CC BY
74
О.А. ЦВЕТКОВА, д.м.н., профессор, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
МЕСТО ИНГИБИТОРОЗАЩИЩЕННЫХ ПЕНИЦИЛЛИНОВ
В ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИИ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
Основными нозологическими формами инфекций нижних дыхательных путей являются инфекционные обострения хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и вне-больничная пневмония (ВП). Основными антибактериальными препаратами при вышеуказанных заболеваниях являются b-лактамные антибиотики (аминопенициллины, в т. ч. ингибиторозащищенные, цефалоспорины II-III поколений), макролиды, респираторные фторхинолоны. Клиническая и микробиологическая эффективность защищенных пенициллинов, макролидов, респираторных фторхиноло-нов одинакова. При выборе антибактериального препарата следует учитывать клиническую ситуацию, в частности тяжесть обострения хронического бронхита, ХОБЛ и ВП, наличие факторов плохого ответа, риск антибиотикорезистентности, удобство режима дозирования, безопасность и переносимость антибактериального препарата.
Ключевые слова:
хронический бронхит
хроническая обструктивная болезнь легких внебольничная пневмония антибактериальные препараты инфекционное обострение
В XXI век человечество входит с новой проблемой -резкое увеличение числа хронических заболеваний легких. В условиях ухудшающейся экологии, ситуации с табакокурением увеличивается не только распространенность этих заболеваний, но и летальность. По прогнозам ВОЗ, в XXI в. летальность, вследствие патологии органов дыхания, будет занимать вторую строку в общей структуре причин смерти. Так, по данным American Thoracic Society, с 1982 г. число больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) к 1995 г. возросло на 41,5% и составило 14 млн человек, причем в 12,5 млн случаев причиной был хронический обструктивный бронхит. Особенное неблагополучие этой тенденции придают данные о поздней диагностике такого тяжелого заболевания, как ХОБЛ. European Respiratory Society (ERS) указывает, что лишь в 25% случаях заболевание диагностируется своевременно. Инфекции нижних дыхательных путей - это одна из важнейших медико-социальных проблем здравоохранения. Основными нозологическими формами инфекции нижних дыхательных путей являются острый бронхит, обострение хронического бронхита (ХБ) и обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и пневмония. В настоящее время, по данным эпидемиологических исследований, больных ХОБЛ насчитывается 11 млн. Заболеваемость внебольничной пневмонией (ВП) в России, согласно расчетам, достигает 14-15%о, а общее число больных ежегодно превышает 1,5 млн человек. Внебольничные пневмонии - распро-
страненная и важная клиническая проблема, с которой сталкиваются врачи во всем мире [7]. Этиология этой группы заболеваний непосредственно связана с нормальной микрофлорой «нестерильных» отделов верхних дыхательных путей (полости рта, носа, рото- и носоглотки). Из множества видов микроорганизмов, колонизирующих верхние дыхательные пути, лишь некоторые обладают повышенной вирулентностью и способны при проникновении в респираторные отделы легких вызвать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов. Типичными бактериальными возбудителями являются:
■ Streptococcus pneumoniae - грамположительные кокки, самые частые возбудители пневмонии во всех возрастных группах (30% и более всех случаев);
■ Haemophilus influenzae - грамотрицательные палочки, ответственные за развитие пневмонии у 5-18% взрослых, чаще у курильщиков и больных хроническим об-структивным бронхитом;
■ Moraxella (Branhamella) catarrhalis - грамотрицательные коккобациллы, неактуальный возбудитель пневмонии (у 1-2% больных), имеет этиологическое значение, как правило, у больных с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом.
В настоящее время, по данным эпидемиологических исследований, больных ХОБЛ насчитывается 11 млн. Заболеваемость внебольничной пневмонией в России, согласно расчетам, достигает 14-15У, а общее число больных ежегодно превышает 1,5 млн человек
Согласно данным Минздрава РФ, в нашей стране в 2006 г. среди лиц в возрасте £ 18 лет от пневмонии умерли 38 970 человек, что составило 27,3 на 100 тыс. населе-
ния [7]. В США ежегодно выявляют более 5 млн больных ВП, из которых более 1,2 млн нуждаются в госпитализации. Из числа последних непосредственно от ВП умирают более 60 тыс. человек.
В 1969 г. эпидемиолог и министр здравоохранения США Вильям Стюарт в послании к Конгрессу заявил: «Пришло время закрыть книгу инфекционных болезней. Война против эпидемий выиграна» [10]. Действительно, расцвет открытия новых классов антибиотиков и производства вакцин пришелся как раз на 50-60-е годы XX в., и, казалось, что человечество действительно выигрывает в этой невидимой перманентной борьбе, хотя ее долговременный характер определился еще до первого клинического использования антибиотиков, а именно с открытием у микроорганизмов резистентности к антибактериальным препаратам [8].
Именно широкое развитие резистентности к антибиотикам среди микроорганизмов не позволяет «закрыть книгу», о которой говорил В. Стюарт, а наоборот, заставляет «прочитывать» ее снова и снова, открывая вновь возникающие страницы. И если в 1940 г. был известен лишь один механизм развития устойчивости, то на настоящий момент мы говорим о том, что существует как минимум пять групп механизмов резистентности микроорганизмов к антибиотикам. Состояние резистентности основных респираторных патогенов в России в 1999-2005 гг. было изучено в ходе многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-1 и ПеГАС-11. Согласно полученным данным, частота выделения пневмококков, нечувствительных к пенициллину, в нашей стране не превышает 10% [3]. Сохраняется высокая активность аминопенициллинов в отношении Н. 1пйиег^ае. Только 4,7% штаммов Н. ¡пА.и-ег^ае, включенных в исследование ПеГАС-11 в 2003-2005 гг., оказались устойчивыми к полусинтетическим пени-циллинам [4], однако многие исследователи считают, что по мере использования незащищенных пенициллинов уровень резистентности микроорганизмов к ним в Российской Федерации будет возрастать. В качестве одного из эффективных способов борьбы с резистентностью микроорганизмов было предложено комбинировать В-лактамные антибиотики с каким-либо ингибитором В-лактамаз. Так, в развитии и оптимизации антибактериальной терапии инфекций явилось создание В-лактамных антибиотиков, в частности пенициллинов, обладающих устойчивостью к разрушающему действию фермента В-лактамазы, продуцируемой микроорганизмами в целях их защиты от антибиотиков. Эта группа препаратов получила название ингибиторозащищенные В-лактамы, а их назначение стало одним из способов преодоления резистентности микроорганизмов, связанной с выработкой ими В-лактамаз. В настоящее время применяются 3 ингибитора В-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам в комбинации с В-лактамами. Спектр природной активности ингибиторозащищенных В-лактамов соответствует содержащимся в их составе пенициллинам; различается только уровень приобретенной устойчивости. Наличие клавулановой кислоты увеличивает активность амоксициллина в отношении ряда микроорганиз-
мов респираторных патогенов, в частности S. pneumoniae, благодаря связи с различными пенициллинсвязывающи-ми белками, а также повышает внутриклеточную киллин-говую способность нейтрофилов. Ингибиторы бета-лакта-маз - вещества В-лактамной структуры - проявляют антибактериальную активность только против небольшого количества бактерий, что не имеет самостоятельного клинического значения, однако благодаря своей структуре они отвлекают на себя бета-лактамазы, которые гидро-лизуют их, имея к ним большее сродство. В результате структура аминопенициллина остается целой, и он проявляет антибактериальную активность. Прибавление ингибиторов бета-лактамаз к аминопенициллинам расширяет спектр их активности в сторону анаэробов-бактероидов, а для ампициллина/сульбактама - и против многих других.
Согласно данным Минздрава РФ, в нашей стране в 2006 г. среди лиц в возрасте } 18 лет от пневмонии умерли 38 970 человек, что составило 27,3 на 100 тыс. населения
Среди ингибиторозащищенных пенициллинов (ИЗП) в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей используются амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам и амоксициллин/сульбактам. Основными показаниями к назначению препаратов данной группы для лечения внебольничных инфекций нижних дыхательных путей являются инфекционные обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и внебольничная пневмония.
Считается, что 80% обострений ХОБЛ обусловлено инфекционными агентами, среди которых около 50% принадлежит бактериальной инфекции. Это озвучено в рекомендациях GOLD, согласно которым инфекция имеет, вероятно, важное значение при обострениях ХОБЛ (категория доказательности В), а антибиотики могут быть эффективны при наличии бронхолегочной инфекции (категория доказательности В).
Так как бактерии являются причиной далеко не всех обострений ХОБЛ (50%), то важно определить показания к назначению АБТ при развитии обострений.Современные руководства рекомендуют назначать антибиотики пациентам с наиболее тяжелыми обострениями ХОБЛ, например с I типом обострения по классификации Anthonisen (т. е. при наличии усиления одышки, увеличения объема и степени гнойности мокроты) или со II типом (наличием 2 из 3 перечисленных признаков) (рис.).
У больных с подобными сценариями обострений ХОБЛ антибиотики обладают наибольшей эффективностью, т. к. причиной таких обострений является бактериальная инфекция. Также антибиотики рекомендовано назначать пациентам с тяжелым обострением ХОБЛ, нуждающимся в инвазивной или НВЛ [9, 14].
Использование биомаркеров, таких как С-реактивный белок (СРБ), помогает улучшить диагностику и подходы к
Рисунок 1. Стратификация разных типов обострений - критерии Антонисена
Anthonisen NR et al. Ann Intern Med 1987; 106: 196-204 [Adapted from Woodhead et al. Eur Respir J 2005; 26: 1138-1180]
Celli BR et al. Eur Respir J 2004; 23: 932-946
терапии больных с обострением ХОБЛ. Повышение уровня СРБ £15 мг/л при обострении ХОБЛ является чувствительным признаком бактериальной инфекции. Выбор наиболее подходящих антибиотиков для терапии обострения ХОБЛ зависит от многих факторов, таких как тяжесть ХОБЛ, факторы риска неблагоприятного исхода терапии (например, пожилой возраст, низкие значения ОФВ1, предшествующие частые обострения и сопутствующие заболевания предшествующей АБ).
При выборе оптимального антибактериального препарата следует ориентироваться на спектр основных возбудителей, тяжесть обострения, вероятность региональной резистентности, безопасность, удобство его применения, стоимостные показатели. Таким требованиям отвечают препараты трех классов: В-лактамы, современные макролиды и респираторные фторхинолоны [15, 18, 20].
Ингибиторозащищенные аминопенициллины (сульта-мициллин и ко-амоксиклав) относятся к бета-лактамным
Арлет® (ОАО «Синтез») - комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты. Действует бактерицидно, угнетает синтез бактериальной стенки. Клавулановая кислота обладает высокой тропно-стью к пенициллиназам, благодаря чему образует стабильный комплекс с ферментом, что предупреждает ферментативную деградацию амоксициллина под влиянием бета-лактамаз. Препарат может назначаться и при инфекциях, резистентных к действию амоксициллина. Амоксицил-лин в сочетании с клавулановой кислотой активен в отношении аэробных грамположительных бактерий (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), анаэробных грамположительных бактерий, аэробных грамотрицательных бактерий (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), анаэробных грамотрицательных бактерий (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы). Арлет® выпускается в таблетках, содержащих амоксициллин (в форме тригидрата) 500 мг и клавулано-вую кислоту (в форме калиевой соли) 125 мг, и в таблетках, содержащих 875 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты. Применяется внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально.
Состояние резистентности основных респираторных патогенов в России в 1999-2005 гг. было изучено в ходе многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-1 и ПеГАС-И. Согласно полученным данным, частота выделения пневмококков, нечувствительных к пенициллину, в нашей стране не превышает 10%
антибиотикам, действующим бактерицидно. Имеют высокую биодоступность, обычно при различных инфекциях применяются per os, хотя при стафилококковой деструктивной пневмонии показано их парентеральное введение. Добавление таких ингибиторов бета-лактамаз, как сульбактам и клавулановая кислота, делает их устойчивыми к воздействию бета-лактамаз, вырабатываемых стафилококками, стрептококками (в т. ч. пневмококком), гемофильной палочкой и мораксел-лой [11].
В меньшей мере эти ингибиторы защищают аминопенициллин от бета-лактамаз грамотрицательных бактерий кишечной группы, против которых аминопенициллины активны. Комбинации сформированы с учетом близости фармакокинетических параметров компонентов.
Одним из основных критериев выбора первоначального антибактериального препарата является знание спектра ключевых микроорганизмов в развитии обострений ХОБЛ и вероятность этиологической роли того или иного микробного патогена в конкретной клинической ситуации. В свя-
зи с этим для выбора оптимального АП целесообразна стратификация пациентов в зависимости от тяжести обострения ХОБЛ. При легком обострении наиболее частыми клинически значимыми микроорганизмами являются H. influenzae (нетипируемые и некапсулирован-ные формы), S. pneumoniae, M. catarrhalis. При более тяжелых обострениях (выраженная дыхательная недостаточность, декомпенсация сопутствующей патологии и др.), требующих нередко госпитализации в отделения интенсивной терапии, удельный вес вышеназванных микроорганизмов снижается, и увеличивается доля грамнега-тивных бактерий, в частности различных видов Enterobacteriacae, вплоть до P. aeruginosa. Препаратами первого ряда у больных нетяжелыми обострениями ХОБЛ являются амоксициллин или амоксициллин/клаву-лановая кислота [1].
При тяжелых обострениях, наряду с амоксициллин/ клавуланатом, могут назначаться цефалоспорины II (цефуроксим аксетил) или III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), респираторные фторхинолоны [5, 12].
Учет факторов риска инфекции, вызванной P. aeruginosa, позволяет обосновать назначение АП с анти-синегнойной активностью (ципрофлоксацин, цефтази-дим, цефепим). Амоксициллин, активный против основных возбудителей у данной категории пациентов, остается препаратом выбора при обострениях ХОБЛ. Однако проблема назначения амоксициллина может возникать в регионах с высоким уровнем пенициллинорезистентно-сти S. pneumoniae, с чем, вероятно, связано отсутствие
или недостаточная эффективность данного препарата в ряде случаев обострений ХОБЛ. Другая проблема при лечении обострений ХОБЛ касается прежде всего случаев наличия H. influenzae, продуцирующей ß-лактамазу. Частота этих штаммов H. influenzae колеблется в широком диапазоне и в некоторых регионах достигает 30%. С учетом того, что H. influenzae является основным возбудителем при обострениях ХОБЛ, назначение амоксицил-лин/клавуланата считается достаточно обоснованным и целесообразным. Амоксициллин/клавуланат имеет ряд преимуществ у больных инфекционным обострением
В настоящее время применяются 3 ингибитора ß-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам в комбинации с ß-лактамами
ХОБЛ. Наряду с активностью против устойчивых штаммов H. Influenzae, амоксициллин/клавуланат оказывается эффективен в отношении S. pneumoniae с низкой чувствительностью к пенициллину. Такая активность обусловлена оптимальными фармакокинетическими и фар-макодинамическими параметрами препарата, позволяющими создавать высокую МПК для резистентного S.pneumoniae. Особенно данный эффект выражен при использовании амоксициллин/клавуланата в дозе 875/125 мг. В одном из исследований была продемонстрирована большая эффективность высоких доз амок-
сициллин/клавуланата у детей (90 мг/кг 2 раза в сутки в течение 10 дней) по сравнению с азитромицином (5 мг/кг в сутки в течение 4 дней) на носительство в носоглотке пенициллинорезистентного S. pneumoniae и H. influenzae, продуцирующих ß-лактамазу. При применении амокси-циллин/клавуланата достигнута эрадикация всех штаммов S. pneumoniae (c высокой и промежуточной чувствительностью) и 73% пенициллинорезистентных штаммов. Азитромицин вызывал эрадикацию только 69% чувствительных и 29% резистентных штаммов. Активность амок-сициллин/клавуланата по отношению к устойчивым штаммам S. pneumoniae дает основание к назначению препарата у больных ХОБЛ с высоким риском пеницил-линорезистентности S. pneumoniae [13].
Группа экспертов ВОЗ, специализирующихся по выработке рекомендаций для применения антибактериальных препаратов, рекомендует амоксициллин/клавуланат в качестве препарата выбора при лечении больных обострением ХОБЛ.
Существенным вопросом в оценке эффективности антибактериальных препаратов у больных обострением ХОБЛ является методология и критерии такой оценки. Если считать, что инфекционное обострение ХОБЛ является клинической манифестацией превышения порога микробной нагрузки бронхиальной слизистой оболочки, то эффективность применяемых для лечения обострений ХОБЛ антибактериальных препаратов будет определяться его эрадикационной способностью, обеспечивающей в свою очередь длительность и полноценность ремиссии [17]. Имеются данные, что продолжительность безрецидивного периода больных инфекционным обострением ХОБЛ, леченных амоксициллин/клавуланатом, была выше по сравнению с пациентами, получавшими макролиды (ази-тромицин, кларитромицин), что было установлено при длительном (в течение года) мониторинге за больными.
Имеются данные, что продолжительность безрецидивного периода больных инфекционным обострением ХОБЛ, леченных амоксициллин/клавуланатом, была выше по сравнению с пациентами, получавшими макролиды (азитромицин, кларитромицин), что было установлено при длительном (в течение года) мониторинге за больными
Простое (неосложненное) обострение
Основные возбудители: Haemophilus influenzae, Н. Para-influenzae, S. pneumoniae, М. catarrhalis. Возможна резистентность к ß-лактамам
Амоксициллин (0,5-1,0 г) 3 раза в сутки - внутрь (7-14 сут.) Амоксициллин/клавуланат (1 000 мг) 2 раза в сутки -внутрь (7-14 сут.) Альтернативные ЛС
Азитромицин (500 мг) 1 раз в сут. - внутрь (3-5 сут.) Цефуроксима аксетил (750 мг) 2 раза в сутки - внутрь (7-14 сут.)
Кларитромицин СР (500 мг) 1 раз в сутки - внутрь (7-14 сут.)
Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки - внутрь (7-14 сут.) Левофлоксацин (500 мг) 1 раз в сутки - внутрь (7-14 сут.) Моксифлоксацин (400 мг) 1 раз в сутки - внутрь (7-14 сут.) Осложненное обострение
Основные возбудители: H. influenzae, Н. Parainfluenzae, S. pneumoniae, М. catarrhalis, вероятная резистентность к ß-лактамам, возможно наличие K. pneumoniae, Enterobacteriaceae и Ps. aeruginosa Внутривенно (одно из перечисленных): Амоксициллин/клавуланат (1 200 мг) 3 раза в сутки Левофлоксацин (500 мг) 1 раз в сутки Моксифлоксацин (400 мг) 1 раз в сутки При подозрении на наличие Ps. aeruginosa Ципрофлоксацин (500 мг) 3 раза в сутки Цефтазидим (2,0 г) 2-3 раза в сутки
После в/в антибактериальной терапии назначается внутрь в течение 10-14 дней одно из нижеперечисленных ЛС:
Амоксициллин/клавуланат (875 мг) 2 раза в сутки Левофлоксацин (500 мг) 1 раз в сутки Моксифлоксацин (400 мг) 1 раз в сутки
Выбор антибактериальных препаратов для лечения внебольничной пневмонии (ВП) должен исходить из необходимости максимальной эрадикации возбудителя, что позволяет не только обеспечить клиническое выздоровление, но уменьшить вероятность колонизации и распространения резистентных микроорганизмов [6].
Оправданность назначения амоксициллин/клавулана-та при ВП объясняется его исключительной активностью против основных возбудителей респираторной патологии - S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis и внеболь-ничных штаммов Enterobacteriaceae. Кроме того, прочные позиции, занимаемые защищенными пенициллинами в лечении ВП, определяются их активностью против продуцирующих ß-лактамазы H. influenzae, S. aureus и энтеро-бактерий (K. pneumoniae, E. coli), вероятность этиологической роли которых возрастает при тяжелом течении заболевания [2]. Сравниваемая эффективность амокси-циллин/клавуланата с респираторными фторхинолонами убедительно отражает высокую эффективность и обоснованность назначения амоксициллин/клавуланата при ВП среднетяжелого и тяжелого течения [20]. Ведь известно, что респираторные фторхинолоны характеризуются наиболее широким спектром действия, оптимальной ФД и ФК, а также минимальным уровнем резистентности к ним ключевых респираторных патогенов. С учетом этого исследования, подтвердившего одинаковую эффективность препаратов, несмотря на включение пациентов с различным уровнем чувствительности, S. pneumoniae укрепляют уверенность в эффективности современных схем лечения с использованием амоксициллин/клавула-ната.
Среди фармакокинетических параметров, которые могут быть ориентирами при выборе первоначального АП, основное клиническое значение имеют следующие:
■ Концентрация АП в легочной ткани и в альвеолярных макрофагах.
■ Биодоступность АП при приеме внутрь.
■ Длительность периода полувыведения - режим дозирования.
■ Наличие постантибиотического эффекта.
■ Отсутствие взаимодействия с другими медикаментами.
■ Пути элиминации из организма. Распространение устойчивых возбудителей, в первую
очередь пенициллинорезистентного S. pneumoniae, ограничило эффективность традиционных схем применения амоксициллин/клавуланата. Однако выполненные в последние годы ФК- и ФД-исследования, наряду с данными клинических наблюдений, обосновали возможность преодоления устойчивости при применении повышенных доз амоксициллина, входящего в новые формы препарата (875/125 мг) [19].
Наряду с российскими рекомендациями, амоксицил-лин/клавуланат в сочетании с макролидами рекомендован при лечении ВП тяжелого течения экспертами американского торакального общества, американского общества инфекционных болезней, центров по контролю и профилактике заболеваний США, канадского общества
инфекционных болезней/торакального общества, британского торакального общества и экспертов других европейских стран.
Оправданность назначения амоксициллин/клавуланата при ВП объясняется его исключительной активностью против основных возбудителей респираторной патологии - S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis и внебольничных штаммов Enterobacteriaceae
Несмотря на большое количество молекул, которые исследуются в научно-исследовательских лабораториях фармацевтических компаний, создать новые антибиотики в последнее время не удается. В научных кругах часто приводится мнение, что в этой сфере возможности практически исчерпаны, что делает необходимым рациональное использование существующих антибиотиков.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гучев И.А., Козлов Р.С. Безопасность и эффективность различных лекарственных форм амоксициллина/клавулановой кислоты при инфекциях нижних дыхательных путей у взрослых: открытое проспективное рандомизированное исследование. Пульмонология, 2008, 2: 73-80.
2. Дворецкий Л.И., Александрова М.А. Критический анализ консенсусных практических рекомендаций IDSA и ATS по лечению вне-больничной пневмонии 2007 года. Consilium Medicum. Антимикробная терапия, 2008, 10(1).
3. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. Клин Микробиол Антимикр Химиотер., 2006, 8:1: 33-47.
4. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М.: Боргес, 2002: 33-38.
5. Синопальников А.И., Романовских А.Г Инфекционные обострения хронической обструктивной болезни легких. Соnsiliummedicum, 2006, 8(1).
6. Чучалин А.Г, Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. КМАХ, 2006, 8: 54-86.
7. Чучалин А.Г. и др. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по
диагностике, лечению и профилактике. М., 2010.
8. Abraham EP, Chain E. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin. Nature, 1940, 373: 837.
9. Anzueto A, Fisher CL Jr, Busman T, Olson CA. Comparison of the efficacy of extended-release clarithromycin tablets and amoxicillin/ clavulanate tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Clin Ther, 2001, 23: 72-86, 4.
10. Brad Spellberg Dr. William H. Stewart: Mistaken or Maligned? Clinical Infectious Diseases, 2008, 47: 294-294.
11. File T, Schlemmer B, Garau J, Lode H, Lynch S, Young C. Gemifloxacin versus amoxicillin/cla-vulanate in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. The 070 Clinical Study group. J Chemother, 2000, 12: 314-32.
12. Kahn JB, Wiesinger A, Olson WH et al. Levofloxacin vs ceftriaxone sodium and erytro-mycin in the treatment of patients with community-acquired pneumonia at high risk of mortality. Abstracts of 7th International Symposium on New Ouinolones. Edinburg, UK, 2001, 45.
13. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD et al. IDSA/ATS Guidelines for CAP in adults. Clinical Infectious Diseases, 2007, 44 (Suppl.2): S27-72.
14. Martinot JB, Carr WD, Cullen S et al. A comparative study of clarithromycin modified release and amoxicillin/clavulanic acid in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Adv Ther, 2001, 18: 1-11.
15. Martinez JA, Horcajada JP, Almela M et al. Addition of macrolide to a beta-lactam-baseB empirical antibiotic regimen is associated with lower inhospitality mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia. Clin Infect Dis, 2003, 36: 389-95.
16. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A et al. Guidelines for management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosos, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163: 1730-1754.
17. Norrby SR, Petermann W, Willcox PA, et al. A comparative study of levofloxacin and ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with pneumonia. Scand J Infect Dis, 1998, 30: 397-404.19.
18. Schaberg T, Ballin I, Huchon G et al. A multinational, multicentre, non-blinded, randomized study of moxifloxacin oral tablets compared with co-amoxiclav oral tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. J Int Med Res, 2001, 29: 314-28.
19. Starakis I, Gogos CA, Bassaris H. Five-day moxi-floxacin therapy compared with 7-day co-amoxiclav therapy for the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Int J Antimicrob Agents, 2004, 23: 129-37.
20. Yandiola PP, Capelastegui A, Quintana J, Diez R, Gorordo I, Bilbao A, Zalacain R, Menendez R, Torres A. Prospective comparison of severity scores for predicting clinically relevant outcomes for patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Chest, 2009, 135(6).
