CC BY
87
© А.Коэн, С.Наст. 1998
УД К 616.611 -018-079.4-092-02:612.017.1
А.Коэн, С.Наст
ИММУНООПОСРЕДОВАННЫЕ ГАОМЕРУАОПАТИИ
А. Н. Cohen, С.С. Nast IMMUNOLOGIC GLOMERULOPATHIES
Медицинский факультет Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, США
Ключевые слова: гломерулонефрит, световая микроскопия, электронная микроскопия, иммунофлюоресцентная микроскопия, нефротический синдром.
Key words: glomerulonephritis, light microscopy, electron microscopy, immunofluorescence microscopy, nephrotic syndrome.
ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ С МИНИМАЛЬНЫМИ
ИЗМЕНЕНИЯМИ (MINIMAL CHANGE DISEASE)
Гломерулонефрит с минимальными изменениями — это поражение клубочка с незначительными морфологическими изменениями, которые можно выявить только при электронной микроскопии, клинически проявляющееся нефротическим синдромом. Другие названия этого заболевания: липоидный нефроз, в англоязычной литературе — minimal change nephrotic syndrome (нефротический синдром с минимальными изменениями), nil disease («нулевое» заболевание), foot process disease (заболевание нож-ковых отростков), visceral epithelial cell disease (заболевание клеток висцерального эпителия), что отражает разные структурные изменения при этом заболевании.
Гломерулонефрит с минимальными изменениями — одна из «первичных» гломерулопатий, вызывающих нефротический синдром [27, 43] (табл. 1). Из перечисленного в таблице, мемб-ранозный и мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит являются самостоятельными заболеваниями. Однако нет единого мнения о взаимосвязи гломерулонефрита с минимальными изменениями, фокально-сегментарного гло-мерулосклероза и IgM-нефропатии: некоторые исследователи, в том числе и мы, считают, что это — разные заболевания [13], в то время как другие рассматривают их как звенья одного
Таблица 1
«Первичные» гломерулопатии, вызывающие нефротический синдром
Гломерулонефрит с минимальными изменениями lgM-нефропатия
Фокально-сегментарный гломерулосклероз Мембранозный гломерулонефрит Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит
процесса [21]. При этом гломерулонефрит с минимальными изменениями, со свойственным ему благоприятным прогнозом и чувствительностью к кортикостероидам, располагают на одном полюсе, а фокально-сегментарный гломерулосклероз с неблагоприятным прогнозом, резистентностью к кортикостероидам, часто приводящий к терминальной почечной недостаточности, на другом [30, 43].
Этиология и патогенез. Причина гломерулонефрита с минимальными изменениями неизвестна, хотя есть много данных за то, что это — иммуноопосредованное заболевание. Большинство исследователей считают, что заболевание возникает в результате выработки каких-то факторов измененными Т-клетками. Для этой концепции есть достаточно оснований [50], хотя предполагаемые факторы не выделены из лимфоцитов или из крови больных. Частое сочетание этой формы гломерулонефрита с атопией и довольно частое — с болезнью Ходжкина, не-ходжкинскими лимфомами и хроническим лим-фолейкозом, а также исчезновение нефротиче-ского синдрома при ремиссии этих заболеваний дают основание предполагать существование взаимосвязи между Т-лимфоцитами и этой формой гломерулонефрита. Гломерулонефрит с минимальными изменениями описан также в сочетании с мезотелиомой, гипернефромой и при применении некоторых лекарств, включая препараты золота, нестероидные противовоспалительные и карбонат лития [27, 43].
Морфологические изменения. Описания макропрепаратов почек относятся в основном к тому времени, когда еще не применяли кортико-стероиды и антибиотики. Сейчас очень редко можно увидеть макропрепарат почки больного с неосложненным гломерулонефритом с минимальными изменениями. Макроскопическая
картина характерна для нефротического синдрома — слегка увеличенные почки с бледным или желтым корковым слоем, гладкая поверхность под капсулой.
При световой микроскопии клубочки выглядят нормальными: не увеличены, нет гипер-клеточности, стенки капилляров и базальные мембраны — тонкие одноконтурные . В эпителии проксимальных, а иногда и дистальных канальцев — жировые вакуоли. В эпителии проксимальных канальцев — «капли, связанные с реабсорбцией белка» (protein reabsorbtion droplets) — множественные ярко окрашенные шарики с тинкториальными свойствами белков плазмы или гиалиново-капельная дистрофия. И те, и другие изменения канальцев встречаются не только при гломерулонефрите с минимальными изменениями; они характерны для любой гломерулопатии с нефротическим синдромом. Метаболические нарушения, свойственные нефротическому синдрому, приводят к гипер-липидемии и липидурии, и внутриклеточные жировые включения представлены профильтровавшимися, а затем реабсорбированными холестерином и триглицеридами. Поскольку в первом описании этого заболевания, сделанном Münk в начале нашего века, «жировое перерождение канальцев» было единственным патологическим морфологическим признаком, то неудивительно, что он назвал заболевание липоид-ным нефрозом [27, 43].
С помощью иммунофлюоресцентной микроскопии обычно не выявляется отложений иммуноглобулинов или комплемента в клубочках при этой форме гломерулонефрита. Однако в ряде работ описано отложение IgM в сочетании с СЗ или без него в мезангиальных областях, и остается спорным вопрос, является ли это разновидностью гломерулонефрита с минимальными изменениями или отдельным заболеванием. Прогностическое значение этих депозитов тоже в стадии обсуждения (см. ниже описание IgM-нефропатии). «Капли, связанные с реабсорбцией белка» в эпителии канальцев при иммунофлюоресцентной микроскопии окрашиваются как альбумин.
Основное изменение в клубочках при электронной микроскопии — полное или почти полное слияние (или утрата) ножковых отростков подоцитов. Часто встречается микровиллез-ная трансформация свободной поверхности подоцитов (видимо, это дает возможность реаб-сорбировать больше профильтровавшегося белка). Описанные изменения подоцитов — следствие клубочковой протеинурии, они не являются специфичными для гломерулонефрита с минимальными изменениями. Однако это единственные «первичные» структурные изме-
нения при этой форме гломерулонефрита, и они легли в основу нескольких вариантов названия этого заболевания 127].
Дифференциальный диагноз. При наличии у больного нефротического синдрома сочетание неизмененных клубочков при световой микроскопии с отсутствием отложений при иммунофлюоресцентной микроскопии и полным слиянием ножковых отростков подоцитов при электронной микроскопии патогномонично для гломерулонефрита с минимальными изменениями. Однако также могут выглядеть и «невовле-ченные» клубочки при ФСГС (те клубочки, в которых нет сегментарного склероза). Но, как будет описано ниже, при ФСГС «невовлечен-ные» клубочки увеличены в размерах [24], что может помочь различить эти заболевания. Если же недоступен хотя бы один из трех методов микроскопического исследования, то дифференциальный диагноз становится несколько шире: кроме «невовлеченных» клубочков при ФСГС надо исключать IgM-нефропатию и раннюю стадию мембранозного гломерулонефрита (МГН), причем два последние состояния легко различить при помощи иммунофлюоресцентной микроскопии [27, 43]. Однако следует помнить, что для надежного диагноза обязательно применение всех трех методов.
Клинические проявления. Как обсуждалось выше, гломерулонефрит с минимальными изменениями проявляется нефротическим синдромом, значительно реже — массивной про-теинурией (нефротического уровня) без признаков развернутого НС. Микрогематурия встречается нечасто. Если заболевание протекает без осложнений, то нет ни почечной недостаточности, ни артериальной гипертензии. У большинства больных лечение преднизолоном приводит к полному исчезновению протеинурии в течение нескольких недель от начала лечения. При рецидивах, которые бывают довольно часто, ответ на лечение обычно хороший. Неле-ченный гломерулонефрит с минимальными изменениями часто дает спонтанные ремиссии, но обычно через более продолжительное время, чем при лечении преднизолоном.
МЕЗАНГИАЛЬНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
С ОТЛОЖЕНИЕМ IgM (MESANGIALINJURY
GLOMERULONEPHRITIS WITH IgM DEPOSITS)
Другие названия: IgM-нефропатия, мезанги-ально-пролиферативный гломерулонефрит (IgM nephropathy, mesangial proliferative glomerulonephritis).
Это гломерулопатия, характеризующаяся отложением IgM в мезангии и клинически проявляющаяся нефротическим синдромом [3, 13].
Куда отнести IgM-нефропатию, вопрос спорный: некоторые исследователи считают его отдельным заболеванием, некоторые — одним из вариантов гломерулонефрита с минимальными изменениями, а некоторые вообще его не признают [12, 30].
Этиология и патогенез. Патогенез неизвестен. IgM могут появиться в мезангии не только в составе иммунных комплексов, но и в результате неспецифического «улавливания» поврежденным мезангием.
Патология. Клубочки выглядят нормальными или немного измененными — с диффузным расширением и слабо выраженной гиперкле-точностью мезангия. При иммунофлюоресцен-ции выявляют диффузное гранулярное свечение IgM во всех мезангиальных областях; иногда в сочетании с СЗ. При электронной микроскопии почти в 60% биоптатов определяются мелкие электронно-плотные депозиты в мезангии, в остальных — либо едва различимые, малоплотные образования в мезангии, либо отсутствие депозитов. Ножковые отростки подоци-тов полностью слиты [13, 43].
Дифференциальный диагноз. При применении всех трех методов микроскопии практически нет заболеваний, с которыми надо проводить дифференциальный диагноз (если Вы уверены, что морфолог, исследующий биоптат, признает существование IgM-нефропатии). Но все же следует помнить о ФСГС, при котором в некоторых «невовлеченных» клубочках тоже могут быть отложения IgM в мезангии [5, 12].
Клинические проявления. Характерна массивная протеинурия, часто нефротического уровня, иногда с микрогематурией. Ответ на терапию кортикостероидами получают не всегда; большинство больных стероидозависимые. По данным наблюдений в динамике, у одних больных нефротический синдром в конце концов разрешается, у других — сохраняется, и прогрессирует почечная недостаточность. У некоторых больных заболевание вновь развивается в трансплантате [5, 12, 13, 43].
ФОКАЛЬНО-СЕГМЕНТАРНЫЙ
ГЛОМЕРУЛОСКЛЕРОЗ (FOCAL
AND SEGMENTAL GLOMERULOSCLEROSIS)
Термин «фокально-сегментарный гломеру-лосклероз» применяют и как название заболевания (гломерулопатия, часто протекающая с неф-ротическим синдромом), и как описательный термин для неспецифических морфологических изменений в клубочке, которые могут возникать при различных заболеваниях почек (табл. 2). И в том, и в другом случае при световой микроскопии в части клубочков из общего числа (фокаль-
Таблица 2
Фокально-сегментарный гломерулосклероз
«Первичный» Одна из стадий гломерулонефрита с минимальными изменениями Отдельное заболевание
Вторичный Героиновая нефропатия
ВИЧ-нефропатия
Как «осложнение» Рефлюкс-нефропатия или другие при других забо- состояния со склерозом интерстиция леваниях почек Различные формы гломерулонефрита Нефросклероз
Наследственные заболевания с нарушением обмена веществ Хроническое отторжение трансплантата
Разновидности Со спадением клубочковых капилляров С сегментарным склерозом на верхушке клубочка
но) в некоторых сегментах клубочка видны следующие изменения — облитерация просветов капилляров, увеличение количества экстрацел-люлярного матрикса, пенистые клетки, «инсуда-тивные» изменения (преципитация белков плазмы). В результате описанных изменений развивается склероз. Это «извилистое» определение прояснится в изложенном ниже [27, 43].
Фокально-сегментарный гломерулосклероз как заболевание (ФСГС) — одна из гломеруло-патий, вызывающих нефротический синдром. Единого мнения относительно того, является ли это одной из стадий гломерулонефрита с минимальными изменениями, нет. Мы считаем, что это отдельное заболевание, и будем обсуждать и описывать его именно так и объясним нашу позицию.
Этиология и патогенез. Этиология и патогенез неизвестны, хотя хочется предположить, что, возможно, увеличение размеров клубочков и повышение внутриклубочкового давления могут быть инициирующими факторами. Есть данные, что в экспериментах на животных при сегментарном склерозе как осложнении других форм поражения почек гипертензия в клубочковых капиллярах приводит к повреждению подоцитов, эндотелия и мезангиальных клеток. У человека недавно был описан и определен сывороточный фактор [51]. Хотя патогенез в обоих случаях неясен, морфогенез структурных изменений достаточно хорошо описан.
Морфологические изменения. В своем классическом виде ФСГС (заболевание) имеет достаточно четкие отличительные признаки. Микроскопически большинство клубочков выглядят нормальными, со свободными просветами капилляров, с тонкими одноконтурными стенками, без гиперклеточности; однако, по сравнению с таким же по возрасту контролем, клубочки увеличены в размерах. В некоторых клубочках, обычно в глубоких отделах коркового слоя
(юкстамедуллярных), — сегментарный склероз. Свободных просветов капилляров в этой части клубочка нет: они либо сдавлены за счет расширения экстрацеллюлярного матрикса (вещество мезангиального матрикса и базальной мембраны), либо заполнены неиммунными преципитатами белков плазмы (IgM, СЗ). Последнее принято называть «инсудативными» изменениями или «гиалинозом» [14, 27, 43]. Эти преципитаты ярко окрашиваются и часто содержат вакуоли разного размера, которые образуются при растворении липидов в процессе фиксации препарата. Склерозированный сегмент обычно припаян к капсуле клубочка.
Мы описали полностью развившиеся изменения. Однако, как считают многие исследователи, исходным является повреждение подоци-тов [27, 52]. В поврежденном сегменте эти клетки увеличиваются в размерах и в числе, в их цитоплазме образуются крупные вакуоли или пузырьки (blebs). В просветах капилляров в поврежденных сегментах накапливаются моноциты с большим количеством липидов в цитоплазме (пенистые клетки) [41]. По мере про-грессирования повреждения эндотелиальные клетки и моноциты подвергаются дегенерации, в то же время в просветах капилляров образуются преципитаты белков плазмы. При дегенерации пенистых клеток освобождаются липиды, которые включаются в инсудативные изменения. Стенки капилляров, покрытых измененными подоцитами, сморщиваются и спадаются, цитоплазма подоцитов отделяется от базальной мембраны светлым «нимбом». В разных клубочках, и даже в одном, могут быть представлены разные стадии одновременно [27, 43].
Изменения канальцев и интерстиция возникают вследствие повреждения клубочков. На ранних стадиях могут быть дегенеративные изменения или некроз клеток канальцев, иногда отек интерстиция, на более поздних стадиях — фокальный (очаговый) фиброз интерстиция и атрофия канальцев. Если в клинической картине есть артериальная гипертензия, что при ФСГС бывает часто, то можно найти изменения, соответствующие артерио- и артериоло-склеротическому нефросклерозу [27, 43].
Рассмотрим разновидности ФСГС: со спадением клубочковых капилляров (collapsing glomerulopathy) и с сегментарным склерозом на верхушке клубочка (glomerular tip lesion). Это морфологические подгруппы, которые имеют особенности клинического течения и разный ответ на лечение.
При collapsing glomerulopathy описывают значительные изменения подоцитов (увеличение размеров и числа подоцитов, крупные вакуоли и многочисленные капли реабсорбирован-
ного белка в цитоплазме, причем поражены практически все подоциты в клубочке и большинство клубочков), а также сморщивание, спадение и облитерация капиллярных петель [15, 55]. Поскольку эти изменения, по крайней мере качественно, такие же, как ранние изменения при ФСГС, то некоторые исследователи считают эту разновидность «вирулентной» формой ФСГС. Характерны распространенные тубулоинтерстициальные изменения: дегенеративные изменения и некроз эпителия канальцев, диффузный отек интерстиция. Поражение почек такого типа описано у больных, зараженных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и известно как ВИЧ-нефропатия (HIV-associ-ated nephropathy). Помимо спадения капилляров и сегментарного склероза клубочков, характерны значительные изменения канальцев: микрокистозное расширение с преципитацией белков плазмы в просветах многих канальцев. В цитоплазме эндотелия и других клеток — многочисленные тубулоретикулярные структуры, что не встречается при других формах ФСГС и указывает на ВИЧ-инфекцию. Как и другие разновидности ФСГС, встречается чаще у больных негроидной расы [11, 15, 28].
При glomerular tip lesion склерозированные сегменты во всех пораженных клубочках находятся на канальцевом полюсе, т.е. на верхушке клубочка. На ранней стадии в пораженном сегменте определяется некоторое увеличение размеров и другие изменения подоцитов, пенистые клетки, могут быть небольшие инсудативные изменения [36]. Остается спорным вопрос, является ли это клинико-морфологической единицей или только ранней стадией сегментарного склероза с локализацией на канальцевом полюсе.
Дифференциальный диагноз. Полновесное морфологическое исследование клубочков, включающее световую, иммунофлюоресцент-ную и электронную микроскопию, позволяет с уверенностью исключить другие состояния, где сегментарный склероз является симптомом. Эту задачу легко решить, если помнить о том, что для диагноза необходимо тщательно исследовать клубочки без сегментарного склероза. Например, признаки иммуноопосредованного заболевания, допустим IgA-нефропатии, можно найти или исключить при помощи иммуно-флюоресцентной микроскопии клубочков без сегментарного склероза. Изменения базальной мембраны, характерные, например, для синдрома Альпорта, надо искать при электронной микроскопии также в клубочках без сегментарного склероза. Если же сегментарный склероз клубочков встретился на фоне рефлюкс-нефро-патии и при морфологическом исследовании выявлены изменения по типу хронического ин-
терстициального нефрита, то в данном случае сегментарный склероз клубочков расценивается как следствие или одно из проявлений далеко зашедшего тубулоинтерстициального процесса [18]. В этом случае фокально-сегментарный склероз не заболевание, а термин, описывающий морфологический симптом.
Клинические проявления. Заболевание ФСГС наиболее часто проявляется массивной протеи-нурией с другими признаками нефротического синдрома или без них, возможны почечная недостаточность и артериальная гипертензия. Типично отсутствие ответа на лечение кортикосте-роидами, протеинурия и другие симптомы могут прогрессировать, не ослабевая, до терминальной почечной недостаточности на протяжении многих лет; в отдельных случаях терминальная почечная недостаточность развивается быстро — за 2 или 3 года от начала заболевания. У больных с быстрым течением отмечен высокий риск возобновления ФСГС в трансплантате [27].
МЕМБРАНОЗНО-ПРОАИФЕРАТИВНЫЙ
ГАОМЕРУАОНЕФРИТ
Мембранозно-пролиферативный гломеру-лонефрит (МПГН) включает три типа поражения почек, исторически сгруппированных под одним названием [7, 32]. МПГН I типа — это иммунокомплексно опосредованное заболевание с характерной морфологической картиной: подчеркнутой лобулярностью (дольчатостыо) клубочка, гиперклеточностью мезангия и удвоением контуров базальных мембран. Для МПГН II типа (болезни плотных депозитов), кроме подчеркнутой дольчатости клубочков, характерно значительное утолщение стенок капилляров с расположенным внутримембраноз-но электронно-плотным материалом. МПГН III типа имеет признаки I типа, а также субэпителиальные депозиты, как при мембранозном гломерулонефрите, и иногда слоистость lamina densa, выявляемую при электронной микроскопии или серебрении. Термин мезангиокапил-
Таблица 3
Состояния, при которых встречается вторичный
мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит
Инфекции Вирусный гепатит В и С Малярия
Инфицированный артериовенозный шунт
Эндокардит
Шистозоматоз
Опухоли Карциномы
Лимфомы, лейкоз
Прочее Серповидно-клеточная анемия
Злоупотребление героином Частичная липодистрофия (тип II)
лярный используется на равных правах с термином мембранозно-пролиферативный, но имеет скорее описательный характер, однако последнее название в США используется чаще и употребляется в данной главе.
Каждый из этих трех типов рассматривается как отдельное заболевание, так как у них разные этиологические, морфологические и клинические характеристики. МПГН I типа можно разделить на первичный (идиопатический) и вторичный [56] (табл. 3).
Этиология и патогенез. Патогенез всех трех типов неизвестен. Первичный МПГН I типа, возможно, является хроническим иммунокомп-лексно-опосредованным заболеванием, при котором исходный антиген неизвестен, но у многих больных повышен уровень циркулирующих иммунных комплексов [20]. Происходит активация комплемента по классическому пути, вероятно, вторично по отношению к образованию иммунных комплексов, и снижение уровня СЗ более чем у половины больных; вероятно, может быть некоторая активация и по альтернативному пути [44]. Сейчас выявлена сильнейшая связь с вирусным гепатитом С, дающим морфологическую картину МПГН, и гломеруло-нефритом при криоглобулинемии [9]. Было высказано предположение, что многие случаи так называемого первичного МПГН I типа, на самом деле, могут быть вызваны гепатитом С, и все больные с такой морфологической картиной должны быть проверены на вирус гепатита С.
При МПГН II типа (болезни плотных депозитов) происходит активация комплемента по альтернативному пути, у большинства больных выявляется значительное снижение уровня СЗ и у части из них определяются циркулирующие иммунные комплексы [31, 56]. Часто находят СЗ-нефритический фактор и антитела к которые усиливают связывание СЗ. Он присутствует, хотя и в меньшей степени, при первичном и вторичном МПГН I типа, и его роль при этих заболеваниях неясна, но при МПГН II типа он, видимо, играет патогенетическую роль [53]. При исследовании измененных базальных мембран капилляров при МПГН II типа выявлены изменения гликопротеинов, что говорит о том, что отклонения в биохимическом составе базальной мембраны могут быть существенной частью заболевания [25].
МПГН III типа встречается редко, о нем известно немного. Иногда выявляют активацию комплемента, гипокомплементемию, а СЗ-нефритический фактор находят нечасто [54].
Морфологические изменения. Хороших описаний макроскопической картины нет, так как эту группу заболеваний диагностируют преимущественно при биопсии почки.
МПГН I типа при световой микроскопии характеризуется лобулярным видом клубочков с расширением мезангия и гиперклеточностью. Петли капилляров в большинстве клубочков имеют двойной контур [4]. По мере прогресси-рования возможно значительное увеличение мезангиальцого матрикса. В просветах капилляров встречаются лейкоциты в небольших количествах, но это не является существенным признаком. Фуксинофильные отложения расположены субэндотелиально, значительно реже — в мезангии, единичные — субэпителиально на стенках капилляров. Эндотелиальные клетки набухшие, просветы капилляров сужены за счет расширения мезангия, петли капилляров двух-контурные. Могут быть полулуния, но обычно небольшие. При более далеко зашедшем заболевании — много клубочков с сегментарным склерозом. Изменения канальцев и интерсти-ция соответствуют степени вовлечения клубочков. При остроте клубочкового повреждения описаны также повреждение клеток канальцев, отек и мононуклеарная инфильтрация интер-стиция. Если уже много клубочков склерозиро-вано, то выражены атрофия канальцев, фиброз интерстиция и нефросклероз. Клетки канальцев обычно содержат капли реабсорбированного белка и жировые вакуоли, при нефротическом синдроме встречаются «пенистые» клетки в интерстиции.
С помощью иммунофлюоресцентной микроскопии выявляется сильное от мелко- до крупногранулярного свечение СЗ вдоль периферических петель капилляров и в мезангии [40]. Свечение 1§М, а также обеих легких цепей менее интенсивное, у некоторых больных полностью отсутствует. Часто выявляют свечение С1я от слабого до умеренного, находят у небольшого числа больных. При ультраструктурном исследовании видна значительная миграция мезангия на периферию с интерпозицией его вдоль стенок капилляров с образованием новой субэндотелиальной базальной мембраны, что выглядит как двойной контур при световой микроскопии. Электронно-плотные депозиты — от мелких до крупных — расположены субэндотелиально по отношению к исходной базальной мембране, встречаются и внутримембранозные депозиты. Могут быть мезангиальные, редко — единичные субэпителиальные депозиты. Ножко-вые отростки подоцитов тотально слиты, в просветах капилляров — единичные лейкоциты. При далеко зашедшем заболевании — увеличение материала мезангиального матрикса.
МПГН II типа имеет характерную картину при световой микроскопии — ярко эозино-фильные, РАБ-положительные утолщенные стенки капилляров, при серебрении — грязно-
коричневые; двойные контуры не являются существенной чертой этого заболевания [42]. Изменение стенок клубочковых капилляров может иметь фокально-сегментарный или диффузный характер. Мезангиальные области расширены в различной степени, с увеличением матрикса и клеточности. Крупные фуксинофильные отложения могут наблюдаться в мезангиальных областях или в виде отдельно лежащих субэпителиальных депозитов — горбов. Иногда могут быть полулуния. Капсула клубочка, базальные мембраны канальцев и, значительно реже, пе-ритубулярные капилляры имеют сегментарные утолщения, такие же как стенки клубочковых капилляров. Как и при МПГН I типа, тубуло-интерстициальные изменения соответствуют степени поражения клубочков.
Иммунофлюоресценция дает сильноположительное свечение СЗ — от отдельно расположенных до сливающихся гранул вдоль стенок периферических капилляров [39]. Это окрашивание может быть непрерывным, может иметь двойной контур или быть прерывистым, что соответствует пораженным сегментам, описанным выше при световой микроскопии. В мезангиальных областях также определяется свечение СЗ в виде гранул и узелков. Может быть слабое очаговое свечение IgM и легких цепей, незначительное свечение IgG и еще реже IgA, причем эти признаки могут быть не у всех больных. Свечения Clq обычно нет. При электронной микроскопии — замещение lamina densa гломерулярной базальной мембраны мелкогранулярным сильно электронно-плотным материалом. Капиллярная стенка может иметь вид «связки сосисок», причем утолщения чередуются с участками нормальной или тонкой базальной мембраны. Подобный материал выявляется также в мезангии, сегментах капсулы клубочка и базальных мембранах канальцев. Кроме того, могут быть и обычные электронно-плотные депозиты (иммунные комплексы) в мезангии, единичные — субэпителиально. При далеко зашедшем заболевании выявляется спадение стенок капилляров, но все же можно идентифицировать очень электронно-плотный характер инфильтрирующего материала. Иногда определяется миграция на периферию и интерпозиция мезангия.
МПГН III типа сочетает в себе признаки других типов МПГН. Burkholder и соавт. [7] описали повреждение, имеющее основные черты МПГН I типа, но дополнительно с субэпителиальными депозитами и часто с «шипами», как при мембранозном гломерулонефрите. Им-мунофлюоресцентная картина характерна для МПГН — преимущественное свечение СЗ. Другие авторы независимо описали клубочковые изменения как при МПГН I типа, но со слои-
стостью базальных мембран при ультраструктурном исследовании и единичными субэпителиальными депозитами [1, 54]. Взаимосвязь этих необычных повреждений с I и II типами МПГН неизвестна.
Дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз МПГН I типа при световой микроскопии проводят с другими лобулярными изменениями клубочков: диабетической нефро-патией, болезнью легких цепей и амилоидозом. Волчаночный гломерулонефрит, криоглобулин-емия, фибриллярный гломерулонефрит и пурпура Шенлейна—Геноха тоже могут быть похожи на МПГН. Иммунофлюоресцентное и электронно-микроскопическое исследования позволяют легко дифференцировать эти заболевания. Более сложно различить первичный и вторичный МПГН I типа, здесь абсолютно необходимы клинические данные и тестирование на вирус гепатита С. Обычно нетрудно узнать МПГН II типа, особенно при электронно-микроскопическом исследовании. МПГН III типа встречается нечасто и должен быть дифференцирован от перечисленных выше заболеваний и от вторичного мембранозного гломерулонефрита, чему может помочь преобладание СЗ при имму-нофлюоресценции.
Клинические проявления. Все типы первичного МПГН возникают, как правило, у детей и молодых взрослых. Первым проявлением МПГН I типа наиболее часто является нефро-тический синдром и гематурия различной степени, часто после вирусной инфекции с гипо-комплементемией |4, 32, 59]. МПГН II типа встречается реже и составляет 15—30% от всех больных с МПГН и практически никогда не встречается после 30 лет. Наиболее часто начинается с гематурии, острого нефритического синдрома. Часто — выраженная гипокомпле-ментемия и СЗ-нефритический фактор, а также частичная липодистрофия [491. У таких больных течение заболевания более быстрое, наблюдается гематурия или массивная протеину-рия. Темп прогрессирования — как при типе I. Плохими прогностическими показателями являются нефротический синдром, артериальная гипертензия, почечная недостаточность, наличие полулуний в биоптате. Эффективного лечения нет, спонтанные ремиссии возникают редко. Все типы МПГН могут вновь развиваться в трансплантате, причем при МПГН II типа почти у 100% больных [10].
МЕМБРАНОЗНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
Мембранозный гломерулонефрит (МГН) — иммунокомплексное повреждение клубочков, проявляющееся массивной протеинурией и
нефротическим синдромом. Характерны субэпителиальные иммунные депозиты в стенках клубочковых капилляров, часто с «шипами» на базальной мембране рядом с депозитами.
Мембранозный гломерулонефрит можно классифицировать как первичное заболевание почек или как вторичный процесс при ряде состояний. Первичная форма возникает без связи с каким-либо заболеванием, приемом лекарств или инфекцией. Вторичные формы наблюдаются при системной красной волчанке, карциноме, при лечении препаратами золота и пеницилламином, при таких инфекциях как гепатит [26] (табл. 4). Важно определить, когда
Таблица 4 Состояния, при которых встречается вторичный мембранозный гломерулонефрит
Инфекции Гепатит В
Сифилис
Аутоиммунные заболевания Системная красная волчанка
Ревматоидный артрит Синдром Шегрена Тиреоидит
Лекарства Препараты золота
Пеницилламин Ртуть Каптоприл
Злокачественные новообразования
Сахарный диабет
Трансплантация почки
МГН является первичным, а когда вторичным, так как это влияет на лечение и прогноз заболевания.
Этиология и патогенез. При МГН иммунные комплексы локализуются на субэпителиальной стороне гломерулярных базальных мембран [2]. Возможны два механизма распространения комплексов антиген—антитело. Более вероятно, что иммунные комплексы с циркулирующими антителами формируются in situ, при этом циркулирующие антитела связываются с внутренним клубочковым или наружным «севшим» антигеном на стенках капилляров [191. Менее вероятно, что циркулирующие иммунные комплексы откладываются в стенках капилляров.
Образование иммунных комплексов in situ описано на экспериментальной модели МГН — нефрите Heymann, при котором антитела направлены против внутреннего клубочкового антигена (gp 330) [34, 37]. Этот антиген аналогичен антигену проксимальных канальцев (FxlA). У нескольких больных с МГН были выделены антитела к канальцевым антигенам [17, 37]. Возможно, что в процессе образования иммун-
ных комплексов участвуют и другие, неизвестные внутренние антигены капиллярной стенки. Циркулирующие антигены могут локализоваться на петлях капилляров субэпителиально («севшие антигены») [38]. Важными факторами в процессе прямого связывания антигена с капиллярной стенкой являются заряд и размер антигена. Не исключено, что играют роль и аутоиммунные механизмы, и биохимические факторы [6, 23]. Экспериментальный МГН может быть вызван катионом альбумина бычьей сыворотки и ферритином, которые «садятся» на капиллярную стенку, при этом выявляются субэпителиальные иммунные депозиты и появляется протеинурия [6].
Антигены, вызывающие первичный МГН, неизвестны. При некоторых вторичных формах антиген идентифицирован. Поверхностные антигены Е, реже В, а также антитела выявлены в составе иммунных депозитов у больных гепатитом, тиреоидные антигены — в иммунных комплексах некоторых больных с тиреоидитом [16, 33, 45]. Аутоантитела найдены в составе иммунных комплексов при системной красной волчанке. МГН, связанный с опухолями, может быть вызван неидентифицированными опухолевыми антигенами.
Морфологическая картина. При МГН, протекающим без осложнений, практически нет возможности макроскопического исследования почек. При аутопсии описывают большие белые почки с расширенным корковым слоем и гладкой поверхностью.
При световой микроскопии картина зависит от стадии заболевания [2]. На ранней стадии клубочки могут выглядеть нормальными. С про-грессированием заболевания капиллярные стенки становятся утолщенными. Фуксинофильные отложения — на субэпителиальной стороне стенок капилляров при окраске трихром по Массо-ну. При окраске метенамином серебра выявляются «шипы» на наружной стороне базальной мембраны — выросты вещества базальной мембраны между депозитами. На тангенциальных срезах петель капилляров при окраске серебрением «шипы» и отложения могут выглядеть как маленькие дырки. При далеко зашедшем заболевании депозиты полностью окружены веществом базальной мембраны — «погружены», замурованы в стенки капилляров; стенки капилляров могут иметь двойной контур с перемычками. Полулуния встречаются редко, на поздних стадиях возможно сочетание с формированием антител к базальной мембране и образованием полулуний [46]. При первичном МГН нет ги-перклеточности и расширения мезангия, а также отложений в мезангии. При вторичных формах встречаются гиперклеточность и расшире-
ние мезангия различной степени, отложения в мезангии, иногда полулуния [35].
Иммунофлюоресцентная микроскопия при первичном МГН выявляет гранулярное окрашивание капиллярной стенки обычно с СЗ и легкими цепями. При вторичных формах может быть сильное окрашивание другими иммуноглобулинами в дополнение к при мемб-ранозном волчаночном нефрите находят С1я.
На основании электронно-микроскопических признаков, выделяют четыре стадии МГН [2, 22]. При световой микроскопии на стадии I нормальная картина. I стадия — мелкие и средние субэпителиальные электронно-плотные депозиты на петлях капилляров, единичные или множественные. Тотальное слияние ножковых отростков подоцитов наблюдается на всех стадиях. При световой микроскопии на этой стадии практически нет изменений в клубочках. II стадия — более крупные множественные депозиты и «шипы» — выросты базальной мембраны между депозитами. III стадия — депозиты окружены выростами базальной мембраны и «погружены» в вещество базальной мембраны (внутримембранозные депозиты). В IV стадии в утолщенных капиллярных стенках видны прозрачные области в результате резорбции депозитов. Стенки капилляров утолщены, может быть несколько слоев депозитов. При первичном МГН депозиты в мезангии не выявляются, но часто встречаются при вторичных формах. При мембранозном волчаночном нефрите в цитоплазме эндотелиальных клеток видны тубуло-ретикулярные структуры. При активности заболевания — депозиты гомогенные и электронно-плотные. При рассасывании депозитов наблюдается их просветление [58]. Встречаются и другие изменения, связанные с протеинурией, — микровиллезная трансформация цитоплазмы подоцитов и эндотелиальных клеток.
Дифференциальный диагноз. При световой микроскопии МГН на ранней стадии клубочки могут выглядеть неизмененными, поэтому, если у больного нефротический синдром, следует проводить дифференциальный диагноз с гломе-рулонефритом с минимальными изменениями, ^М-нефропатией и помнить о «невовлеченных» клубочках при ФСГС. Применяя и иммунофлю-оресцентную, и электронную микроскопию, можно легко отличить эти заболевания от МГН.
Клинические проявления. Первым проявлением, как правило, бывает нефротический синдром. Доля МГН среди нефротического синдрома у взрослых — 20%. С бессимптомной протеинурии МГН начинается редко, микрогематурию находят у небольшого числа больных. Мужчины заболевают чаще, большинство больных — старше 30 лет [29]. При вторичном МГН
возраст, пол и системные симптомы связаны с основным заболеванием; СКВ болеют чаще молодые женщины, а злокачественные опухоли чаще встречаются у людей старшего возраста [8]. Если МГН связан с инфекцией, то могут быть симптомы инфекционного заболевания. Течение нелеченного первичного МГН может быть разным. У 50% больных наблюдается некоторая степень спонтанной ремиссии, у четверти — персистирующий нефротический синдром, у остальных — прогрессирование до почечной недостаточности. Удовлетворительного лечения нет, хотя применяются различные режимы терапии стероидами и иммуносупрессо-рами [47, 48]. Вторичные формы могут давать ремиссию при лечении основного заболевания; поэтому существенно различать первичные и вторичные формы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Anders D., Agricola В., Sippel М., Thoenes W. Basement membrane changes in membranoproliferative glomerulonephritis. II. Characterization of a third type by silver impregnation of ultra thin sections // Virchows Arch. (Pathol. Anat.).—1977.— Vol. 376,—P. 1.
2. Austin H.A., Antonovych T.T., MacKay K. et al. Membranous nephropathy. // Ann. Intern. Med.—1992.— Vol. 116.—P. 672.
3. Bhasin H.K., Abuelo J.G., Nayak R. et al. Mesangial proliferative glomerulonephritis // Lab. Invest.—1978,—Vol. 39.— P.21.
4. Bohle A., Gartner H.V., Fischbach H. et al. The morphological and clinical features of membranoproliferatrive glomerulonephritis in adults //Virchows. Arch. (Pathol. Anat.).—1974.— Vol. 363—P. 213.
5. Border W.A. Distinguishing minimal change disease from mesangial disorders// Kidney Int.—1988.—Vol. 34.—P. 415.
6. Border W.A., Ward H.J., Kamil E.S. et al. Induction of membranous nephropathy in rabbits by administration of an exogenous cationic antigen: demonstration of a pathogenetic role for electrical charge //J. Clin. Invest.—1982—Vol. 69,—P. 451.
7. Burkholder P.M., Marchand A., Krueger R.P. Mixed membranous and proliferative glomerulonephritis: a correlative light, immunofluorescence and electron microscopic study // Lab. Invest.—1970,—Vol. 23,—P. 459.
8. Burstein D.M., Korbet S.M., Schwaetz M.M. // Membranous glomerulonephritis and malignancy // Am. J. Kidney. Dis.-1993.—Vol. 22.—P. 5.
9. Burstein D.M., Rodby R.A. // Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis С virus infection // J. Am. Soc. Nephrol.—1993,—Vol. 4,—P. 1288.
10. Cameron J.S. Reccurent primary disease and de novo nephritis following renal transplantation // Pediatr. Nephrol.— 1991.—'Vol. 5.—P. 412.
11. Cohen A.H. Consideration of pathogenesis of HlV-asso-ciated nephropathy // Nephrology / Ed. M.Hatamoto.— Springer-Verlag: Tokyo, 1991.
12. Cohen A.H., Border W.A. Mesangial proliferative glomerulonephritis //Semin. Nephrol.—1982.—Vol. 2.—P. 22.
13. Cohen A.H., Border W.A., Glassock R.J. Nephrotic syndrome with glomerular mesangial IgM deposits // Lab. Invest.— 1978,—Vol. 38.-P. 610.
14. Cohen A.H., Nast C.C. Atlas of renal pathology. In Mas-sry S.G., Glassock R.J., editors. Textbook of nephrology, ed. 3, Baltimore, 1995, Williams & Wilkins.
15. Cohen A.H., Nast C.C. HIV-associated nephropathy: a unique combined glomerular, tubular, and interstitial lesion // Mod. Pathol.—1988,—Vol. 1,—P. 87.
16. Collins A.B., Bhan A.K., Dienstag J.L. et al. Hepatitis B immune complex glomerulonephritis: simultaneous glomerular deposition of hepatitis B surface and E antigens // Clin. Immunol. Immunopathol.—1983.—Vol. 26.—P. 137.
17. Collins A.D., Andres G.A., McClusky R.T. Lack of evidence for a role of renal tubular antigen in human membranous glomerulonephritis // Nephron.—1981.—Vol. 27,—P. 297.
18. Cotran R.S. Glomerulonephritis in reflux nephropathy// Kidney Int.—1982,—Vol. 21 .—P. 528.
19. Couser W.G., Salant D.J. In situ immune complex formation and glomerular injury//Kidney Int.—1980,—Vol 17.—P. 1.
20. Davis C.A., Marder H., West C.D. Circulating immune complexes in membranoproliferative glomerulonephritis // Kidney Int.—1981,—Vol. 20,—P.728.
21. Eddy A.A., Michael A.F. Immunopathogenic mechanisms of glomerular injury. // In Tisher C.C., Brenner B.M., editors: Renal pathology with clinical and functional correlations, ed. 2, Philadelphia, 1994.
22. Ehrenreich T., Churg J. Membranous nephropathy // Perspect. Nephrol. Hypertens.—1973.—Vol. 1.—P. 443.
23. Feintzeig I.D., Dittmer J.E., Cybulsky A.V., Salant D.J. Antibody, antigen and glomerular capillary wall charge interactions: influence of antigen location on in situ immune complex formation // Kidgey Int.—1986,—Vol. 29,—P. 649.
24. Fogo A., Hawkins E.P., Berry P. et al. Glomerular hypertrophy in minimal change disease predicts subsequent progression to focal glomerular sclerosis // Kidney Int.—1990.— Vol. 38.-P.115.
25. Galle P., Mahieu P. Electron dense alteration of kidney basement membranes: a renal lesion specific of a systemic disease // Am. J. Med.—1975.—Vol. 58.—P. 749.
26. Glassock R.J. Secondary membranous glomerulonephritis // Nephrol. Dial. Transplant.—1992.—Vol. 7 (suppl.).—P. 64.
27. Glassock R.J., Cohen A.H., Adler S.G. et al. Primary glomerular disease // In Brenner B.M., Rector F.C. Jr., editors: The Kidney, ed. 4, Philadelphia, Saunders, 1991.
28. Glassock R.J., Cohen A.H., Danovitch G. et al. Human immunodeficiency virus (HIV) infection and the kidney // Ann. Intern. Med.—1990.—Vol. 112,—P. 35.
29. Gluck M.C., Gallo G., Lowenstein et al. Membranous glomerulonephritis //Ann. Intern. Med.—1973.—Vol. 78.—P. 1.
30. Habib R., Churg J., Bernstein J. et al. Minimal change disease, mesangial proliferative glomerulonephritis and focal sclerosis: individual entities or a spectrum of disease? // In Robinson R.R., editor: Nephrology, New York, Springer-Verlag, 1984.
31. Habib R., GublerM.C., LoiratC. et al. Dense deposit disease: a variant of membranoproliferative glomerulonephritis // Kidney Int.—1975.—Vol. 7,—P. 204.
32. Habib R., Kleinknecht C., Gubler M.C. et al. Idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis in children: report of 105 cases//Clin. Nephrol.—1973.—Vol. 1.-P. 194.
33. Hattori S., Furfuse A., Matsuda I. Presence of Hbe antibody in glomerular deposits in membranous glomerulonephritis is associated with hepatitis B virus infection // Am. J. Nephrol.— 1988.—Vol. 8.—P. 384.
34. Heymann W., Hackel D.B., Harwood S. et al. Production of the nephrotic syndrome in rats by Freund's adjuvants and rat kidney suspension // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.—1959,—Vol. 100.-P. 600.
35. Honig C., Mouradian J.A., Montoliu J. et al. Mesangial electron-dense deposits in membranous nephropathy // Lab. Invest.—1980.-Vol. 42.-P. 427.
36. Howie A.J., Brewer D.B. The glomerular tip lesion: a distinct entity or not?//J. Pathol.—1988,—Vol. 154,—P. 191.
37. Kerjaschki D. The pathogenesis of membranous glomerulonephritis: from morphology to molecules // Virchows Arch. [B].—1990.—Vol. 58,—P. 253.
38. Kerjaschki D., Miettinen A., Farquhar M.G. Initial events in the formation of immune deposits in passive Heymann nephritis//J. Exp. Med.-1987.-Vol. 166.-P. 109.
39. Kim Y., Vernier R.L., Fish A.J. etal. Immunofluorescence studies of dense deposit disease: the presence of railroad tracks and mesangial rings // Lab. Invest.—1979,—Vol. 40.—P. 474.
40. Levy M., GublerM.C., Sich M.et al. Immunopathology of membranoproliferative glomerulonephritis with subendotnelial deposits (type I MPGN) // Cli. Immunol. Immunopathol.— 1978,—Vol. 10,—P. 477.
41. Magil A.B., Cohen A.H. Monocytes and focal glomerulosclerosis // Lab. Invest.—1989.—Vol. 61 .—P. 404.
42. Mazzucco G., di Begioioso G.B., Confalonieri R. et al. Glomerulonephritis with dense deposits: a variant of membranoproliferative glomerulonephritis or a separate morphological entity? Light, electron microscopic and immunohistochemical study of eleven cases // Virchows Arch. [A].—1980.— Vol. 387.-P. 17.
43. Nadasty T., Silva F.G., Hogg R.J. Minimal change nephrotic syndrome-focal sclerosis complex (including IgM nephropathy and diffuse mesangial hypercellularity) // In Tisher C.C., Brenner B.M., editors: Renal pathology with clinical and functional correlations, ed. 2, Philadelphia, 1994, Lippincott.
44. Ooi Y.M., Vallota E.H., West C.D. Classical complement pathway activation in membranoproliferative glomerulonephritis // Kidney Int.—1976,-Vol. 9.—P. 46.
45. O'Regan S., Fong J.S.C., Kaplan b.S. etal. Thyroid antigen-antibody nephritis // Clin. Immunol. Immunopathol.— 1976,—Vol. 6,—P. 341.
46. Petterson E., Tornroth T., Miettinen A. Simultaneous anti-glomerular basement membrane and membranous glomerulonephritis: case report and literature review // Clin. Immunol. Immunopathol.—1984.—Vol. 31.—P. 171.
47. Pollak V.E. Treatment of membranous glomerulopathy //Am. J. Kidney Dis.—1992,—Vol. 19.-P. 68.
48. Ponticelly C., Zuchelli P., Passerini P. et al. Methyl-prednisolone plus chlorambucil as compared with methylpred-nisolone alone for the treatment of idiopathic membranous nephropathy // New Engl. J. Med.—1992,—Vol. 327,—P. 599.
49. Power D.A., Ng Y.C., Simpson J.G. Familial incidence of C3 nephritic factor, partial lipodystrophy and membranoproliferative glomerulonephritis // Quart. J. Med.—1990.—Vol. 75.— P. 387.
50. Ritz E. Pathogenesis of idiopathic nephrotic syndrome // New Engl. J. Med.—1994,—Vol. 330.—P. 61.
51. Savin V.J., Artero M., Sharma R. etal. Risk of recurrence of focal segmental glomerular sclerosis (FSGS) after transplantation can be assessed using an in vitro assay of serum // Am. J. Soc. Nephrol.—1993,—Vol. 4.-P. 125.
52. Schwartz M.M., Lewis E.J. Focal segmental glomerular sclerosis: the cellular lesion // Kidney Int.—1985.—Vol. 28,— P. 968.
53. Schreiber R.D., Gotze O., Muller-Eberhard H.J. Nephritic factor: its structure and function and its relationship to initiating factor of the alternative pathway // Scand. J. Immunol.—1976,—Vol. 5.—P. 705.
54. Strife C.F., McEnery P.Т., McAdams A.J. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis with disruption of the glomerular basement membrane // Clin. Nephrol.—1977.— Vol. 7.-P. 65.
55. Weiss M.A., Daquioag E., Margolin G., Pollak V.E. Nephrotic syndrome, progressive irreversible renal failure, and glonerular «collapse»: a new clinicopathological entity? // Am. J. Kidney Dis.—1986,—Vol.7.—P. 20.
56. West C.D. Idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis in childhood // Pediatr. Nephrol.—1992.—Vol. 6.— P. 96.
57. Zamurovic D., Churg J. Idiopathic and secondary mesangiocapillary glomerulonephritis // Nephron.—1984.— Vol. 38,—P. 145.
58. Zuchelli P., Cagnoli L., Pasquali S. et al. Clinical and morphology evolution of idiopathic membranous nephropathy // Clin. Nephrol.—1986,—Vol. 25,—P. 282.
59. Yalcinkaya F., Ince E., Turner N., Ekim M. The correlation between clinical, laboratory and histopathological features of childhood membranoproliferative glomerulonephritis and response to treatment//Turk. J. Pediatr.—1992,—Vol. 34,—P. 135.
Перевод с аныийского И. Б. Варшавской
Публикация с любезного разрешения авторов и издательства.
Anderson's Pathology, 10-th Edition. Ed. by I. Damjanovand J. Under, 1996. Chapter 65. The Kidney, pages 2073—2137. A. Nonneoplastic Conditions. Arthur H. Cohen, Cyntia C. Nast.
Уважаемые авторы! Редакция» может бесплатно выслать один экземпляр журнала автору (коллективу авторов) опубликованной статьи.
