CC BY
25«IinioeaiiM в cmoмamoлoгiï», № 1, 2017
ОГЛЯДИ
УДК 612.018+612.396.32:616.31
12 О. И. Сукманский, д. биол. н., 2В. Н. Горохивский, д. мед. н.,
И. Н. Шухтина
1 Одесский государственный аграрный университет Государственное учреждение «Институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Национальной
академии медицинских наук Украины» 3Одесский национальный медицинский университет
НОВЫЕ АДИПОКИНЫ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ. СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
12О. I. Сукманський, 2В. Н. Горохiвський, 31. М. Шухтта
1 Одеський державний аграрний ушверситет 2 Державна установа «1нститут стоматологи та щелепно-лицево! хiрургп Нацюнально! академп медичних наук Укра!ни» 3Одеський нацюнальний медичний ушверситет
НОВ1 АДИПОК1НИ I МЕТАБОЛ1ЧНИЙ СИНДРОМ. СТОМАТОЛОГ1ЧН1 АСПЕКТИ
12 O.I.Sukmansk1, 2V.N.Gorokhivsky, 3I.N.Shukhtina
Odessa State Agrarian University 2 State Establishment "The Institute of Stomatology and Maxillo-Facial Surgery National Academy of Medical Science of Ukraine" 3Odessa National Medical University
NEW ADIPOKINES AND METABOLIC SYNDROME. STOMATOLOGICAL ASPE CTS
I
Адипокины - биологически активные вещества (гормоны, паракринные факторы и цитоки-ны), вырабатываемые в жировой ткани. Первый адипокин - гормон лептин был открыт в 1994 г. и с тех пор число их непрерывно растет.
В предыдущей публикации [2] мы раскрыли понятие «метаболический синдром» и охарактеризовали наиболее изученные адипокины - лептин, резистин, ФНО-а, апелин, адипонектин, висфатин и грелин, вовлеченные в его патогенез.
Задача настоящей статьи - охарактеризовать новые адипокины и их роль в развитии метаболического синдрома и связанных с ним нарушений обмена веществ и болезней.
Метаболический синдром характеризуется ожирением, дистипидемией, инсулинорези-стентностью и предрасположенностью к развитию сахарного диабета 2-го типа, а также сердечно-сосудистых и других болезней. Считают,
что в патогенезе этого синдрома и сопутствующих заболеваний решающую роль играет дисбаланс коллективного действия адипокинов, часть которых провоцирует, а другая - тормозит его развитие. К адипокинам, которые способствуют развитию метаболического синдрома и резистентности к инсулину можно отнести лептин, резистин, гредин, ФНО-а, ТФР-Р, ИЛ-6, ФРФ-21, хемерин, липокалин-2 и др. К адипокинам с защитным действием относят адипонектин, апе-лин, висфатин, оментин и васпин. Однако такое деление несколько условно, т.к. действие адипо-кинов на разные аспекты энергетического метаболизма, обмена глюкозы, секреции и действия инсулина неоднозначно.
Хемерин. Хемерин, он же протеин 2, реагирующий с рецепторами ретиноевой кислоты (ан. retinoic acid receptor responder protein 2 -
© Сукманский О. И., Горохивский В. Н., Шухтина И. Н., 2017.
RARRP2) был открыт в 1997г., а как адипокин, регулирующий адипогенез и метаболизм адипо-цитов, распознан в 2007 г. [17]. Это белок с мол. массой 16 КДа, который регулирует врожденный и адаптивный иммунитет и является маркером воспалительной реакции. Хемерин высоко экс-прессирован в жировой ткани (особенно висцеральной) и является связующим звеном между ожирением и воспалением. Хемерин задействован также в патогенезе метаболического синдрома, инсулинорезистентности, сахарного диабета и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний [18,19, 23,41].
Концентрация хемерина в сыворотке крови при диабете 2 типа положительно коррелирует с с уровнем инсулина натощак, содержанием в крови триглицеридов, креатинина, высокочувствительного С-реактивного протеина, фибриногена, массой висцерального жира и отношением висцеральный/подкожный жир. Хемерин играет роль в воспалении, снижении функции почек и повышении риска сердечно-сосудистых болезней при диабете 2 типа [19]. Его экспрессия повышается при псориазе, ожирении, диабете 2 типа, метаболическом синдроме и сердечнососудистых заболеваниях [23]. Хемерин является маркером кардиоваскулярных болезней при диабете у пациентов с хроническими заболеваниями почек [41].
Для стоматологов представляют интерес данные о содержании хемерина в десневой жидкости (жидкости десневых карманов). Оно повышено при хроническом пародонтите по сравнению с пародонтально здоровыми лицами, а также при диабете 2 типа. Наиболее высокий уровень хемерина в десневой жидкости обнаружен при сочетании пародонтита и диабета. Характерно, что консервативное лечение пародон-тита приводило к снижению уровня хемерина в десневой жидкости [12]. Уровень хемерина повышается также при остеопорозе. У мышей с дислипидемией, вызванной высокожировой диетой, наблюдается повышенная потеря альвеолярной кости, ассоциированная с повышением уровня хемерина в сыворотке крови и ткани десны. Установлено, что он повышает активность остеокластов [40].
Липокалин-2 (ЛКН2). Липокалин-2, он же липокалин нейтрофилов, ассоциированный с же-латиназой (ан. Neutrophil gelatinase-associated lipocalinin, NGAL). Анонимы: p25, 24p3, migration-stimulating factor inhibitor, a1-micrglobulin-related protein, siderocalin. Впервые был выделен в 1994 г. как секреторный белок нейтрофилов. В 2007 г. идентифицирован как адипокин [50].
ЛКН2 - секретируемый гликопротеин с мол. массой 25 КДа. Является членом большого семейства липокалинов - транспортеров малых гидрофобных молекул, в числе которых жирные кислоты, витамин А, липополисахариды, стероиды и сидерофоры, связывающие железо [4,7]. Способность ЛКН2 связывать железо, которое необходимо для развития многих микроорганизмов, определяет его важную роль во врожденном иммунитете, выполняемом паттерн-
распознающими рецепторами [3, 46].
Главным местом выработки ЛКН2 является висцеральная жировая ткань. Он экспрессирует-ся также в печени, почках, селезенке, костном мозге, иммунных клетках, матке, хондроцитах
[4].
Уровень ЛКН2 в сыворотке крови увеличивается при экспериментальном ожирении у гры-зунов[50]. Как адипокин он играет роль в развитии метаболического синдрома и резистентности к инсулину. Его содержание в жировой ткани повышают глюкокортикоиды [25, 50].
ЛКН2 является маркером воспалительных и метаболических заболеваний
[4,7]. В особенности это относится к болезням печени и почек, но касается также повреждений мозга, кардиомиопатий, ревматических заболеваний, скелетных нарушений, легочных инфекций и рака ряда органов [4, 7, 15, 28, 53].
Ретинол-связывающий протеин-4 (РСП-4). Ретинол-связывающий протеин-4 (ан. -Retinol-binding protem-4, RBP-4) является транспортным белком для витамина А. Относится к семейству транспортных белков липокалинов, транспортирующих малые гидрофобные молеку-пы. Продуцируется гепатоцитами и зрелыми адипоцитами. [31]. Как адипокин с потенциальной способностью снижать чувствительность к инсулину и повышать глюконеогенез в печени идентифицирован в 2005 г. [52]. Активацию глюконеогенеза под влиянием РСП-4 связывают с повышением активности фермента фосфоэнол-пируваткарбоксикиназы в печени [22, 31]. Концентрация РСП-4 в сыворотке крови повышается при сахарном диабете беременных. Это повышение ретинол-связывающего белка и его полиморфизм являются фактором риска развития диабета у беременных [22]. Развитию диабета 2 типа способствует нефропатия, причем РСП-4 может служить маркером для раннего выявления и мониторинга прогрессирования диабетической нефропатии [31]. Опыты на крысах свидетельствуют, что уровень РСП-4 в сыворотке и в жировой ткани может быть эффективным предиктором диабетического атеросклероза [55].
Интерлейкин-6. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является провоспалпительным цитокином, который продуцируется моноцитами, макрофагами и другими клетками [26, 42]. Вместе с тем, ИЛ-6 продуцируется также жировой тканью и является адипокином [34]. В исследовании на культуре клеток человека установлено, что он снижает чувствительность гепатоцитов к инсулину [42], а хроническое введение его мышам вызывает печеночную инсулинорезистентность [26]. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови повышается при неалкогольном ожирении печени [39]. Физическая тренировка повышает сигналинг ИЛ-6 при экспериментальном диабете 2 типа у крыс, вызванном введением стрептозотоцина и высокожировой диетой [38]. Установлено, что уровень ИЛ-6 в жидкости десневых карманов повышен при хроническом пародонтите и при диабете 2 типа и снижается после нехирургического лечения па-родонтита [12].
Васпин и оментин. Адипокины васпин и оментин продуцируются висцеральной жировой тканью.
Васпин является ингибитором сериновых протеаз. Был открыт в 2005 г. Hida et а1. [21]. Человеческий, мышиный и крысиный васпины состоят из 395, 394 и 392 аминокислот соответственно. Кроме жировой ткани он экспрессируется в коже, гипоталамусе, островках поджелудочной железы и желудке [10]. Экспрессия васпина у людей позитивно коррелирует с индексом массы тела и чувствительностью к инсулину, что свидетельствует о его компенсаторной роли по от-нощению к сниженному сигналингу инсулина при ожирении [20]. Васпин обладает инсулин-сенсибилизирующим действием. При ожирении и диабете 2-го типа повышается уровень васпина в крови [11,16,51]. Степень этого повышения зависит от пола, индекса массы тела, процента жира, уровня триглицеридов, содержания инсулина в плазме натощак и индекса чувствительности к инсулину[51]. Имеется прямая корреляция между уровнем васпина в сыворотке и показателями метаболического синдрома [11]. Введение ре-комбинантного васпина мышам с диетическим ожирением улучшает у них толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину, а также снижает поглощение еды. Однако молекулярные мишени и механизм действия васпина остаются неизвестными. Возможно, он связан с торможением протеаз [10]. Васпин имеет прямое отношение и к сердечно-сосудистой патологии. Накопление висцеральной жировой ткани (которая продуцирует васпин) несет больший кардиоме-таболический риск, чем избыточный подкожный жир. Полагают, что васпин играет локальную и
эндокринную роль в развитии атеросклероза, влияя на эндотелий, гладкие мышцы сосудов и макрофаги [11]. При сердечно-сосудистой недостаточности у больных с постинфарктным кардиосклерозом и сахарным диабетом 2 типа повышается уровень васпина в сыворотке крови по мере прогрессирования заболевания [1].
Для стоматологов представляют интерес данные о содержании адипокинов в жидкости десневых карманов. Установлено, что уровень васпина и фактора некроза опухолей-а в жидкости десневых карманов повышен при хроническом пародонтите и снижается после его лечения. При хроническом пародонтите повышен также уровень резистина в жидкости десневых карманов и в сыворотке крови. Уровень оменти-на-1 в десневой жидкости при пародонтите, наоборот, снижен, а под влиянием лечения повышается [5, 9, 13].
Оментин (от лат. отеПит - сальник), он же интелектин-1 относится к лектинам и является кишечным рецептором лактоферрина [29]. Является белком из 313 аминокислот [24, 49]. Синтезируется в двух формах - оментин-1 и оментин-2, из которых в крови превалирует первая [48].
Оментин проявляет антидиабетическое действие. Его экспрессия снижается при ожирении, инсулинорезистентности и диабете 2 типа [30,54].
Обнаружена негативная корреляция между концентрацикй циркулирующего оментина и факторами метаболического риска - дислипиде-мией, повышеним артериального давления и нетолерантностью глюкозы [43].
Оментин обладает протективным действием при сердечно-осудистых заболеваниях [47,54]. Препятствует развитию атеросклероза [49]. Его концентрация в крови снижается при всех формах фибрилляции предсердий [48]. При сердечно-сосудистой недостаточности у больных с постинфарктным кардиосклерозом и сахарным диабетом 2 типа снижается уровень оментина в сыворотке крови по мере прогрессирования заболевания [1]. Обнаружена достоверная связь между риском мозгового инсульта и концентрацией оментина-1, но не выявлена таковая с риском инфаркта миокарда [33].
Для стоматологов представляет интерес отчетливое влияние оментина на минерализацию костной ткани, которое осуществляется с участием остеопротежерина [32].
Несфатин-1. Несфатин-1 был идентифицирован в 2006 г. как нейросекрет гипоталамуса, который тормозит аппетит и потребление пищи [37]. У млекопитающих предшественником не-
сфатина1 является нуклеобиндин 2 (NUCB2), пептид из 396 аминокислот. Под влиянием ферментов протеинконвертаз он подвергается про-цессингу (расщеплению), в результате которого образуются три фрагмента: несфатин-1 (1-82), несфатин-2 (85-163) и несфатин-3 (166-396). In vivo в сыворотке крови и в тканях обнаруживают несфатин-1. Наиболее высокая экспрессия мРНК NUCB2 обнаружена в белой жировой ткани и в слизистой оболочке желудка. Она присутствует также в островках панкреас, семенниках, гипоталамусе и стволе мозга [8,14].
Несфатин-1 является регуляторным пептидом с широким спектром физиологического действия. Кроме торможения аппетита он участвует в гомеостазе энергии, термогенезе и регуляции метаболизма глюкозы, тормозит моторику (выход пищевых масс) и секрецию кислоты в желудке, повышает среднее артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Он влияет также на функции мозга, вовлечен в регуляцию сна, способствует возникновению тревоги и депрессии, его уровень в сыворотке крови и слюне повышается у больных эпилепсией. Регулируя энергетический метаболизм и действуя через ось гипоталамус- гипофиз- гонады, система NUCB2/несфатин-1 влияет на процесс репродукции [14].
Влияние несфатина-1 на аппетит связано с активацией системы мелатонина [8]. Несфатин-1 потенцирует освобождение инсулина Р;-клетками и его действие на печень, способствуя накоплению энергии. Он регулирует дифферен-цировку адипоцитов. Дисфункция экспрессии, секреции и действия несфатина может быть вовлечена в патогенез ожирения, метаболического синдрома и диабета 2 типа [36]. NUCB2/несфатин паравентрикулярного ядра гипоталамуса, взаимодействуя с нейронами окси-тоцина и вазопрессина, влияют также на водный баланс [35]. Уровень несфатина-1 в сыворотке крови достоверно снижен у пациентов, страдающих диабетом 2 типа, а также при диабете беременных [6,27]. Несфатин-1 смягчает оксидатив-ные поражения кожи [45] и рассматривается как перспективное средство лечения ожирения и некоторых психиатрических нарушений [44].
Заключение. Изложенные в обзоре данные литературы свидетельствуют о важной роли дисбаланса адипокинов в развитии ожирения, метаболического синдрома, инсулинорезистентности, диабета 2 типа и сопровождающих их сердечно -сосудистых, почечных, стоматологических и других болезней. Это открывает пути для разро-ботки новых методов профилактики и лечения названных заболеваний путем использования ре-
комбинантных адипокинов, а также стимуляторов и ингибиторов их эндогенной продукции.
Список литературы
1. Кравчун П. Г. Значение адипоцитокинов в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктным кардиомиосклерозом и сахарным диабетом 2 типа / П. Г. Кравчун, П.П. Кравчун // Medicine. - 2015. - №1(151). - С. 5-9.
2. Сукманский О. И. Апелин и система адипокинов / О.И. Сукманский, В.Н. Горохивский, А. Е. Кононенко // Инновации в стоматологии. - 2016. - №4. - С. 30-35.
3. Сукманський О. I. Сучасш уявлення про вродже-ний iмунiтет / О.1. Сукманський, 1.О. Сукманський // Фiзiо-лопчний журн. -2012. - Т.58. - № 5. - С.86-91.
4. Abella V., Scotece M., Conde J. et al. The potential of lipocalin-2/NGAL as biomarker for inflammatory and metabolic diseases. Biomarkers. 2015;8(20):565-571.
5. Akram Z., Rahim Z.H., Taiyeb-Ali T.B. et al. Resistin as potential biomarker for chronic periodontitis: A systematic review and meta-analysis. Arch. Oral Biol. 2017;73:311-320.
6. Algul S., Ozkan Y., Ozcelik O. Serum nesfatin-1 levels in patients with different glucose tolerance levels.Physiol. Res. 2016;6(65):979-985.
7. Asimakopoulou A., Weiskirchen S., Weiskirchen R. Lipocalin 2 (LCN2) expression in hepatic malfunction and therapy. Front. Physiol. 2016;7:430.
8. Ayada C., Toru U., Korkut Y. Nesfatin-1 and its effects on different systems. Hippokratia. 2015;1(19):4-10.
9. Balli U., Dogan S.B, Dede F.O. et al. The levels of visceral adipose tissue-derived serpin, omentin-1 and tumor necrosis factor-a in the gingival crevicular fluid of obese patients following periodontal therapy. J. Oral Sci. 2016;4(58): 465-473.
10. Bluher M. Vaspin in obesity and diabetes: pathophysiological and clinical significance. Endocrine. 2012:2(41): 176182.
11. Dimova R., Tankova T. The role of vaspin in the development of metabolic and glucose tolerance disorders and atherosclerosis. Biomed. Res. Int. 2015:823481.
12. Dogan §.B., Balli U., Dede F.O. et al. Chemerin as a novel crevicular fluid marker of patients with periodontitis and type 2diabetes mellitus. J. Periodontal. 2016;8(87):923-933.
13. Dogan §.B., Dede F.O., Balli U., Sertoglu E. Levels of vaspin and omentin-1 in gingival crevicular fluid as potential markers of inflammation in patients with chronic periodontitis and type 2 diabetes mellitus. J. Oral Sci. 2016;3(58):379-389.
14. Dore R., Levata L., Lehnert H., Schulz C. Nesfatin-1: functions and physiology of a novel regulatory peptide. J. Endocrinol. 2017;1(232):R45-R65.
15. Drew B.G., Hamidi H., Zhou Z. et al. Estrogen receptor (ER)a-regulated lipocalin 2 expression in adipose tissue links obesity with breast cancer progression. J. Biol. Chem. 2015;9(290):5566-5581.
16. Feng R., Li Y., Wang C. et al. Higher vaspin levels in subjects with obesity and type 2 diabetes mellitus: a metaanalysis. Diabetes Res. Clin. Pract. 2014;1(106):88-94.
17. Goralski K.B., McCarthy T.C., Hanniman E.A. et al. Chemerin, a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism. J. Biol. Chem. 2007;38(282):28175-28188.
18. Gorkem U., Ku^ukler F.K., Togrul C., Gungor T.
Are adipokines associated with gestational diabetes mellitus? J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. 2016;4(17):186-190.
19. Han J., Kim S.H., Suh Y.J., et al. Serum hemerin levels are associated with abdominal visceral fat in type 2diabetes. J. Korean Med. Sci. 2016;6(31):924-931.
20. Heiker J.T. Vaspin (serpinA12) in obesity, insulin resistance, and inflammation. J. Pept. Sci. 2014;5(20):299-306.
21. Hida K., Wada J., Eguchi J. et al. Visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor: a unique insulin-sensitizing adipocytokine in obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005.30(102):10610-10615.
22. Hu S., Liu Q., Huang X., Tan H. Serum level and polymorphisms of retinol-binding protein-4 and risk for gestational diabetes mellitus: a meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth. 2016;16:52.
23. Inci S., Aksan G., Dogan P. Chemerin as an independent predictor of cardiovascular event risk. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2016.2(7).57-68.
24. Jung C.H., Jung S.H., Kim B.Y. et al. Association of serum omentin levels with cardiac autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus: a hospital-based study. Cardiovasc. Diabetol. 2015;14: 140.
25. Kamble P.G., Pereira M.J., Sidibeh C.O. et al. Lipocalin 2 produces insulin resistance and can be upregulated by glucocorticoids in human adipose tissue. Mol. Cell. Endocrinol. 2016; 427:124-132.
26. Klover P.J., Zimmers T.A., Koniaris L.G., Mooney R.A. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice. Diabetes. 2003;11(52):2784-2789.
27. Kucukler F.K., Gorkem U., Simsek Y. et al. Low level of nesfatin-1 is associated with gestational diabetes mellitus. Gynecol. Endocrinol. 2016;9(32):759-761.
28. Lee S., Jha M.K., Suk K. Lipocalin-2 in the inflammatory activation of brain astrocytes. Crit. Rev. Immunol. 2015;1(35):77-84.
29. Lesna J., Ticha A., Hyspler R. et al. Omentin-1 plasma levels and cholesterol metabolism in obese patients with diabetesmellitus type 1: impact of weight reduction. Nutr. Diabetes. 2015;Nov.2;5:183.
30. Lis I., Pilarski L, Bogdanski P. Omentyna - nowo odkryta adipocytokina w patogenezie insulinoopornosci. Pol. Merkur. Lekarski. 2015;229(39):56-60.
31. Mahfouz M.H., Assiri A.M., Mukhtar M.H. Assessment of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and retinol-binding protein 4 (RBP4) in type 2 diabetic patients with nephropathy. Biomark. Insights. 2016;11:31-40.
32. Menzel J., Di Giuseppe R., Biemann R. et al. Association between omentin-1, adiponectin and bone health under consideration of osteoprotegerin as possible mediator. J. Endocrinol Invest. 2016;11(39):1347-1355.
33. Menzel J., Di Giuseppe R., Biemann R. et al. Omentin-1 and risk of myocardial infarction and stroke: Results from the EPIC-Potsdam cohort study. Atherosclerosis. 2016;251:415-421.
34. Mohamed-Ali V., Goodrick S., Rawesh A. et al. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997;12(82):4196-4200.
35. Nakata M., Gantulga D., Santoso P. et al. Paraventricular NUCB2/nesfatin-1 supports oxytocin and vasopressin neurons to control feeding behavior and fluid balance in male mice. Endocrinology. 2016;6(157):2322-2332.
36. Nakata M., Yada T. Role of NUCB2/nesfatin-1 in glucose control: diverse functions in islets, adipocytes and brain. Curr. Pharm. Des. 2013;39(19):6960-6965.
37. Oh-I S., Shimizu H., Satoh T. et al. Identification of nesfatin-1 as a satiety molecule in the hypothalamus. Nature. 2006;7112(443):709-712.
38. Pattamaprapanont P., Muanprasat C., Soodvilai S.
et al. Effect of exercise training on signaling of interleukin-6 in skeletal muscles of type 2 diabetic rats. Rev. Diabet. Stud. 2016;2-3(13):197-206.
39. Polyzos S.A., Kountouras J., Polymerou V. et al. Vaspin, resistin, retinol-binding protein-4, interleukin-1a and in-terleukin-6 in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Ann. Hepatol. 2016;5(15):705-714.
40. Ramos-Junior E.S., Leite G.A., Carmo-Silva C.C. et al. Adipokine chemerin bridges metabolic dyslipidemia and alveolar bone loss in mice. J. Bone Miner. Res. 2016;Dec 28.
41. Salama F.E., Anass Q.A., Abdelrahman A.A., Saeed E.B. Chemerin: A biomarker for cardiovascular disease in diabetic chronic kidney disease patients. Saudi J. Kidney. Dis. Transpl. 2016;5(27): 977-984.
42. Senn J.J., Klover P.J., Nowak I.A., Mooney R.A. In-terleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes. Diabetes. 2002;12(51):3391-3399.
43. Shibata R., Ouchi N., Takahashi R. et al. Omentin as a novel biomarker of metabolic risk factors. Diabetol. Metab. Syndr. 2012;1(4):37.
44. Shimizu H., Mori M. Nesfatin-1: its role in the diagnosis and treatment of obesity and some psychiatric disorders. Methods Mol. Biol. 2013;963:327-338.
45. Solmaz A., Bahadir E., Gül^ek O.B. et al. Nesfatin-
1 improves oxidative skin injury in normoglycemic or hyperglycemic rats. Peptides. 2016;78:1-10.
46. Sukmansky O.I., Sukmansky I.O. Contemporary conceptions about innate immunity. Internat. J. Physiol. Pathophysiol. 2013;2(4):1-8.
47. Tan Y.L., Zheng X.L., Tang C.K. The protective functions of omentin in cardiovascular diseases. Clin. Chim. Acta. 2015;448:98-106.
48. Tao S., Huang Y.Q., Cai A.P. et al. Association of serum omentin-1 concentrations with the presence of atrial fibrillation. Med. Sci. Monit. 2016;22:4749-4754.
49. Watanabe K., Watanabe R., Konii H. et al. Counteractive effects of omentin-1 against atherogenesis. Cardiovasc. Res. 2016;1(110):118-128.
50. Yan Q.W., Yang Q., Mody N. et al. The adipokine lipocalin 2 is regulated by obesity and promotes insulin resistance. Diabetes. 2007;10(56):2533-2540.
51. Yang L., Chen S.J., Yuan G.Y. et al. Changes and clinical significance of serum vaspin levels in patients with type
2 diabetes. Genet. Mol. Res. 2015;3(14):11356-11361.
52. Yang Q., Graham T.E., Mody N. et al. Serum reti-nol-binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes. Nature. 2005;7049(436):356-362.
53. Zhang A., Cai Y., Wang P.F. et al. Diagnosis and prognosis of neutrophil gelatinase-associated lipocalin for acute kidney injury with sepsis: a systematic review and metaanalysis. Crit. Care. 2016;20:41.
54. Zhou J.Y., Chan L., Zhou S.W. Omentin: linking metabolic syndrome and cardiovascular disease. Curr. Vasc. Pharmacol. 2014;1(12):136-143.
55. Zhou W., Ye S., Li J. Expression of retinol binding protein 4 and nuclear factor-кБ in diabetic rats with atherosclerosis and the intervention effect of pioglitazone. Exp. Ther. Med. 2016;2(12):1000-1006.
Поступила 06.02.17
