CC BY
74
© Коллектив авторов. 1998 УДК 616.611-002-07-08
С. Кодра, М. Барбуллуши, А. Короши, М. Тасе
МЕМБРАНОЗНО-ПРОДИФЕРАТИВНЫЙ ГАОМЕРУЛОНЕФРИТ (КАИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ХАРАКТЕР ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ПО ДАННЫМ НАБЛЮДЕНИЯ 40 БОЛЬНЫХ)
S. Kodra, М. V. Barbullushi, A. Koroshi, М. Tase
MEMBRANOPROLIFERATIVE GLOMERULONEPHRITIS (CLINICO-BIOLOGICAL FEATURES AND TYPE OF ITS PROGRESSION BY THE DATA OF 40 CASES)
Отделение нефрологии Университетского Медицинского центра, Тирана, Албания
РЕФЕРАТ
Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (МПГН) — первичное хроническое заболевание клубочков почек, отнесенное к группе пролиферативных гломерулярных заболеваний. Для оценки исхода и прогностических критериев были обследованы 40 пациентов с биопсийно доказанным МПГН. Средний возраст больных — 27 лет (от 14 до 60). Соотношение мужчи-ны:женщины — 2:1. У всех пациентов предполагали первичный МПГН. Эпизоды инфекции предшествовали первым проявлениям почечной патологии в 37% случаев. Протеинурия выявлялась у всех пациентов, тогда как нефротический синдром наблюдался у 65% (24 пациента) больных. Микро- и макрогематурия присутствовала в 92% случаев. Первоначально гипертен-зия имела место у 40% (15) больных, однако только 5 из них получали антигипертензивную терапию. Анемия была выявлена у 52% больных, у половины из них клинически ничем не проявлялась. Азотемия (креатинин сыворотки крови более 1,5 мг/дл) на момент биопсии была обнаружена в 16% (6). Уровень СЗ был снижен в 70% случаев. Морфологические варианты МПГН были представлены: I тип — 24 случая (65%), II тип — 13 случаев (35%). Таким образом, заболеваемость МПГН в Албании остается высокой, что связано с инфекциями. При этом наблюдается высокая частота макрогематурии. МПГН является наиболее частым вариантом первичного хронического гломерулонефрита.
Ключевые слова: мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, нефротический синдром, нефритический синдром.
ABSTRACT
Membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) is a primary chronic glomerular disease which is included in the proliferative group of glomerular diseases. The outcomes and prognostic indicators were estimated in 40 patients with biopsy confirmed MPGN. Mean age of the patients was 27 years (from 14 to 60 years). The male/female ratio was 2:1. All the patients were suspected to have primary MPGN. The episodes of infection preceded the first symptoms of renal disease in 37% of the cases. Proteinuria was diagnosed in all the patients while the nephrotic syndrome was noted in 65% (24 cases). Haematuria (micro and macro) was present in 92% of the cases. Initial hypertension occurred in 40% (15 patients) whereas only 5 patients had hypertension requiring treatment. Anemia was found in 52%, in half of them there were no clinical signs of it. Positive rates of azotemia (Cr>1,5 mg/100 ml) at the time of biopsy were found in 16% (6 patients). The level of C3 was low in 70% of the cases. The morphological variants of MPGN were as follows: type 1 — 24 cases (65%) and type II — 13 cases (35%). So, the incidence of MPGN in Albania remains high which is probably due to infections, high incidence of macroscopic hematuria being observed. MPGN is the most common form among chronic primary forms of glomerulonephritis.
Keywords: membranoproliferative glomerulonephritis, nephrotic syndrome, nephritic syndrome.
ВВЕДЕНИЕ
Мембранозно-пролиферативный гломеру-лонефрит (МПГН) — это первичное хроническое заболевание клубочков почек, отнесенное к группе пролиферативных гломерулярных заболеваний [I, 2]. Главными морфологическими особенностями данного заболевания являются пролиферация мезангиальных клеток и расширение мезангиального матрикса в сочетании с повреждением стенок капилляров клубочка [3, 6].
Термин МПГН используется с 1962 г. Он отражает патологию капиллярной стенки, связанную с отложением иммунных комплексов в субэпителиальной, субэндотелиальной и интра-мембранозной частях базальной мембраны [3, 4, 6]. Некоторые авторы предпочитают использовать термин мезангиокапиллярный гло-мерулонефрит [5, 7, 8]. Причина этого в том, что описанные выше изменения чаще связаны с врастанием мезангиальной ткани в стенку капилляра клубочка, что проявляется ее утолщением. Мы предпочитаем термин МПГН, так как он наиболее широко представляет все формы с мезангиальной пролиферацией и расширением мезангиального пространства вокруг и внутри капиллярных стенок.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Мы наблюдали 40 пациентов с МПГН, которых хотя бы однажды госпитализировали в нашу клинику. Диагноз основывался на комплексе анамнестических, клинико-биологиче-ских и морфологических характеристик заболевания.
Все пациенты, внесенные в протокол исследования, были подобраны в строгом соответствии с морфологическими критериями на основе оптической микроскопии. Все случаи с биологическими или клиническими признаками системного заболевания были исключены из исследования.
В протокол было включено следующее:
а) подробное клиническое обследование: возраст пациента на момент начала заболевания, пол, как было диагностировано заболевание, точное время начала артериальной гипер-тензии (АГ) и (или) хронической почечной недостаточности (ХПН), личный и семейный инфекционный и аллергологический анамнез и т. д.;
б) клинико-биохимические исследования: анализы периферической крови, лейкоцитарной формулы, суточная потеря белка, подсчет клеточных элементов в моче по Аддису, общий белок и белковые фракции крови, уровень кре-атинина и мочевины крови, клубочковая фильтрация, липидный спектр, иммуноэлект-
рофорез белков (у 14 пациентов), LE-клетки, Waler— Rose, Гамма-Латекс, Hbs антиген, общий сывороточный комплемент. Все исследования производились несколько раз;
в) гистологическое исследование: всем пациентам была выполнена чрескожная биопсия почки. Гистологическое исследование биопсий-ного материала проводилось с помощью оптической микроскопии;
г) лечение: 30 пациентов получали один или более медикаментозный препарат;
е) исход и прогноз: оценка исхода и прогноза у пациентов осуществлялась периодически амбулаторно и во время повторных госпитализаций. Принимались во внимание такие важные клинические данные как АГ, отеки и т.д.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Средний возраст начала заболевания — 27 лет, более 80% пациентов были моложе 30 лет, тогда как медиана этого показателя оказалась на уровне 22 лет (от 12 до 60 лет). Соотношение полов было следующим М:Ж — 2:1 (р<0,01). Мужчины оказались старше (медиана — 23 года), чем женщины (медиана — 20 лет). Анамнез выявил повторяющиеся эпизоды инфекций до клинических проявлений патологии почек у 37% больных. У 65% больных гломерулонефрит был обнаружен во время или после инфекционного заболевания. Более половины данных инфекций относились к верхним дыхательным путям. Наблюдался скрытый период длительностью менее 7 дней от начала инфекции верхних дыхательных путей до появления почечных симптомов. Мы обнаружили высокий титр антистрептолизина О (АСЛО) у 11 пациентов. Не найдено особенностей в анамнезе жизни и семейном анамнеза, однако у одного пациента гломерулонефрит развился после гиподистрофии, которой больной страдал несколько лет назад. Начало клинической манифестации было представлено большим числом симптомов. Первоначально около 90% больных имели один или два из следующих трех важнейших клинических проявлений: нефроти-ческий синдром (37,5% пациентов), нефритический синдром (30%), макрогематурия (20%).
Мы, имея в виду комбинированный нефро-тическо-нефритический синдром, считаем необходимым подчеркнуть, что нефротический синдром часто сочетался с нефритическим.
Согласно нашим данным (табл. 1), 100% больных на момент обнаружения заболевания имели различный уровень протеинурии, что учитывалось при диагностике нефротического и(или) нефритического синдромов. У 92% больных наблюдалась макро- или микрогематурия.
70% пациентов страдали отеками, что чаще, но не всегда, при нефротическом или нефритическом синдромах. Более половины наших пациентов имели персистируюшую транзиторную АГ и около половины — анемию, в большинстве случаев не связанную с ХПН. Боли в пояснице, дизурия, повышение температуры тела и т.д. встречались редко.
Протеинурия выявлялась у всех пациентов. У большинства уровень протеинурии не превышал 5 г/сут, в четверти случаев обнаруживался высокий уровень протеинурии (более 5 г/сут), а у 3 больных экскреция белка составила менее 1 г/сут. Стоит отметить, что протеинурия не была стабильной у одних и тех же пациентов в повторных анализах. У всех протеинурия была неселективной. В 90% выявлялись те или иные уровни гематурии. Макрогематурия наблюдалась у 8 пациентов и у 1 из них данный эпизод повторился. У 15 больных количество выделяемых эритроцитов достигало 100 ООО в 1 мин. У половины больных с гематурией наблюдалась также лейкоцитурия, однако ее уровень был всегда ниже гематурии. Лейкоцитурия не была связана с инфекцией мочевыводящих путей.
У 26 пациентов наблюдался нефротический синдром: либо в постоянной, либо в транзитор-ной форме. В 52,5% случаев имелась различного уровня анемия, причем в половине случаев не связанная с ХПН. Анемия была нормохром-ной, без признаков гемолиза или иммунной природы. В некоторых случаях анемия сочеталась с сидеропенией. У 70% больных была повышена СОЭ, у большинства из них в дальнейшем прогрессировала ХПН, и данные пациенты были отнесены к группе, составляющей тяжелую форму МПГН.
Изменения, наблюдаемые при проведении иммуноэлектрофореза, не были специфичными. Они отражали изменение уровней иммуноглобулинов, однако без корреляции с другими клиническими и биологическими параметрами и исходом заболевания.
У всех пациентов LE-клетки и антинуклеар-ные антитела не обнаруживались, тест Waler— Rose был отрицательным. У 23 больных (57,5%) наблюдалось постоянное снижение уровня сывороточного комплемента, степень которого, однако, варьировала у одних и тех же пациентов при повторных исследованиях. Средний уровень комплементемии составлял 58±2,5 СН50. К моменту диагностирования заболевания у 30% больных уровень комплемента был ниже 60 СН50, а у 3 пациентов — ниже 30 СН50. У 8 пациентов мы выявили снижение СЗ фракции комплемента. В процессе прогресси-рования заболевания мы повторно исследовали уровень комплементемии. У некоторых пациен-
Таблица 1 Частота клинических симптомов на момент начала заболевания
Клинический Число случаев Процентное
симптом отношение
Протеинурия 40/40 100
Гематурия 37/40 92,5
Отеки 28/40 70
Артериальная 21/40 52,5
гипертензия
Боли в 6/40 15
пояснице
Анемия 21/40 52,5
Дизурия 7/40 17,5
Почечная 8/40 20
недостаточность
тов гипокомплеменгемия сохранялась, у других — наблюдались периоды нормализации уровня комплемента, у остальных — происходило изменение уровня комплемента от нормальных цифр к пониженным. Наибольшие изменения уровня комплемента в повторных анализах наблюдались у пациентов с изначально умеренно сниженным его содержанием Выраженность гипокомплементемии у этих больных нарастала даже с развитием ХПН. Как показано в табл. 2, больные с нормокомплементемией были моложе больных с гипокомплементемией. У больных с гипокомплементемией чаще развивались нефротический синдром и анемия, тогда как АГ чаще встречалась у больных с нормальным уровнем комплемента.
Во всех случаях гистологического исследования биопсийного материала четко определялась классическая картина МПГН в лобуляр-ной или полулунной форме. К концу 1985 г. длительность заболевания у данных 40 больных варьировала от 10 до 30 лет (среднее значение — 13 лет 9 мес). АГ развилась у 34 больных
Таблица 2
Сравнительная характеристика клинико-лабораторных данных по пациентам с нормо- и гипокомплементемией
Клинический признак ГК НК
Пол 14М/9Ж 12М/5Ж
Возраст 29 25
Частота нефроти- 16/23 (69,5%) 8/17(47%)
ческого синдрома
Анемия 14/23 (60%) 5/17(29%)
Артериальная 9/23 (34,4%) 12/17(70%)
гипертензия
Почечная 5/23 (22%) 5/17(29,4%)
недостаточность
Примечание. ГК — пациенты с гипокомплементемией; HK — пациенты с нормокомплементемией.
(85%), однако у 12 из них АГ явилась сопутствующей гломерулонефриту патологией. В 6 случаях АГ была выявлена до развития ХПН, у остальных больных — на фоне ХПН. Время от начала гломерулонефрита до манифестации АГ варьировало в пределах 1—9 лет. Средний возраст больных на момент обнаружения АГ составлял 35,9 лет. У двух наших пациентов АГ приобрела злокачественное течение с тяжелыми церебральными осложнениями. 28 пациентов (70%) перешли в терминальную стадию ХПН или умерли. У половины из них это случилось менее чем через 2 года от начала заболевания.
ОБСУЖДЕНИЕ
МПГН — хроническое заболевание, поражающее преимущественно мужчин молодого возраста, хотя в литературе приводятся разноречивые данные по этому поводу. Все известные нам авторы 14, 7, 9, 11, 13, 18] согласны, что заболевание может развиться и у детей и людей пожилого возраста, однако преобладает у молодых. Cameron обнаружил, что 86% пациентов с МПГН были моложе 30 лет [7, 10, 12J. Не очень четко определена частота встречаемости заболевания. Некоторые сообщения говорят об относительной редкости заболевания и представляют цифры 2—8% от всех случаев хронического гломерулонефрита [3, 18, 20]. В других работах сообщается о том, что болезнь встречается часто, в 25% — у взрослых пациентов с гломерулонефритом [2, 15, 16, 20]. По нашим данным, МПГН — наиболее частая форма хронического первичного гломерулонефрита по данным биопсии почек.
Существует много доказательств того, что различные инфекционные агенты, в особенности стрептококки, инициируют иммунный конфликт, приводящий к развитию заболевания. Мы обнаружили у 37% наших пациентов предшествующую инфекцию и у большинства из них наблюдался повышенный уровень АСЛО. Некоторые исследователи находят не только повышенную частоту инфекций при МПГН в целом, но и особенную склонность к инфекциям при лобулярной и полулунной формах болезни [16—18]. В любом случае причинно-следственные связи между инфекциями и МПГН до сих пор не доказаны [7, 8, 12, 14). Мы также обнаружили сходные с описаниями других авторов клинические характеристики заболевания. Общепризнанным взглядом на клиническое течение МПГН является нефротический и(или) нефритический синдром. Частота нефротиче-ского синдрома, по нашим данным, совпадает с описаниями других авторов, однако у всех наших пациентов нефротический синдром соче-
тался с какими- либо экстраренальными проявлениями почечной патологии. Как и ожидалось, наблюдаемый нами нефритический синдром с течением заболевания становится редуцированным и отличается от типичного нефритического синдрома при остром гломерулонеф-рите. У большинства пациентов нефротический синдром сочетался с нефритическим, более того, признаки нефритического синдрома сохранялись даже после вступления в фазу ХПН. Итак, клиническая комбинация из нефротиче-ского и нефритического синдромов с макро-или микрогематурией персистирующего и прогрессирующего характера — основа клинической диагностики МПГН.
Изменения в анализах мочи не выявили каких-либо значительных специфических изменений по сравнению с другими вариантами хронического гломерулонефрита. Однако мы подчеркиваем высокий уровень гематурии и даже макроскопический ее вариант является почти облигатным симптомом у всех наших пациентов с МПГН. Анемия при МПГН носит симптоматический характер, чаше — нормоцитарная, нормохромная и связана с ХПН. Патофизиологические механизмы ее развития до сих пор недостаточно изучены. Мы обнаружили предшествующую анемию у больных с гипокомпле-ментемическими формами МПГН. Еще один феномен, привлекший наше внимание, — гипер-эозинофилия.
Гипокомплементемия представляется одним из ведущих патофизиологических феноменов при МПГН. Отличительной чертой этой формы хронического гломерулонефрита является стойкая гипокомплементемия. Она встречается с частотой 30—80% [7].
Наши последние исследования, сопоставимые с некоторыми предыдущими [16 — 18], показали, что при МПГН, в отличие от других форм хронического гломерулонефрита, чаще и раньше развивается АГ. Другие исследователи также получили сходные результаты |4, 18, 20] и, согласно их данным, частота АГ при МПГН варьирует в пределах 46—57%. Более того, частота ее увеличивается с течением времени и развитием нарушений функции почек. Обычно мы обнаруживали умеренную АГ, но иногда она принимала злокачественный характер. Частота злокачественной гипертензии при МПГН составила 9% |12]. В нашем исследовании у этих пациентов развились осложнения с тяжелыми церебральными поражениями. Наши исследования также подтвердили быстрое прогрессиро-вание нарушения почечных функций, на что указывают и другие авторы [4, 7, 8, 10]. В заключение хочется отметить, что несмотря на серьезный прогноз заболевания в целом, при
МПГН, как и при многих других формах хронического гломерулонефрита, мы наблюдали пациентов с ремиссиями, наступающими спонтанно или после проводимой терапии. У нас было 2 больных с полной и длительной ремиссией и 4 — с частичной.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
МПГН развивается в любом возрасте, но большей частью у молодых людей. По нашим данным, 80% пациентов не достигли возраста 30 лет и соотношение мужчины: женщины составило 2:1.
Чрезвычайно важна причинная роль инфекций при МПГН. В 65% случаев заболевание начиналось во время или после инфекции, у 11 пациентов был повышен уровень ACJIO. Обычно первым проявлением заболевания являлся нефротический и(или) нефритический синдром, что наблюдалось у 67,5% больных.
Наиболее характерным изменением в анализах мочи при МПГН можно считать гематурию, которая наблюдалась у 90% больных. У 15 пациентов (37,5%) выделение эритроцитов с мочой превышало 100 000 в 1 мин, а у 8 — наблюдались эпизоды макрогематурии.
Анемия различной степени тяжести была обнаружена у половины больных, в 50% случаев это было связано с ХПН. Анемия также является одним из главных симптомов заболевания. У 14 пациентов (42%) была гиперэозинофилия.
Постоянная гипокомплементемия обнаруживалась у 33 больных (57,5%). Ее можно расценивать как один из существенных патофизиологических сдвигов при МПГН.
Неблагоприятное течение после 3,9 лет наблюдения выявлено в 45% случаев. 6 пациентов имели полную и(или) частичную ремиссию.
ЛИТЕРАТУРА
1. Alia L., Kodra S., Thereska N. Glomerulonefriti kronik difuz membranoproliferativ // Buletin UT, seria shkencat mjek-sore.—1991,—Vol. 3.— P. 59.
2. Alia L. Ekuivalenti morfologjik i sindromeve klinike te glomerulonefriteve kronike.— Disertación.— 1982.
3. Barbiano di Belgioioso et al. Glomerulonefrite membra-noproliferative // Minerva Nefrologica.— 1976.—Vol. 4,—P.260.
4. Cameron J.S. Membranoprolipherative glomerulonephritis and hypocomplementemia// Brit. J. Med.— 1970,—Vol. 8,—P. 175.
5. Cameron J.S. et al. Mesangiocapillary Glomerulonephritis // Glomerulonephritis / Ed.P.Kinkaid Smith et al.— New York, 1973.— P. 541.
6. Chung J., Habib R. Pathology of the nephrotic syndromes in children //Lancet.— 1970,—Vol. 1.— P. 1299.
7. Donnadio J.V. et al. Idiopathic membranoprolipherative glomerulonephritis.— 1979.—Vol. 54,—P. 141.
8. Danielsen H., Kornerup H. et al. Arterial hypertension in chronic glomerulonephritis//Clin. Nephrol.— 1994.—Vol. 6.—P. 284.
9. Glassock R.J., Bennett C. The glomerulopathies // The Kidney / Ed. В. M. Brenner, F.C. Rector F.— Philadelphia, 1976.—Vol. Il.-P. 941.
10. Glassock R.J. Clinical aspects of acute rapidly progressive and chronic glomerulonephritis // Strausse and Welt's Disease of the Kidney.— Boston, 1979.— P. 691.
11. Habib R. et al. Idiopathic membranoprolipherative glomerulonephritis // Glomerulonephritis / Ed. P. Kinkaid Smith et al.— New York, 1983,—P. 491.
12. Habib R. et al. Dense deposite disease// Kidney Int.— 1975.—Vol. 7,—P. 204.
13. Habid R., Levy M. Glomerulonephrite membranopro-lipherativ// Nephrologie / Ed. J. Hamburger.— Paris, 1979.
14. Hamburger J. et al. Reflexions on the classifications of glomerulonephritis // Sixth International Congress of Nephrology.—Florence, 1975,— P. 49.
15. Kinkaid Smith P. The natural history and treatment of mesangiocapillary glomerulonephritis.— New York, 1973.—P. 951.
16. Kinkaid Smith P. Mesangiocapillary glomerulonephritis.— New York, 1973.—P. 489.
17. Kodra S. Vecorite kliniko-biologjike dhe evolutive te GNK paresore // Disertación.— 1983.
18. Lagrue G., Sobel A. Les glomerulonephritis parietopro-liferative hypocomplementemique // La Nouvelle Presse Med.— 1973.—Vol. 34,—P. 3258.
19. Michelson P. Indometacin treatment of membranoprolipherative glomerulonephritis // In: P. Kinkaid Smith.— Melburne.—1973.—P. 611.
20. Rojer P., Habib R. Les glomerulonephrites prolongées // Annalesde Pediatrie.— 1962,—Vol. 17.—P. 178.
21. Legrain M. et al. Le pronostic des glomerulonephrite chronique primitives // La Nouvelie Presse Med.— 1978.— Vol. 7.—P. 533.
22. Levy M., Habib R. New perspectives in membranoprolipherative glomerulonephritis // Progress in glomerulonephritis / Ed. P. Kinkaid Smith.— 1979.— P. 54.
Перевод с английского С.А.Иванова
