1). pii: E8. doi: 10.3390/ijms18010008. 29.
14. Dedoussis G.V., Kapiri A., Samara A., et al. Visfatin: the link between inflammation and childhood obesity. Diabetes Care. 2009; 32 (6) 71.
15. Dominguez H., Storgaard H., Rask-Madsen C., et al. Metabolic
and vascular effects of tumor necrosis factor-alpha blockade with 30. etanercept in obese patients with type 2 diabetes. J Vasc Res. 2008; 42 (6): 517-25.
16. Enriori P.J., Evans A.E., Sinnayah P., et al. Leptin resistance and 31. obesity. Obesity (Silver Spring). 2008; 14 (S5): 254S-8S.
17. Formoso G., Taraborrelli M., Guagnano M.T., et al. Magnetic resonance imaging determined visceral fat reduction associates with
enhanced 11-10 plasma levels in calorie restricted obese subjects. PLoS One. 2012; 7 (12): 52.
Juge-Aubry C.E., Henrichot E., Meier C.A. Adipose tissue: a regulator of inflammation. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19 (4): 547-66.
Kang E.S., Magkos F., Sienkiewicz E., et al. Circulating vaspin and visfatin are not affected by acute or chronic energy deficiency or leptin administration in humans. Eur J Endocrinol. 2005; 164 (6): 911-7. Katsareli E.A., Dedoussis G.V. Biomarkers in the field of obesity and its related comorbidities. Expert Opin Ther Targets. 2014; 18 (4): 385-401.
Landgraf K., Friebe D., Ullrich T., et al. Chemerin as a mediator between obesity and vascular inflammation in children. J Clin Endo-crinol Metab. 2012; 97 (4): E556-64.
Matias I., Gatta-Cherifi B., Tabarin A., et al. Endocannabinoids measurement in human saliva as potential biomarker of obesity. PLoS One. 2012; 7 (7): 399.
Norata G.D., Ongari M., Garlaschelli K., et al. Plasma resistin levels correlate with determinants of the metabolic syndrome. Eur J Endo-crinol. 2007; 156 (2): 279-84.
Ouwens D. M., Bekaert M., Lapauw B., et al. Chemerin as bio-marker for insulin sensitivity in males without typical characteristics of metabolic syndrome. Arch Physiol Biochem. 2007; 118 (3): 135-8. Prats-Puig A., Bassols J., Bargallo E., et al. Toward an early marker of metabolic dysfunction: omentin-1 in prepubertal children. Obesity (Silver Spring). 2011; 19 (9): 1905-7.
Qu H., Deng H., Hu Z. Plasma progranulin concentrations are increased in patients with type 2 diabetes and obesity and correlated with insulin resistance. Mediators Inflamm. 2013: 360190. Rajala M.W., Qi Y., Patel H.R., et al. Regulation of resistin expression and circulating levels in obesity, diabetes, and fasting. Diabetes. 2014; 53 (7): 1671-9.
Ramanjaneya M., Chen J., Brown J.E., et al. Identification of nes-fatin-1 in human and murine adipose tissue: a novel depot-specific adipokine with increased levels in obesity. Endocrinology. 2014; 15 (7): 3169-80.
Stanley T.L., Zanni M.V., Johnsen S., et al. TNF-alpha antagonism with etanercept decreases glucose and increases the proportion of high molecular weight adiponectin in obese subjects with features of the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (1): E146-50. Taskesen D., Kirel B., Us T. Serum visfatin levels, adiposity and glucose metabolism in obese adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2012; 4 (2): 76-81.
Tanyanski D.A.. , Firova E.M., et al. Adipokines in pathogenesis of atherogenous dislipydemia in metabolic syndrome. Medicinskiy akademicheskiy zhurnal [Medical Academic Journal]. 2008; 1 (2): 78-80. (in Russian)
32. Boyarinova M.A., Rotar O.P., Kondradi A.O. Adipokines and cardio-metabolic syndrome. Arterial'naya gipertenziya [Arterial Hypertension]. 2014; 20 (5): 423-6. (in Russian)
33. Chuchelina O.A. Adipokines of fat tissue and their role in progressing of renal pathology. Mezhdunarodnyy meditsinskiy zhurnal [International Medical Journal]. 2015; (2): 25-7. (in Russian)
34. Smatnev S.A., Meshkov A.N. Adipokines and cardiometabolic syndrome. Racional'najya farmakoterapiya v kardiologii [Rational Pharmacotherapy in Cardiology]. 2015; 11 (5): 525-8. (in Russian)
35. Mineev V.N., Lalaeva T.M.., Kuzmina A.A. Association of apleine-12, adiponectine, leptine and resistine in allergical bronchial asthma using of integral indexes. Immunopatologiya, allergologiya, infek-tologiya [Immunopathology, Allergology, Infectology]. 2015; (1): 30-4. (in Russian)
36. Kazumi T., Kawaguchi A., Sakai K., et al. Young men with high-normal blood pressure have lower serum adiponectin, smaller LDL size, and higher elevated heart rate than those with optimal blood pressure. Diabetes Care. 2002; 25 (6): 971-6.
37. Allison M.A., Ix J.H., Morgan C., et al. Higher leptin is associated with hypertension: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J Hum Hypertens. 2013; 27: 617-22.
38. Vadacca M. Leptin, adiponectin and vascular stiffness parameters in women with systemic lupus erythematosus. Intern Emerg Med. 2013; 8: 705-12.
39. Xydakis A.M., Case C.C., Jones P.H., et al. Adiponectin and metabolic syndrome in obese individuals: the impact of rapid weight lose the rough caloric restriction. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 89 (6): 2697-703.
40. Mantovani R.M., Rocha N.P., Magalhres D.M., Barbosa I.G., et al. Early changes in adipokines from overweight to obesity in children and adolescents. J Pediatr. (Rio J.). 2016: 236-8.
41. Pala L., Monami M., Ciani S. et al. Adipokines as possible new predictors of cardiovascular diseases: a case control study. J Nutr Metab. 2012: 253428.
42. Wu Z.J., Cheng Y.J, Gu W.J., Aung L.H. Adiponectin is associated with increased mortality in patients with already established cardiovascular disease: A systematic review and metaanalysis. Metab Clin Exp. 2014; 63 (9): 1157-66.
43. Novgorodtseva T.P., Karaman Y.K., Zhukova N.V. The influence of high-lipid nutritio on relationship of blood plasma lipids and erythrocytes from rat blood. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2011; 80 (4): 19-24. (in Russian)
