CC BY
165
Защищенные аминопенициллины:
35 лет клинического применения в терапии
инфекций нижних дыхательных путей
А.С. Белевский, А.А. Зайцев
На сегодняшний день одну из ключевых ролей в лечении инфекций нижних дыхательных путей играют защищенные аминопенициллины, из которых наиболее часто используется амоксициллин/клавуланат (Амокси-клав). В статье представлены основные показания к назначению этой группы антибактериальных средств и выделены категории пациентов, у которых применение этих препаратов является предпочтительным.
Ключевые слова: внебольничная пневмония, респираторная инфекция, антибактериальная терапия, защищенные аминопенициллины, амоксициллин/клавуланат.
История клинического применения антибактериальных препаратов неразрывно связана с проблемой устойчивости к ним микроорганизмов. Одним из наиболее распространенных механизмов резистентности ряда бактерий к пенициллину и другим антибактериальным препаратам, имеющим в своей структуре р-лактамное кольцо, является их способность образовывать ферменты ф-лактамазы), разрушающие структуру антибиотика [1].
Предотвратить инактивацию антибиотика способны вещества-ингибиторы р-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам и тазобак-там). Все ингибиторы имеют в своей структуре Р-лактамное кольцо, что обусловливает возможность образования стабильного комплекса между ингибитором и р-лактамазой бактерий, это приводит к необратимому подавлению активности фермента и тем самым предотвращает разрушение антибиотика.
Первый защищенный антибиотик, содержащий комбинацию амоксициллина с клавула-новой кислотой, начал применяться в терапии инфекций дыхательных путей в 1981 г. Ока-
Андрей Станиславович Белевский - профессор, кафедра пульмонологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирого-ва" МЗ РФ, Москва.
Андрей Алексеевич Зайцев - докт. мед. наук, главный пульмонолог ФГКУ "Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко" Минобороны РФ, Москва.
залось, что подобное сочетание позволило амо-ксициллину успешно справляться с синтезирующими ß-лактамазы штаммами Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, стафилококков и рядом грамотрицательных микроорганизмов (Klebsiella spp. и др.). Комбинация амокси-циллина с клавулановой кислотой характеризуется высокой биодоступностью (90% при приеме внутрь диспергируемой формы), хорошим проникновением в различные ткани и жидкости организма, что позволяет достичь в них концентраций антибиотика, многократно превосходящих значения минимально подавляющей концентрации для чувствительных микроорганизмов (исключение составляют гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры) [2].
Амоксициллин/клавуланат в рамках клинических исследований демонстрирует хороший профиль безопасности: нежелательные явления развиваются в 10-14% случаев, чаще всего являются дозозависимыми, носят транзиторный характер и не требуют отмены препарата [3]. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями являются диарея, тошнота, кожная сыпь и повышение уровня трансаминаз. В настоящее время имеются данные об отсутствии неблагоприятного действия амоксицил-лина/клавуланата на плод, таким образом, препарат возможно применять в период беременности [4]. Так, в 2004 г. в Израиле было проведено проспективное исследование по оценке безопасности применения амоксициллина/клавуланата
в I триместре беременности (382 женщины), согласно результатам которого прием препарата оказался безопасным для плода [5].
В отношении антибиотикорезистентности следует отметить, что, по данным исследования ЦЕРБЕРУС, уровень устойчивости пневмококков к пенициллину и аминопенициллинам в России остается низким (2,0 и 1,4% нечувствительных изолятов соответственно). Очевидной проблемой во всем мире является возрастание устойчивости H. influenzae к аминопеницил-линам, которое чаще всего обусловлено именно продукцией ß-лактамаз, при этом в Российской Федерации количество нечувствительных к амоксициллину штаммов составляет 11,8%, а к амоксициллину/клавуланату - не превышает 1,2% [6, 7].
С целью преодоления устойчивости пневмококков и улучшения переносимости амоксицил-лина/клавуланата были созданы лекарственные формы с повышенным содержанием амокси-циллина и сниженным - клавулановой кислоты (500/125 и 875/125 мг), это позволяет принимать антибиотик 2 раза в сутки, что, соответственно, повышает приверженность пациентов врачебным рекомендациям. Несомненным достоинством амоксициллина/клавуланата (Амокси-клав, "Сандоз") является доступность препарата в парентеральной и пероральной лекарственных формах и, как следствие этого, возможность его использования в рамках ступенчатой терапии.
В настоящее время амоксициллин/клавула-нат (Амоксиклав) - наиболее широко применяемый антибиотик при инфекциях дыхательных путей, и в целом ряде клинических ситуаций его назначение является приоритетным.
Внебольничная пневмония
Амоксициллину/клавуланату отведено значительное место в современных схемах антибио-тикотерапии внебольничной пневмонии (ВП) у взрослых [8-10]. Безусловно, наиболее частой ситуацией, при которой оправданно назначение защищенных аминопенициллинов, является предполагаемое участие в этиологии заболевания возбудителей, способных к продукции ß-лактамаз. Если речь идет о нетяжелой ВП, то роль в этиологической структуре заболевания H. influenzae, S. aureus и грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, в том числе штаммов, продуцирующих ß-лактамазы, повышается у пациентов старших возрастных групп (>60 лет), получавших в последние 3 мес антимикробные препараты, и/или при наличии сопутствующих заболеваний (хронический бронхит (ХБ)/хроническая обструктивная болезнь
легких (ХОБЛ), сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени, дистрофия) [8, 9]. Именно у этих категорий больных препаратами выбора являются ингибиторозащи-щенные аминопенициллины (Амоксиклав) для перорального применения (табл. 1).
Парентеральное применение защищенных аминопенициллинов наряду с цефалоспоринами III поколения, бензилпенициллином и ампициллином рекомендовано у пациентов со среднетя-желым течением ВП, госпитализированных в отделения общего профиля (терапевтическое, пульмонологическое) (табл. 2). Учитывая данные исследований, в которых было доказано преимущество комбинированной терапии (улучшение прогноза и сокращение продолжительности пребывания в стационаре), указанные препараты рекомендовано сочетать с пероральным приемом макролидных антибиотиков. При стабилизации состояния пациента1 возможен переход на таблетированные формы препаратов (ступенчатая терапия2). В этом отношении применение Амоксиклава является наиболее оптимальным вариантом (наличие двух лекарственных форм), обеспечивающим необходимую преемственность лечения.
В целом ряде ситуаций на основании клини-ко-эпидемиологических данных, позволяющих с известной долей вероятности актуализировать перечень возбудителей пневмонии, возможно проводить целенаправленную антибиотикоте-рапию. Так, у больных, страдающих алкоголизмом, в развитии заболевания большое значение имеют грамотрицательные микроорганизмы (K. pneumoniae), что предполагает назначение Амоксиклава. У пациентов с сахарным диабетом, больных, страдающих гнойничковыми заболеваниями кожи, чаще всего наблюдается пневмония стафилококковой этиологии, поэтому в стартовой терапии у этих категорий больных целесообразно использовать защищенные аминопенициллины. Развитие аспирационной пневмонии у пожилых, на фоне дисфагии или дисмоторики желудочно-кишечного тракта
1 Нормальная температура тела (<37,5°C) при двух измерениях с интервалом 8 ч; уменьшение одышки; положительная динамика других симптомов заболевания; отсутствие нарушений всасывания в желудочно-кишечном тракте; согласие (настроенность) пациента на пероральное лечение.
2 Ступенчатая антибиотикотерапия предполагает двухэтап-ное применение антибиотиков: начало лечения с парентеральных препаратов с последующим переходом на их пероральный прием сразу после стабилизации клинического состояния пациента. Основная ее идея заключается в уменьшении длительности парентеральной терапии, что обеспечивает значительное уменьшение стоимости лечения и сокращение срока пребывания пациента в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности [14].
Таблица 1. Антибактериальная терапия нетяжелой ВП у амбулаторных больных [8]
Группа больных Наиболее частые возбудители Препараты выбора
Пациенты без сопутствующих заболеваний, не принимавшие за последние 3 мес антимикробные препараты >2 дней S. pneumoniae M. pneumoniae С. pneumoniae H. influenzae Амоксициллин внутрь или макролид внутрь*
Пациенты с сопутствующими заболеваниями и/или принимавшие за последние 3 мес антибактериальные препараты >2 дней S. pneumoniae H. influenzae С. pneumoniae S. aureus Enterobacteriaceae Амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам внутрь ± макролид внутрь или респираторный фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) внутрь
* Макролиды являются препаратами выбора при подозрении на "атипичную" этиологию ВП (С. pneumoniae, M. pneumoniae) или при лекарственной непереносимости ß-лактамов. Следует отдавать предпочтение наиболее изученным при ВП макролидам с улучшенными фармакокинетическими свойствами (азитромицин, кларитромицин).
Таблица 2. Эмпирическая антибактериальная терапия ВП нетяжелого течения* у госпитализированных больных [8]
Группа больных Наиболее частые возбудители Рекомендованные режимы терапии
Больные, госпитализированные в отделения общего профиля -терапевтическое, пульмонологическое S. pneumoniae H. influenzae С. pneumoniae S. aureus Enterobacteriaceae Бензилпенициллин в/в, в/м ± макролид внутрь** Ампициллин в/в, в/м ± макролид внутрь** Амоксициллин/клавуланат в/в ± макролид внутрь** Амоксициллин/сульбактам в/в, в/м ± макролид внутрь** Цефотаксим в/в, в/м ± макролид внутрь** Цефтриаксон в/в, в/м ± макролид внутрь** или респираторный фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин) в/в
* Предпочтительна ступенчатая терапия. При стабильном состоянии пациента допускается сразу назначение препаратов внутрь. ** Следует отдавать предпочтение наиболее изученным при ВП макролидам с улучшенными фармакокинетическими свойствами (азитро-
мицин, кларитромицин). Обозначения здесь и в табл. 3: в/в - внутривенно, в/м - внутримышечно.
Таблица 3. Рекомендации по эмпирической антимикробной терапии тяжелой ВП [6]
1. Пациенты без факторов риска инфицирования P. aeruginosa* и аспирации
Амоксициллин/клавуланат, цефтаролин, ампициллин/сульбактам, цефтриаксон, цефотаксим, цефепим, эртапенем в/в + азитромицин или кларитромицин в/в
или
моксифлоксацин, левофлоксацин в/в + цефтриаксон, цефотаксим в/в
при микробиологических и клинико-рентгенологических указаниях на S. aureus
Моксифлоксацин, левофлоксацин в/в + ванкомицин в/в или линезолид в/в (при признаках почечной недостаточности)
2. Пациенты с факторами риска инфицирования P. aeruginosa*
Пиперациллин/тазобактам, цефепим, меропенем, имипенем/циластатин в/в +
+ ципрофлоксацин или левофлоксацин в/в**
или
пиперациллин/тазобактам, цефепим, меропенем, имипенем/циластатин в/в + + аминогликозид II—III поколения*** в/в + азитромицин или кларитромицин в/в
или
пиперациллин/тазобактам, цефепим, меропенем, имипенем/циластатин в/в + + аминогликозид II—III поколения*** в/в + моксифлоксацин или левофлоксацин в/в
3. Пациенты с подтвержденной/предполагаемой аспирацией
Амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, эртапенем, меропенем, имипенем/циластатин в/в
или
цефтриаксон, цефотаксим в/в + клиндамицин или метронидазол в/в
При наличии показаний всем пациентам дополнительно к антибактериальной терапии могут назначаться осельтамивир* внутрь или занамивир ингаляционно
* Длительная терапия системными глюкокортикостероидами в фармакодинамических дозах, муковисцидоз, вторичные бронхоэктазии, недавний прием системных антимикробных препаратов.
** Левофлоксацин назначается в дозе 500 мг 2 раза в сутки.
*** Могут использоваться гентамицин, амикацин, тобрамицин; выбор препарата зависит от региональных/локальных данных по чувствительности P. aeruginosa.
* У пациентов, нуждающихся в искусственной вентиляции легких, при наличии бронхообструктивных заболеваний предпочтение следует отдавать осельтамивиру.
Таблица 4. Наиболее вероятные возбудители обострения с учетом тяжести течения ХОБЛ и направления антибактериальной терапии [2]
Тяжесть течения ХОБЛ ОФВ1, % от должного Наиболее частые микроорганизмы Выбор антибактериальных препаратов
Легкая и среднетяжелая
без факторов риска >50 Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Амоксициллин, макролиды (азитромицин, кларитромицин), цефуроксима аксетил, цефиксим
с факторами риска* >50 Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Пенициллинрезистентные Streptococcus pneumoniae Амоксициллин/клавуланат, респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, гемифлоксацин, моксифлоксацин)
Тяжелая 30-50 Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Пенициллинрезистентные Streptococcus pneumoniae Энтеробактерии, грамотрицательные Амоксициллин/клавуланат, респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, гемифлоксацин, моксифлоксацин)
Крайне тяжелая <30 Haemophilus influenzae Пенициллинрезистентные Streptococcus pneumoniae Энтеробактерии, грамотрицательные P. aeruginosa** Левофлоксацин, ципрофлоксацин и другие препараты с антисинегнойной активностью
* Возраст >65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения (>2 в год). ** Предикторы инфекции P. aeruginosa: частые курсы антибиотиков (>4 за последний год), ОФВ1 <30%, выделение P. aeruginosa во время предыдущих обострений, частые курсы системных глюкокортикостероидов (>10 мг преднизолона в последние 2 нед), бронхоэктазии.
также предполагает приоритетное назначение Амоксиклава. Его применение также рекомендовано больным ВП, протекающей на фоне эпидемии гриппа и других вирусных инфекций (повышение роли стафилококковой инфекции). Амо-ксиклав в виде монотерапии или в комбинации с макролидом применяется для лечения пневмонии у лиц, проживающих в домах престарелых [11, 12].
Для лечения пациентов с тяжелой ВП, которым требуется госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), также рекомендованы ингибиторозащищенные пенициллины внутривенно (Амоксиклав) или цефалоспорины III поколения внутривенно в обязательной комбинации с макролидами (кла-ритромицин и азитромицин) для внутривенного введения (табл. 3) [6]. При этом в национальных рекомендациях подчеркивается, что при развитии ВП у пациентов с гриппом наиболее предпочтительны ингибиторозащищенные аминопени-циллины (Амоксиклав), цефтаролин, цефепим в силу их более высокой антистафилококковой активности [6].
Обострение ХБ/ХОБЛ
Классическими критериями, характеризующими обострение ХБ/ХОБЛ, являются следующие: появление или усиление одышки, увели-
чение объема отделяемой мокроты и усиление гнойности мокроты [13]. Наличие всех трех указанных критериев описывается как I тип обострения заболевания, двух из них - как II тип, одного - как III тип. Очевидно, назначение антибактериальных препаратов оправданно у пациентов с I типом обострения ХБ/ХОБЛ, так как в этом случае наиболее вероятна инфекционная природа обострения. Кроме того, показаниями к назначению антимикробной терапии служат II тип обострения ХБ/ХОБЛ (при наличии гнойной мокроты), а также тяжелое обострение заболевания, требующее госпитализации.
В настоящее время весьма перспективным является внедрение в клиническую практику (в том числе на амбулаторном этапе) определения концентрации в крови биологических маркеров воспалительного ответа. Например, повышение уровня С-реактивного белка более 30 мг/л при обострении ХБ/ХОБЛ служит чувствительным признаком бактериальной инфекции и требует назначения антибиотика [14]. При выборе антибактериального препарата следует руководствоваться подходом, основанным на рубрификации пациентов, переносящих инфекционное обострение заболевания, на группы, различающиеся между собой по этиологической структуре и тактике антимикробной терапии (табл. 4) [15]. Так, следует выделять больных с наличием факторов
А 5АЫООХ
а ЫоуагН$ сот рапу
АМОКСИКЛАВ®
Амоксициллин + клавулановая кислота
БРОНХО-МУНАЛ®
Стандартизированный лиофилизат бактериальных лизатов
МОНТЕЛАР®
Монтелукаст
ТАФЕН НАЗАЛЬ®
Будесонид
ФЛЕКСИД®
Левофлоксацин
(нпвмнкд)
ЭРИСПИРУС®
Фенспирид
Рег. номера: П №012124/01, П №012124/02, П №012124/03, ЛСР-005243/08, П №011632/01, П №011633/01, ЛП-001562, ЛП-001546, П №014740/01, ЛСР-006977/08, ЛП-002853, Л П-002715.
11111508366672
ЗАО «Сандоз». 125315, Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3. Тел.: +7 (495) 660-75-09 • ул-голзапски.
Материал предназначен для медицинских (фармацевтических) работников.
Перед назначением препарата ознакомьтесь, пожалуйста, с полной инструкцией по применению.
риска выявления микроорганизмов, обладающих механизмами резистентности (возраст >65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения (>2 в год)), и без таковых. Кроме того, отдельную группу составляют пациенты с крайне тяжелым течением заболевания (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) <30%), имеющие факторы риска синегнойной инфекции.
Антибиотиками выбора у пациентов без факторов риска являются амоксициллин, современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), цефуроксима аксетил, цефиксим (см. табл. 4).
У больных с обострением ХБ/ХОБЛ при наличии факторов риска (возраст >65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения (>2 в год)), а также у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ (ОФВ1 менее 50% от должного) рекомендуется применение ингибиторозащищенных аминопенициллинов (Амоксиклав) или респираторных фторхиноло-нов (левофлоксацин, моксифлоксацин). Данный подход основывается на результатах ряда исследований, показавших перспективность применения Амоксиклава и респираторных фторхино-лонов по сравнению с макролидами по влиянию как на сроки регресса симптомов обострения ХБ/ХОБЛ, так и на продолжительность безрецидивного периода [16, 17].
Заключение
Последние российские данные подтверждают высокую чувствительность основных респираторных патогенов к защищенным пеницилли-нам, что обусловливает ведущую позицию этих антибактериальных препаратов в национальных клинических рекомендациях по лечению ВП и ХБ/ХОБЛ.
Применение ингибиторозащищенных пени-циллинов, в частности Амоксиклава, показано при ВП разной степени тяжести у многих пациентов, находящихся как на амбулаторном лечении, так и в стационаре, ОРИТ. Кроме того, препарат имеет преимущества в ряде клинических ситуаций, с которыми довольно часто приходится сталкиваться практикующим врачам: ВП у лиц, страдающих алкоголизмом, аспираци-онные пневмонии, ВП с высокой вероятностью стафилококковой этиологии. При лечении ин-
фекционных обострений у большинства больных ХОБЛ Амоксиклаву также отводится роль препарата первой линии.
Оптимальные фармакокинетические характеристики Амоксиклава, высокий профиль безопасности, возможность применения у беременных женщин являются его неоспоримыми преимуществами. Существенное значение для клинической практики имеет и наличие лекарственных форм препарата как для перорального, так и для парентерального использования, что обеспечивает возможность проведения ступенчатой терапии, обладающей рядом доказанных преимуществ.
Таким образом, широкое использование Амоксиклава у пациентов с инфекцией нижних дыхательных путей обоснованно и целесообразно. В ближайшей перспективе защищенные пе-нициллины, вероятнее всего, останутся препаратами первой линии у большинства пациентов с респираторной инфекцией.
Список литературы
1. Du Bois S. et al. // J. Antimicrob. Chemother. 1995. V. 35. P. 7.
2. Bush K. Other ^-lactam antibiotics // Antibiotic and Chemotherapy. Anti-infective Agent and Their Use in Therapy / Ed. by R.G. Finch et al. Edinburgh, 2003. P. 259.
3. Neu H. et al. // J. Chemother. 1993. V. 5. P. 67.
4. Drugs in Pregnancy and Lactation / Ed. by C. Briggs et al. Philadelphia, 1994.
5. Berkovitch M. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004. V. 58. P. 298.
6. Чучалин А.Г. и др. // Пульмонология. 2014. № 4. С. 13.
7. Рачина С.А. Современные подходы к лечению ОРВИ // Матер. Науч.-практ. конфер. "Острые вирусные и бактериальные инфекции органов дыхания у военнослужащих" 09.10.2014 г. М., 2014.
8. Чучалин А.Г. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2010.
9. Mandell L. et al. // Clin. Infect. Dis. V. 44. Suppl. 2. P. S27.
10. Woodhead M. et al. // Clin. Microbiol. Infect. 2011. V. 17. P. 1.
11. Mylotte J. // Drugs Aging. 2006. V. 23. P. 377.
12. Синопальников А.И. и др. // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2007. № 1. С. 4.
13. Anthonisen N. et al. // Ann. Intern. Med. 1987. V. 106. P. 196.
14. Almirall J. et al.; Community-Acquired Pneumonia Maresme Study Group // Chest. 2004. V. 125. P. 1335.
15. Чучалин А.Г. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. М., 2014. http://www.pulmonology.ru/ publications/guide.php?clear_cache=Y
16. Siempos I. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P. 1127.
17. Canut A. et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2007. V. 60. P. 605.
