CC BY
104
КЛИНИчЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.8-009.7-036.12-092
место серотонинергической системы в патогенезе хронических болевых синдромов
А. А. Шутов, Ю. В. Каракулова, Е. А. Батуева, Л. И. Борисова, С. А. Кириченко, Н. В. Новикова, Т. В. Завалина, М. С. Казакова, Е. А. Третьякова
Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера, г. Пермь
Проведен комплексный анализ изменений показателей болевого, психовегетативного статусов и гуморального звена серотонинергической системы методом иммуноферментного анализа 524 больных с различными типами хронических болевых синдромов (ХБС), обследованных в клинике неврологии в период 2003—2011 годов. У больных ХБС независимо от этиологии и локализации боли выявлено существенное относительно здоровых лиц снижение количественного содержания серотонина как в тромбоцитах, так и в сыворотке крови, которое коррелирует со степенью интенсивности боли и депрессией. Таким образом, количественное содержание тромбоцитарного и сывороточного серото-нина может быть маркером интенсивности боли.
Ключевые слова: хронические болевые синдромы, депрессия, серотонин.
Введение
Боль является наиболее распространенным признаком многих заболеваний. По данным Европейского эпидемиологического исследования, частота встречаемости хронических неонкологических болевых синдромов в странах Западной Европы составляет около 20%, практически каждый пятый взрослый европеец страдает хроническим болевым синдромом (ХБС) [1, 12]. К хронической относят боль длительностью более трех месяцев и продолжающуюся сверх нормального периода заживления тканей. Особенностью ХБС является их отрыв от первоначального этиологического фактора и переход на самостоятельную, относительно независимую форму реагирования. При этом в нейрофизиологических механизмах боли резко возрастает роль психологических факторов, в результате чего значительно
затрудняется объективная оценка интенсивности боли, снижается эффективность лечебных воздействий [2, 9]. Наиболее частыми болевыми синдромами являются головные боли и боли в спине. Распространенность болевых синдромов в популяции наносит серьезный экономический ущерб государству и снижает качество жизни пациентов [12].
Проблема боли остается фундаментальным вопросом биологии и медицины, что определяется двумя факторами: с одной стороны, боль является наиболее частым инва-лидизирующим проявлением; с другой — представляет собой сложный биологический феномен — результат интеграции биохимического, анатомо-физиологического, психологического и социального компонентов. Изучение механизмов развития боли и поиск эффективных способов обезболивания всегда были и остаются в центре проблем медицинской науки. Это обусловлено в первую
очередь их прикладным клиническим значением. На современном этапе особую теоретическую и практическую значимость приобретают работы, посвященные изучению функциональной роли центральных структур в регуляции, модуляции и интеграции боли, поскольку их результаты могут явиться основой для разработки новых и повышения эффективности известных способов обезболивания. В конце ХХ века был совершен значительный прорыв в изучении механизмов боли. Получены экспериментальные данные о роли свободных нервных окончаний в восприятии повреждающих стимулов, выявлена четкая взаимосвязь между функцией афферентных А-дельта- и С-волокон и ощущениями боли у человека, прослежены основные восходящие пути и нервные структуры спинного и головного мозга, осуществляющие передачу, обработку и восприятие болевой информации. Определены нейромедиаторы и нейромодуляторы болевых реакций. Продемонстрирована важная роль психологических факторов в патогенезе и оценке боли [12]. Значимым фактором формирования ХБС является несостоятельность эндогенных анальгетических систем, в том числе антиноцицептивной серотонинерги-ческой [8, 9]. Снижение содержания серото-нина приводит к ослаблению анальгетиче-ского эффекта, понижению болевых порогов, большей частоте развития болевых синдромов [7, 9]. Также существует мнение, что серо-тонин представляется наиболее значимым медиатором психоэмоциональной системы головного мозга, и нарушение его обмена является важным биохимическим фактором в развитии тревоги и депрессии [3, 4, 8, 11]. В настоящее время выделено и изучается около 15 видов серотониновых рецепторов, которые участвуют в регуляции боли, сна и бодрствования, биоповеденческих, сексуальных и моторных реакций, когнитивных функций и терморегуляции. Идентичность рецепторов тромбоцитов и серотонинерги-
ческих нейронов легли в основу теории о сходстве системы «тромбоциты — плазма» с системой «пресинаптические окончания — экстрцеллюлярная жидкость» [13]. Генетические исследования показали, что структура тромбоцитарного и мозгового серотонино-вого транспортеров кодируется одним и тем же геном, что может быть связано с общим эмбриональным происхождением этих двух различных клеток [15]. Эти факты свидетельствуют о том, что гуморальное звено представляет собой доступную и адекватную модель серотониновой системы цНС, наиболее часто используемую в исследовании нарушений психических функций. Доказанным фактом является снижение концентрации серо-тонина в сыворотке крови больных при некоторых заболеваниях, сопровождающихся депрессией [3, 4]. При длительно существующем болевом синдроме истощается содержание серотонина в мозговых структурах, спинномозговой жидкости и крови [7, 14]. Эти твердо установленные факты послужили основанием для целого направления научно-исследовательских работ по изучению периферического гуморального звена серотонин-ергической системы больных с различными заболеваниями нервной системы на кафедре неврологии лечебного факультета имени профессора В. П. Первушина ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера Минздравсоцраз-вития РФ» под руководством профессоров А. А. Шутова, ю. В. Каракуловой.
Цель исследования — провести анализ изменений показателей гуморального звена серотонинергической системы при ХБС различной этиологии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В период 2003—2011 годов обследовано 524 больных с различными типами ХБС. Всем больным проводились клинико-неврологи-ческое обследование, комплексная оценка
Пермский медицинский журнал
2011 том XXVIII № 6
боли по 100-мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), опросникам нейропатической боли DN-4 и PainDetect. Уровни тревоги и депрессии больных ранжировали с помощью шкалы Бека, госпитальной шкалы тревоги и депрессии, теста Спилбергера — Ханина. О функциональном состоянии вегетативной нервной системы больных судили по показателям вопросника и схемы. Количественное содержание серотонина в сыворотке и тромбоцитах крови определяли методом высокоточного (в нг/мл) иммунофермент-ного твердофазного анализа (ELISA, Германия). Полученные данные обработаны статистически с помощью компьютерной программы Statistica 6.0.
Результаты и их обсуждение
Изучение показателей болевого статуса и концентрации серотонина сыворотки и тромбоцитов периферической крови предпринято ю. В. Каракуловой (2006) у 96 больных (79 женщин и 17 мужчин) с хронической головной болью напряжения (ХГБН) [7]. Средняя продолжительность ХГБН равнялась 12,5 г. У больных ХГБН выявлены умеренная (48,7±10,65 мм) интенсивность цефалгии по ВАШ, высокие показатели реактивной и личностной тревожности, депрессии (по шкале Бека), высокая степень вегетативной дистонии. Содержание серотонина в сыворотке и тромбоцитах крови больных с ХГБН было существенно (р<0,01) снижено, соответственно до 117,3±60,1 нг/мл и 280,9± ±63,25 нг/мл (в группе контроля — 256,8± ±24,38 и 578,5±46,34 нг/мл). Корреляционный анализ (по критерию Спирмана) обнаружил сильную положительную связь степени интенсивности боли (по ВАШ) с частотой болевых дней (р=0,000135) и длительностью цефалгического анамнеза (р=0,042616) и обратную корреляционную зависимость со степенью снижения концентрации серотонина
как в сыворотке (р=0,040864), так и в тромбоцитах (р=0,048799) крови. Уменьшение количественного содержания серотонина в сыворотке и тромбоцитах крови при ХГБН свидетельствует об истощении запасов медиатора в крови при длительном цефалги-ческом синдроме и существенной депрессии активности антиноцицептивной серотонин-ергической системы.
Комплексное обследование с исследованием содержания серотонина периферической крови проведено 60 больным с хронической болью в шейном отделе позвоночника (Казакова М. С., 2009) и 238 пациентам с хронической болью в нижней части спины (Завалина Т. В., 2005; Третьякова Е. А., 2011; Борисова Л. И., 2011) [5, 6, 10]. На момент обследования у больных преобладали вер-теброгенные ХБС умеренной выраженности по ВАШ (58,4±6,2 и 52,6±1,4 мм соответственно). Психометрическое тестирование больных цервикальной и поясничной дорсо-патией выявило высокий уровень реактивной и личностной тревожности, умеренную степень депрессии и синдрома вегетативной дистонии. Концентрация серотонина в сыворотке крови больных оказалась сниженной при цервикальной локализации ХБС до 168,5±62,9 нг/мл (в группе контроля — 244,8±48,38 нг/мл, ^0,04). У больных поясничной дорсопатией с корешковым (73 человека) и рефлекторным (105 больных) синдромами обнаружена достоверная разница показателя серотонина сыворотки крови в исследуемых группах (р™=0,014). Количественный показатель сывороточного серото-нина больных с радикулярной компрессией и невропатическим компонентом болевого синдрома составил 137,19±38,37 нг/мл, что значимо (р™=0,014) ниже, чем в группе больных с рефлекторными синдромами и изолированно ноцицептивными болями (161,57±45,57 нг/мл). Корреляционный анализ в группе больных с радикулопатией
показал статистически значимую обратную зависимость концентрации сывороточного серотонина крови с показателями уровня нейропатической боли по опроснику DN-4 (г=—0,229821, р=0,005) и депрессии по шкале Бека (г=-0,569098, р=0,005).
Алгический, психовегетативный статусы и концентрация сывороточного и тромбоци-тарного серотонина исследованы у 60 больных с невропатическим типом болей при диабетической периферической нейропатии (ДПН) (Е. А. Батуева, 2011). Длительность заболевания составила в среднем 7±1,9 г. Нарушение болевой чувствительности выявлено у 24 (63%) больных ДПН, интенсивность боли по 100-мм ВАШ составила б4,22± ±10,8 мм. Боль имела нейропатический характер по опроснику DN-4 у 77%, по шкале РаМЕТЕСТ — у 86% больных, средний ее балл равнялся 21,2±2,7. В эмоционально-личностной сфере выявлены субклинический уровень тревоги и депрессии, высокая степень вегетативной дистонии. Количественное содержание серотонина сыворотки крови составило 124,3±48,23 нг/мл, серотонина тромбоцитов крови — 320,3б±72,11 нг/мл, что значимо (р<0,05) ниже относительно здоровых лиц, не страдающих сахарным диабетом и болевым синдромом.
Изучены характеристика боли, эмоционально-личностные нарушения и серотонин сыворотки и тромбоцитов крови у 40 больных (21 женщина и 19 мужчин) с хронической центральной нейропатической болью при сирингомиелии (Новикова Н. В., 2011). Возраст больных составил 4б,3±7,1 г., продолжительность заболевания равнялась в среднем 15,3±3,1 г. Интенсивность боли по ВАШ равнялась 61,3+8,5 мм. В 70% случаев она соответствовала критериям невропатической боли по анкете DN-4, средний балл по опроснику Ра^е1ей составил 21,1±6,4. Психометрическое тестирование констатировало эмоционально-личностные нарушения
в виде субклинической депрессии и тревоги. У больных сирингомиелией отмечено значимое (до 130,78±42,2 нг/мл в сыворотке и до 411,85±81,2 нг/мл в тромбоцитах крови) снижение содержания сывороточного серо-тонина.
Показатели выраженности боли изучены у 30 больных (18 женщин и 12 мужчин) с постгерпетической невралгией (ПГН) в возрасте 19—83 года (средний возраст 57,27± ±19,12 г.) при сохранении болевого синдрома свыше 3 месяцев (Кириченко С. А., 2011). Длительность заболевания составила 4,6±1,4 месяца. У большинства (11 (36,7%) человек) боль локализовалась в среднегруд-ном отделе позвоночника. Количественные характеристики болевого синдрома по ВАШ составили 71,1+11,5 мм, по шкале Ра^е1еа — 24,3±5,6 балла, по опроснику DN-4 — 7±1,41 балла, у всех обследованных подтвержден нейропатический характер боли. Выявлены высокие показатели (в баллах) тревоги в сравнении со здоровыми (HADS, РТ и ЛТ — соответственно 8,53±3,б9; 39,83± ±12,55; 59,47±9,97 против 4,б7±2,25; 33,78±4,73; 3б,39±8,77; р<0,001). Показатели депрессии по шкале Бека и HADS также были выше у больных с ПГН (17,2±8,93; 9,2±5,35), чем у здоровых (2,94±1,б9; 3,25±1,95; р<0,001).
На наш взгляд, наличие ХБС вызывает истощение серотонинергической церебральной системы в условиях ее высокой антино-цицептивной активности, что проявляется снижением количественного содержания се-ротонина в гуморальном периферическом звене. В связи с этим у больных ХБС независимо от этиологии и локализации боли наблюдается выявленное в наших исследованиях существенное (относительно здоровых лиц) снижение количественного содержания серотонина как в тромбоцитах, так и в сыворотке крови, нарастающее с усилением интенсивности боли. Корреляционный
Пермский медицинский журнал
2011 том XXVIII № 6
анализ (коэффициент Спирмана) выявил достоверную отрицательную (1=-2,095743, р=0,048799) связь тяжести боли с дефицитом содержания серотонина в тромбоцитах крови, что свидетельствует о несомненной вовлеченности данного нейромедиатора в патогенетические механизмы ХБС. Количественное содержание тромбоцитарного и сывороточного серотонина может быть маркером интенсивности боли и дополнительным методом ее объективной оценки (патент на изобретение «Способ регистрации интенсивности хронической невропатической боли» № 2254574 от 20 июня 2005 г.). Теснейшая связь и зависимость хронической боли и депрессии больных с дефицитом гуморального серотонина свидетельствует опосредованно о снижении функциональной активности церебральной серотонинергической системы. Нарушение обмена серотонина является важным биохимическим фактором формирования и поддержания хронических болевых синдромов, коморбидных, как правило, с развитием эмоциональных и вегетативных нарушений, которые поддерживают болевую доминанту в надсегментарных структурах ЦНС.
Концепция о месте и роли нарушения серотонинергической медиации в патогенезе болевого синдрома нуждается в дальнейшем развитии. В Пермской клинике неврологии продолжаются исследования, направленные на изучение транспортного гуморального звена серотониновой системы при болях разных характера и локализации. Исследования, проводимые на кафедре неврологии, поддержаны грантами РГНФ № 05-06-82-613а/У (2005—2006) в рамках научно-исследовательского проекта «Изучение распространенности, патогенеза, диагностики и лечения хронических болевых синдромов в популяции Пермского края и их влияние на качество жизни и прогноз больных» и Президента РФ для молодых докторов наук МД-4822.2007.7 (2007—2008)
«Изучение роли нейромедиатора серотонина
в механизмах ноцицепции и антиноцицеп-
ции у больных с различными типами болевых синдромов».
Библиографический список
1. Болевые синдромы в неврологической практике/А. М. Вейн, Т. Г. Вознесенская, А Б. Данилов и др.— М.: МЕДпресс-информ, 2001.— 368 с.
2 . Данилов А. Б. Нейропатическая боль/ А. Б. Данилов, О. С. Давыдов.— М.: Боргес, 2007.— 192 с.
3. Депрессия в неврологической практике (клиника, диагностика, лечение): 3-е изд., перераб. и доп./А. М. Вейн, Т. Г. Вознесенская, В. Л. Голубев, Г. М. Дюкова.— М.: Медицинское информационное агентство, 2007.— 208 с.
4. Дмитриева Г. Б. Периферические показатели метаболизма серотонина при психических расстройствах/Г. Б. Дмитриева, А. З. Дроздов, Б. М. Коган///Российский психиатрический журнал.— 2000.— № 4.— С. 52—56.
5. Завалина Т. В. Терапевтическая эффективность антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и транскраниальной электростимуляции антиноцицептивной системы при вертеброгенной хронической боли в спине: дис. ... канд. мед. наук/ Т. В. Завалина.— Пермь, 2005.— 120 с.
6. Казакова М. С. Влияние лечебных факторов курорта «Ключи» на болевой, психовегетативный статусы и гуморальный серо-тонин больных цервикальной дорсопати-ей: дис. . канд. мед. наук/М. С. Казакова.— Пермь, 2009.— 132 с.
7. Каракулова Ю. В. Серотониновая система периферической крови больных головной болью напряжения (клинико-биохимиче-ское исследование): дис. ... докт. мед. наук/ Ю. В. Каракулова,— Пермь, 2006.— 209 с.
8. Каракулова Ю. В. Головная боль напряжения (участие гуморального серотони-на в патогенезе заболевания): моно-графия/Ю. В. Каракулова, А. А Шутов.— Пермь, 2007.— 152 с.
9. Кукушкин М. Л. Общая патология боли/ М. Л. Кукушкин, Н. К. Хитров.— М.: Медицина, 2004.— 144 с.
10. Третьякова Е. А. Клинико-лабораторная характеристика больных поясничной дорсопатией в условиях комплексного санаторно-курортного лечения: дис. ... канд. мед. наук/Е. А. Третьякова.— Пермь, 2011.— 205 с.
11. Содержание серотонина в плазме крови и тромбоцитах и показатели захвата се-ротонина тромбоцитами при нарушении половой идентичности у лиц с аномальным сексуальным поведением/А. А. Тка-ченко, А. З. Дрозов, Л. О. Переногин и др.// Российский психиатрический журнал.—
1997.— № 3.— С. 37—40.
12. Яхно Н. Н. Боль/Н. Н. Яхно.— М.: МЕДпресс-информ, 2009.— 303 с.
13. Celada P. Serotonin and 5-hydroxyindol-acetic acid in plasma. Potential use as peripheral measures of MAO-A activity/ P. Celada, M. J. Sarrias, F. Artigas//]. Neural. Transm.— 1990.— Vol. 32.— № 1.— Suppl.— P. 149—154.
14. Increased plasma free serotonin but unchanged platelet serotonin in bipolar patients treated chronically with lithium/ F. Artigas, M. J. Sarrias, E. Martinez et al.// Psychopharmacology (Berl.).— 1989. — Vol. 99.— № 3.— P. 328—332.
15. Kroeze W. K. The molecular biology of serotonin receptors: therapeutic implication for the interface of mood and psychosis/ W. K. Kroeze, B. L Roth//Biol. Psychiatry.-
1998.— Vol. 44.— № 11.— P. 1128—1142.
A. A. Shutov, Yu. V. Karakulova,
E. A. Batueva, L. I. Borisova, S. A. Kirichenko, N. V. Novikova, T. V. Zavalina, M. S. Kazakova, E. A. Tretyakova
PLACE OF SEROTONINERGIC SYSTEM IN PATHOGENESIS OF CHRONIC PAIN SYNDROMES
Complex analysis of changes in pain psychovegetative status indices and humoral component of serotoninergic system with the method of immunofermental analysis was performed in 524 patients with different types of chronic pain syndrome (CPS) at the neurological clinic over the period of 2003— 2011. Significant compared to healthy subjects decrease in the quantitative serotonin content of both blood platelets and serum irrespective of etiology and localization of pain that correlates with the degree of pain intensity and depression was revealed in CPS patients. Thus, the quantitative platelet and serum serotonin content can be used as a marker of pain intensity.
Keywords: chronic pain syndromes, depression, serotonin.
Контактная информация: Шутов Александр Алексеевич, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой неврологии лечебного факультета Пермской государственной медицинской академии им. ак. Е. А. Вагнера, 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26, тел. 8 (342) 239-33-41
Материал поступил в редакцию 19.08.2011
