CC BY
329
ДИСКУССИИ
© Коллектив авторов, 2015
Э.К. Петросян1, С.С. Паунова2, В.В. Длин3, П.В. Шумилов1
ПРОЕКТ СОВРЕМЕННОЙ КЛАССИФИКАЦИИ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ
1Кафедра госпитальной педиатрии № 1 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, 2кафедра педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, 3Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» ГБОУ ВПО РНИМУ
им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва, РФ
Petrosyan E.K.1, Paunova S.S.2, Dlin V.V.3, ShumilovP.V.1
THE PROPOSED MODEL FOR MODERN CLASSIFICATION OF GLOMERULONEPHRITIS IN CHILDREN
department of Hospital Pediatrics № 1 of Pediatric Faculty of Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU), 2Department of Pediatrics of Medial Faculty of Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU), 3Research Clinical Institute of Pediatrics of Pirogov Russian National Research Medical University
(RNRMU), Moscow, Russia
Целью любой классификации является использование ее в практической медицине для обеспечения диагностических критериев заболевания, определения терапевтической тактики и прогноза заболевания. В предлагаемой авторами классификации учтены все требования в рамках современных знаний, которые должны быть использованы для диагностики гломеру-лонефрита.
Ключевые слова: гломерулонефрит, морфологический вариант гломерулонефрита, патогенетические механизмы гломерулонефрита, острое почечное повреждение, хроническая болезнь почек, дети.
The goal of any classification is to use it in practical medicine for perfect diagnosis and determination of treatment strategy and prognosis. Authors propose classification, based on all the requirements of current knowledge, that should be used for the diagnosis of glomerulonephritis. Key words: glomerulonephritis, morphological variant of glomerulonephritis, pathogenetic mechanisms of glomerulonephritis, acute kidney injury, chronic kidney disease, children.
На протяжении десятилетий классификация гломерулонефрита (ГН), основанная на сочетании нечетких гистологических и клинических признаков и обусловленная недостаточным использованием метода биопсии почки, является неоднозначной и сложной, отражая недостаточность понимания природы этого заболевания.
Классификация ГН на основании только
клинических проявлений («Винницкая» классификация, 1976) мало информативна и приводит к затруднениям в постановке диагноза, так как один и тот же симптом встречается при разных формах ГН, имеющих различное течение и по-разному поддающихся лечению.
Оптимальная классификация ГН должна основываться на этиологии, патогенезе и кли-
Контактная информация:
Петросян Эдита Константиновна - д.м.н.,
проф. каф. госпитальной педиатрии № 1 ГБОУ ВПО
РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ
Адрес: Россия, 117997 г. Москва,
ул. Островитянова, 1
Тел.: (903) 227-05-84, E-mail: ed3565@yandex.ru Статья поступила 28.01.15, принята к печати 10.04.15.
Contact information:
Petrosyan Edita Konstantinovna - Ph.D., Prof. of the Department of Hospital Pediatrics № 1 of Pediatric Faculty of Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU) Аddress: Russia 117997 Moscow, Ostrovityanova street, 1
Теl.: (903) 227-05-84, E-mail: ed3565@yandex.ru
Received on Jan. 28, 2015;
submitted for publication on Apr. 10, 2015.
нической симптоматике заболевания. Между тем, лишь в редких случаях можно идентифицировать этиологические факторы ГН. Проблема классификации ГН осложняется еще и тем, что похожие этиологические и патогенетические факторы у разных больных могут вызывать различные морфологические формы ГН. Этот феномен обусловлен главным образом индивидуальной иммунной реакцией на этиологические факторы и, следовательно, разной степенью активности медиаторов, вызывающих повреждение клубочков.
С другой стороны, одинаковые гистологические изменения могут возникать под воздействием разных этиологических и патогенетических факторов. Например, диффузный пролифера-тивный ГН с полулуниями может развиваться в результате образования антител к базальной мембране клубочков (БМК), отложения циркулирующих иммунных комплексов или под воздействием иных механизмов.
Кроме того, разработанные ранее классификации традиционно объединяют только первичные формы ГН. Однако ряд системных заболеваний также приводит к развитию ГН. При этом изменения в клубочках могут иметь проявления однотипные с первичным ГН. Так, например, при обнаружении мембранозного и мембрано-пролиферативного ГН при биопсии почек в первую очередь следует исключить системную красную волчанку.
Морфологическая часть современной классификации ГН должна основываться на комплексном изучении нефробиоптата. Большое значение для объективной характеристики изменений в клубочке имеет наряду со световой иммуноги-стологическая микроскопия с целью выявления отложения в клубочках иммуноглобулинов и компонентов комплемента, поскольку эти исследования позволяют раскрыть новые патогенетические механизмы развития ГН. Так, в последние десятилетия были выделены ^А-, ^М-, С3-, С^-нефропатии и ^04-ассоциированные нефро-патии. С помощью электронной микроскопии также можно получить важную информацию для определения гистологического типа ГН, и во многих случаях этот метод незаменим для постановки правильного диагноза.
Важным для определения лечебной тактики больного является оценка функционального состояния почек, как при остром, так и при хроническом течении заболевания. Утвержденные в настоящее время КБЮО классификации острого почечного повреждения (ОПП) и хронической болезни почек (ХБП) в полной мере дают возможность определить функцию почек в рамках текущего ГН [1-3].
Таким образом, современная классификация ГН должна основывается в первую очередь на гистологических признаках, сохраняя при этом клинические и, по возможности, этиологические характеристики. Обязательным, с нашей точки зрения, является отражение функцио-
нального состояния почек, например: хронический нефритический синдром, мезангиопроли-феративный гломерулонефрит, ^А-нефропатия, стадия частичной клинико-лабораторной ремиссии, ХБП II.
В связи с этим нам представляется необходимым предложить для обсуждения проект новой классификации ГН с целью оптимизации и выработки единого подхода к диагностике и лечению этой категории нефропатий у детей (см. таблицу). Учитывая широкий круг читателей (как специалистов, так и в первую очередь врачей-педиатров), авторы считают целесообразным напомнить аудитории основные данные о клинических, гистологических и патогенетических особенностях ГН у детей.
Клинические формы ГН
Изолированный мочевой синдром. Обнаружение протеинурии или микроскопической гематурии часто является первым и единственным свидетельством заболевания клубочка. Случайный характер выявления изменений в анализе мочи означает, что легкое течение ГН или начало заболевания у большинства пациентов остаются незамеченными. Часто данная находка является результатом диспансерного обследования, тем самым подчеркивая необходимость введения диспансеризации во всех возрастах. Скрининг, в частности, микроальбуминурии следует проводить больным из группы высокого риска, например, пациентам с сахарным диабетом, артериальной гипертонией или заболеваниями сердечно-сосудистой системы [4].
Бессимптомная микроскопическая гематурия. Микроскопической гематурией является наличие более чем 4 эритроцитов в поле зрения. Следует отметить, что микроскопическая гематурия распространена при многих заболеваниях клубочка, особенно, при ^А-нефропатии, болезни тонких базальных мембран и в целом при всех пролиферативных нефритах. Нередко даже быстропрогрессирующий ГН может начинаться с бессимптомной гематурии. Гломерулярный характер происхождения гематурии следует предположить при наличии более 5% аканцитов в сочетании с патологической протеинурией. Патогенез развития микрогематурии связывают с повреждением БМК и развитием мезангиолизи-са в парамезангиальных участках. Определение происхождения микроскопической гематурии начинается с тщательного сбора анамнеза болезни. Прежде всего следует исключить наличие инфекции мочевой системы. При упорной микрогематурии следует провести анализ мочи с помощью фазовоконтрастной микроскопии для поиска дисморфных эритроцитов. Наличие умеренной протеинурии практически исключает «урологический» характер гематурии и подразумевает ее клубочковое происхождение. Однако у детей микрогематурию следует прежде всего связывать с врожденной патологией, как паренхимы, так и анатомических пороков, таких как
Таблица
Классификация гломерулонефрита у детей (проект для обсуждения)
Форма Течение и клинический вариант Морфологический вариант Патогенетический механизм Стадия Состояние функции почек
Первичный Вторичный Острый: - с изолированным мочевым синдромом - с нефритическим синдромом - с нефротическим синдромом Диффузный пролиферативный эндокапиллярный ГН Минимальные изменения Иммуноком-плексный ГН СЗ-нефропатия Активная Неполной реконвалес- ценции Реконвалес-ценция Стадии ОПП [1, 2]
Подострый: - Быстропро-грессирующий Экстракапиллярный (полулунный) ГН Некротизирующий ГН Иммуноком- плексный ГН СЗ-нефропатия С^-нефропатия Малоиммунный ГН Анти-ГБМ нефрит Начальных проявлений Развернутых клинических проявлений Стадии ОПП
Формирования хронической формы Стадии ХБП [З]
Хронический: - рецидивирующий - персистирующий - прогрессирующий - с изолированным мочевым синдромом - с нефритическим синдромом - с нефротическим синдромом (в т.ч. с гематурией и АГ) Минимальные изменения Фокально-сегментарный гломеруло-склероз Мезангиопроли-феративный ГН Мембранопро-лиферативный ГН-Болезнь плотных депозитов Мембранозная нефропатия Некротизирующий ГН Фибриллярно-иммунотактоидный ГН Другие морфологические формы хронического ГН Иммуноком- плексный ГН ]^А-нефропатия ]^М-нефропатия С^-нефропатия СЗ-нефропатия Малоиммунный ГН Анти-ГБМ нефрит Обострения Ремиссия частичная или полная клинико-лабораторная ремиссия Стадии ОПП ХБП
ГБМ - гломерулярная базальная мембрана.
поликистоз почек, аномалии расположения, формы и числа почек и артериовенозные пороки развития. Безусловно, гломерулярная этиология гематурии может быть подтверждена только при помощи биопсии почки, проведение которой не всегда целесообразно, потому что заболевания, сопровождающиеся микрогематурией, имеют благоприятный прогноз в условиях нормальной функции почек, нормального артериального давления и низкой степени протеинурии (<500 мг/24 ч). Однако эти пациенты нуждаются в постоянном наблюдении с периодическим исследованием мочевого осадка [4].
Бессимптомная субнефротическая проте-инурия. Отличительной чертой гломерулярных болезней является экскреция белка с мочой. Наиболее информативным является определение белка, выделяемого с мочой за сутки - суточная протеинурия. В норме в моче всегда имеется минимальное количество белка, не выявляемое стандартными пробами. Концентрация белка в моче здоровых детей составляет до 200 мг/24 ч, в
состав которого входит от 20 до 30 мг альбумина, 10-20 мг - белки с низкой молекулярной массой, появляющиеся в результате клубочковой фильтрации, и от 40 до 60 мг - белки, секретируемые клетками канальцев, такие как Тамм-Хорсфолл белок, а также ^А [7]. Среди причин субнефро-тической протеинурии (менее 40 мг/м2/ч) могут быть как преренальные (функциональная и про-теинурия «переполнения»), так ренальные (ГН, гломерулопатии, интерстициальный нефрит, тубулопатии) и постренальные (усиленная продукция уромукоида Тамма-Хорсфолла, распад клеток воспаления или опухолевых клеток). На основании результатов суточного анализа мочи не представляется возможным дифференцировать происхождение протеинурии. Так, дебют фокально-сегментарного гломерулосклероза не редко проявляется в виде незначительной изолированной протеинурии. Постоянная изолированная протеинурия наблюдается при диабетической нефропатии, наследственном нефрите, амилоидозе почек, мембранозной нефропатии.
В связи с этим наличие персистирующей протеи-нурии более 3 месяцев, обусловленное развитием хронического процесса, подразумевает проведение расширенного диагностического поиска вплоть до нефробиопсии [4].
Макроскопическая гематурия. Видимая гематурия может быть результатом многих причин, однако наиболее вероятна ее связь с урологическими заболеваниями. При наличии мочи красного цвета следует прежде всего исключить гемоглобинурию, миоглобинурию, порфирию, наличие пищевых красителей и употребление лекарств (например, рифампицин). Причиной гломерулярной макрогематурии может быть любой пролиферативный ГН, среди которых преобладает ^А-нефропатия, особенно в период обострения инфекции верхних дыхательных путей, а также острый постинфекционный, чаще постстрептококковый ГН, наблюдаемый спустя 2-3 недели после стрептококковой инфекции. Важное значение имеет тщательное микроскопическое исследование осадка свежевыделенной мочи, поскольку это помогает отличить клубоч-ковое кровотечение от внеклубочкового [4]. При нефрите определяется множество морфологически измененных эритроцитов. Сопутствующая протеинурия служит важным аргументом в пользу диагноза нефрита.
Нефритический синдром, обычно развивающийся при остром постинфекционном ГН, характеризуется следующими 4 признаками: олигурией, гематурией (от макро- до микроскопической), артериальной гипертензией и отеками, особенно лица. В настоящее время считают, что нефритический синдром может быть при любом типе пролиферативного и некротического ГН. Чаще у пациентов с пролиферативными ГН может отсутствовать один или более признаков нефритического синдрома.
Синдром быстропрогрессирующего нефрита. Быстропрогрессирующий нефрит чаще всего начинается с мочевого синдрома в виде гематурии и протеинурии, нарастающей до нефротической степени. Артериальная гипертония наблюдается у половины пациентов. Почечная недостаточность нарастает в короткий период времени (от 1 до 3 мес). Такое бурное развитие нефрита определяется степенью пролиферативных изменений в клубочке. При быстропрогрессирующем нефрите отмечается выраженная пролиферация всех клеточных слоев гломерулы с развитием экстракапиллярного воспаления и выходом клеток воспаления в боуменово пространство с формированием полулуний. Пусковыми механизмами развития пролиферативного нефрита с полулуниями могут быть разнообразные иммунные нарушения: а) наличие анти-БМК антител, о чем свидетельствует линейное отложение иммуноглобулинов вдоль базальной мембраны; б) отложение в клубочках иммунных комплексов виде гранулярных депозитов; в) малоиммунный нефрит, при котором у ряда больных не обнаруживаются иммунные комплексы в клубочках, при этом в
сыворотке больных обнаруживаются антиней-трофильные антитела.
Каков бы ни был генез полулунного нефрита, в капсуле Шумлянского-Боумена накапливается большое количество фибрина вследствие повреждения базальной мембраны, ее разрыва и выхода белков плазмы (в т.ч. и фибриноген) в боуменово пространство. Мигрирующие вслед за белками макрофаги для фагоцитоза фибрина образуют эпителиодные клетки, составляющий важный компонент полулуний.
Нефротический синдром - клинико-лабо-раторный симптомокомплекс, характеризующийся массивной протеинурией (>40 мг/м2/ч или белок/креатинин мочи >2 мг/мг), гипопро-теинемией, гипоальбуминемией (<25 г/л), гипер-липидемией и выраженными отеками до степени анасарки. При смешанной форме нефротическо-го синдрома к вышеизложенным клиническим и лабораторным признакам может присоединяться артериальная гипертония и/или гематурия.
Нефротический синдром может наблюдаться при любой морфологической форме ГН, однако у детей отмечается определенная зависимость морфологических причин нефротического синдрома от возраста. Для детей раннего возраста наиболее характерны минимальные изменения (79,6%), второй по частоте встречаемости морфологической формой является фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) (17,8%) и только около 2,6% приходится на долю мезангиопро-лиферативного ГН (МезПГН). У детей старшего возраста процентное соотношение различных морфологических форм изменяется за счет снижения частоты встречаемости нефротического синдрома с минимальными изменениями и увеличения количества детей с ФСГС и других про-лиферативных форм ГН [5].
Морфологический вариант и патогенетические механизмы ГН
Диффузный пролиферативный эндокапил-лярный ГН. Наиболее часто морфологической основой острого постстрептококкового ГН является диффузный эндокапиллярный пролифера-тивный ГН (ЭГН). Для ЭГН характерно вовлечение всех почечных клубочков, изменения в которых вначале носят экссудативный характер с набуханием эндотелиальных и мезангиальных клеток и инфильтрацией полиморфно-ядерными лейкоцитами. Выраженность изменений зависит от степени иммунокомплексных отложений. При электронной микроскопии и иммуногистохими-ческом исследовании выявляются депозиты ^О и преимущественно СЗ-фракции комплемента на эпителиальной стороне ГБМ (субэпителиальные депозиты). Это сопровождается изменением ГБМ вплоть до ее разрыва [6].
В дальнейшем в патоморфологической картине начинают преобладать процессы пролиферации, особенно мезангиоцитов и эндотелиоци-тов, тогда как количество инфильтрирующих клеток постепенно снижается. Иногда при ЭГН
могут пролиферировать эпителиальные клетки капсулы, создавая картину полулуний. Также в некоторых клубочках отмечаются синехии между капиллярными петлями и капсулой.
Клубочковые изменения при ЭГН могут довольно длительно сохраняться после клинического выздоровления (несколько месяцев или лет) в виде увеличения мезангиального матрик-са, неравномерной плотности и неправильного контура ГБМ, синехий.
Исход ЭГН благоприятен и в 90% случаев заканчивается полным клиническим выздоровлением. Незначительные морфологические изменения могут сохраняться довольно длительно. Допускается трансформация ЭГН в другие формы ГН (мезангиопролиферативный, мезан-гиокапиллярный) [7, 8].
Болезнь минимальных изменений. Это заболевание часто называют липоидным нефрозом или болезнью малых отростков подоцитов. При этой форме идиопатического нефротическо-го синдрома световая микроскопия не выявляет совсем или выявляет лишь незначительные изменения в капиллярах почечных клубочков, но электронное микроскопическое исследование позволяет обнаружить диффузное сглаживание малых отростков эпителиальных клеток (подо-цитов). Посредством иммунофлюоресцентной микроскопии выявляются или полное отсутствие отложений или крайне редкое неравномерное и неспе-цифическое отложение ^М, С3 компонентов комплемента [9-11]. Болезнь минимальных изменений представляет собой наиболее распространенную форму идиопатиче-ского нефротического синдрома у детей, и более 70-80% случаев этого заболевания приходится на долю детей в возрасте до 8 лет. Данная морфологическая форма может быть основой как острого, так и хронического рецидивирующего и персистирующего нефротического синдрома. Клиника последнего может наблюдаться при стероидной резистентности, обусловленной, как правило, генетической этиологией нефротиче-ского синд-рома [5, 12].
Фокально-сегментарный гломерулоскле-роз. Среди причин развития нефротического синдрома в детском возрасте ФСГС занимает второе место. Однако данная морфологическая форма нередко является причиной развития изолированной протеинурии у детей. Следует помнить, что ФСГС характеризуется полиэтиоло-гичностью. Большинство случаев ФСГС спорадические, также установлены случаи семейных форм. Причиной развития семейного ФСГС является мутация генов, кодирующих компоненты подоцита [13, 14]. Среди наиболее изученных следует отметить гены нефрина и подоцина. Вторичные формы ФСГС отмечаются на фоне метаболических нарушений, уменьшения почечной массы, инфекций, что определяет широкий диагностический поиск в случае обнаружения ФСГС у больных, как с изолированной протеин-урией, так и с постепенным развитием нефроти-ческого синдрома [15].
Морфологически это заболевание характеризуется склерозом и гиалинозом некоторых клубочков (отсюда термин «очаговый»). В пораженных клубочках затронута только часть петли нефрона (отсюда термин «сегментарный»). Посредством иммунофлюоресцентной микроскопии обнаруживают гранулярные и нодальные отложения ^М и С3 в сегментарных склерози-рованных участках. При электронной микроскопии отмечают очаговое сплющивание базальной мембраны и оголение эпителиальных поверхностей. Во всех клубочках наблюдается диффузное сглаживание ножек подоцитов, главным образом в склеротических сегментах, иногда и в неповрежденных областях [16].
Мезангиопролиферативный ГН (МезПГН) - наиболее частый морфологический тип среди всех форм первичного ГН. Однако в детской практике по частоте встречаемости он занимает третье место после болезни минимальных изменений и ФСГС. Основной характеристикой ГН являются пролиферация мезангиальных клеток, расширение мезангия, отложение иммунных комплексов (содержащих ^А, ^О и/или ^М), изолированное отложение С3 компонента комплемента в мезангии и под эндотелием или картина полного отсутствия отложений иммуноглобулинов и компонентов комплемента. Таким образом, выявляемая посредством световой микроскопии картина МезПГН соответствует чрезвычайно разнообразным видам заболеваний почек как в отношении лежащего в их основе патогенеза, так и этиологии.
Как отдельные варианты выделяют МезПГН с отложением в клубочках ^А - ^А-нефрит (^А-нефропатия, болезнь Берже) и МезПГН с ^М - ^М-нефрит (^М-нефропатия).
Мембранопролиферативный ГН (МПГН) или мезангиокапиллярный ГН - оба термина применяются различными авторами для обозначения одной и той же морфологической формы. Отложение иммуноглобулинов, компонентов комплемента в мезангиуме или в субэндотелиаль-ной области стенки капилляра вызывает острое повреждение, с адгезией воспалительных клеток. В последующем наступает репаративная фаза, в течение которой формируются новое мезанги-альное пространство и ГБМ, которая дублирует старую (так называемые трамвайные пути или двойные контуры). Иммунофлюоресцентная микроскопия дает возможность определить патогенетические механизмы развития МПГН, отличить иммунокомплексный МПГН от комплемент-опосредованного МПГН, тем самым определяя специфическую причину МПГН [17]. Например, у пациентов с МПГН, обусловленном моноклональной гаммапатией, при иммуноф-люоресцентной микроскопии наблюдается свечение однотипных иммуноглобулинов и каппа и лямбда легких цепей. МПГН на фоне гепатита С иммуногистохимически характеризуется отложением ^М, ^О, С3, каппа и лямбда легких цепей. МПГН при аутоиммунных заболеваниях характеризуется отложением нескольких имму-
ноглобулинов и белков системы комплемента
- ^О, ^М, ^А, C1q, С3, каппа и лямбда легких цепей. В случае развития МПГН при дисфункции альтернативного пути системы комплемента отмечается яркое иммуноокрашивание С3 компонента комплемента в мезангиуме и вдоль стенок капилляров при отсутствии отложения иммуноглобулинов. При электронной микроскопии отмечается отложение иммуноплотных субэндотелиальных, или интрамембранозных, и/или субэпителиальных депозитов, что в более поздней классификации трактовалось как МПГН I типа, МПГН II типа (или «болезнь плотных депозитов») или МПГН III типа. Однако на основании современных данных диагностический поиск причин и лечебная тактика определяются непосредственно иммуногистохимическим исследованием МПГН. Более того, интрамембра-нозное отложение С3 компонента комплемента в настоящее время называется «болезнь плотных депозитов» [18]. В случае субэндотелиаль-ного и субэпителиального отложения С3 - МПГН рассматривается в рамках С3-гломерулопатии, генез которой не всегда обусловлен генетически опосредованной дисфункцией системы комплемента [19, 20]. Так, при затяжной форме острого постинфекционного ГН может формироваться МПГН в рамках СЗ-гломерулопатии в сочетании с низким уровнем сывороточного СЗ компонента комплемента [21].
Картина мембранопролиферативного нефрита может наблюдаться при тромботической микроангиопатии, при отсутствии электронно-плотных депозитов как в мезангиуме, так и вдоль стенок капилляра [22].
Мембранозная нефропатия - наиболее редкая форма ГН, развивающаяся в детском возрасте. Идиопатическая мембранозная нефропатия встречается не более чем в 1,5% случаев и чаще всего наблюдается в виде вторичных форм на фоне инфекций, опухолей, метаболических нарушений [23].
Это поражение характеризуется наличием неравномерных прерывистых электронно-плотных депозитов вдоль наружной (субэпителиальной) стороны стенки гломерулы. Эти отложения содержат тем самым мембранозная нефропатия в настоящее время относится к ассоциированным заболеваниям [24].
При мембранозной нефропатии выделяют несколько стадий морфологических изменений: I стадия - появление субэпителиальных депозитов; II стадия - образование отростков ГБМ; III стадия - включение иммунных депозитов внутрь базальной мембраны и ее утолщение; IV стадия
- исчезновение депозитов, репарация с остаточным утолщением базальной мембраны.
В настоящее время обсуждается аутоиммунный характер развития мембранозной нефро-патии. При этом гликопротеины подоцита или в2-ламинин базальной мембраны могут служить антигенами, на которые формируются аутоанти-тела. Антигеном для антител является поверхностный гликопротеин массой 330 кБа, который
в высокой концентрации экспрессируется на эпителии проксимальных канальцев и в меньшей степени на подоцитах. Антитела проходят сквозь ГБМ и, связываясь с данным гликопро-теином, образуют иммунные комплексы (субэпителиально) [25]. Недавние исследования показали, что развитие мембранозной нефро-патии в интранатальный период происходит за счет связывания материнских аутоантител к нейтральной эндопептидазе, экспрессирующей-ся на поверхности подоцитов [26].
В большинстве случаев мембранозная нефро-патия диагностируется при проведении нефро-биопсии по поводу стероид-резистентной формы нефротического синдрома. Для нефротического синдрома при мембранозной нефропатии характерно присоединение микрогематурии и гипертонии. Однако нередко мембранозная нефропатия может проявляться изолированной протеи-нурией, реже изолированной макрогематурией. Протеинурия может персистировать несколько недель и даже месяцев, со значительным колебанием в течение суток. В ряде наблюдений отмечалось спонтанное исчезновение протеинурии, в результате чего в настоящее время воздерживаются от лечения при изолированной протеину-рии при мембранозной нефропатии [23, 24].
Фибриллярно-иммунотактоидный ГН -весьма редкая морфологическая форма у детей, чаще наблюдается при вторичных формах, таких как серповидно-клеточная анемия [27]. Термин иммунотактоидная гломерулопатия (ИТГ) впервые ввели M.M. Schwartz и E.J. Lewis в 1980 г. при описании гломерулопатии [28, 29], характеризующейся наличием конго-красно-негативных организованных депозитов IgG и комплемента. Эти авторы рекомендуют ограничить диагноз ИТГ только для пациентов с кри-оглобулинемическим ГН или люпус-нефритом [29]. По их мнению, ИТГ включает в себя случаи, при которых наблюдаются конго-красно-негативные случайно-ориентированные фибриллы (т.е. фибриллярный ГН), выглядящие как большие микротрубочки [29]. Тем не менее некоторые исследователи проводят дифференциацию между ИТГ и фибриллярным ГН, для которого не характерны гипокомплементемия и диспротеине-мия, наблюдающаяся при ИТГ [30, 31].
IgА-нефропатия. Впервые описана в 1968 г. J. Berger и N. Hinglais [32]. Патоморфологичес-ким признаками IgA-нефропатии является сочетание отложения IgA с разной степенью выраженности мезангиальной пролиферации. Клубочковые изменения при этом могут варьировать от минимальных (не выявляемых при светооптической микроскопии, на электронной микроскопии - диффузное сглаживание ножек подоцитов) до выраженной пролиферации и склероза. Следует отметить, что морфологическая картина IgA-нефропатии характерна для многих патологических состояний, при которых отмечается гиперпродукция IgA. В связи с этим в настоящее время существует клиническая классификация IgA-нефропатии [33].
IgM-нефропатия. Другой клинической формой МезПГН является ^М-нефропатия. В 1978 г. две независимые исследовательские группы описали новый морфологический вариант ГН - ^М-нефропатия [34]. Гранулярные и диффузные депозиты ^М в мезангии отличают данное заболевание от других форм мезанги-опролиферативного нефрита. Нередко отмечается сочетание отложения ^М с С3 компонентом комплемента. При световой микроскопии обычно выявляют диффузную пролиферацию мезангиальных клеток и экстрацеллюлярного матрикса. Морфологическая картина при электронной микроскопии может варьировать от наличия диффузного и локального сглаживания ножек подоцитов до отсутствия их изменений [35, 36]. Выраженное сходство морфологической картины с болезнью минимальных изменений рядом исследователей объясняется тем, что ^М-нефропатия является переходной стадией между минимальными изменениями и ФСГС [9, 37].
СЗ-гломерулопатия, как отдельная морфологическая форма, была представлена относительно недавно и характеризуется прежде всего отложением С3 компонента комплемента в отсутствии депозитов иммуноглобулинов [38, 39].
Морфологически данная форма характеризуется широким спектром изменений, наблюдаемых при световой микроскопии: от эндо-капиллярной и мезангиальной пролиферации до развития мембранопролиферативного ГН и болезни плотных депозитов; при каждой форме могут быть также зафиксированы полулуния [21, 40, 41]. В редких случаях при световой микроскопии клубочки могут выглядеть нормальными. Еще более разнообразная картина наблюдается при электронной микроскопии: наличие электронно-плотных депозитов интра-мембранозно, характерное для болезни плотных депозитов, или субэндотелиальные горбообраз-ные депозиты, более характерные для острого постинфекционного ГН [10, 42].
C1q-нефропатия - заболевание, характеризующееся изолированным отложением С^ в мезангиуме. Впервые она была описана ^пе^е
и Hipp в 1985 г. [43]. Они предложили диагностировать Clq-нефропатию больным при отсутствии клинических и серологичеких симптомов системной красной волчанки [43, 44]. Распространенность Clq-нефропатии колеблется от 0,2 до 16%, наиболее часто наблюдается у детей [11, 45]. Клинически она чаще проявляется в виде изолированной протеинурии или нефротического синдрома, описаны случаи дебюта с макрогематурии [46] и быстропрогрессирую-щего ГН [47]. Также разнообразна морфологическая картина - от минимальных изменений и пролиферативных форм ГН до развития ФСГС и экстракапиллярного ГН [47, 48]. Патогенез C1q-нефропатии до конца неясен. Предполагается, что за перенос C1q в мезангиум отвечают иммуноглобулины, причем дискутируются два механизма связывания C1q с иммуноглобулинами: 1) связывание на поверхности IgG и IgM; 2) связывание с Fc-рецепторами IgG и IgM. Исходя из этого, G.S. Markowitz и соавт. предположили, что dq-нефропатия является вариантом ФСГС. Однако наличие депозитов в мезангиуме противоречит данному утверждению [49]. Более того, есть исследования, демонстрирующие связь между развитием dq-нефропатии и инфициро-ванностью ДНК вирусами - BK Polyoma virus [50] и Epstein-Barr virus [51]. Рассматривается также механизм, обусловленный дисфункцией белка-ингибитора C1q [52].
Заключение
Большой объем современных морфологических, клинических и патогенентических знаний о ГН у детей приводит к необходимости создания новой классификации ГН, отражающей современные взгляды на клинико-морфологические и иммунопатогенетические особенности ГН. Авторы предполагают, что представленная на обсуждение классификация, в конечном счете, поможет практическому врачу не только в постановке диагноза, но и в определении диагностического алгоритма и лечебной тактики. Авторы приглашают всех желающих к обсуждению новой классификации ГН на страницах журнала.
Литература
1. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, et al. Acute renal failure - definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit. Care. 2004; 8: 204-212.
2. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Дегтярева О А, Добронравов ВА, Румянцев А.Ш., Раффрафи Т.Н., Зверьков Р.В. Проблемы диагностики и стратификации тяжести острого повреждения почек. Нефрология. 2009; 13 (3): 9-18.
3. National Kidney Foundation KD: Clinical practice guidelines for chronic Kidney disease: Evaluation, classification and stratification. Am. J. Kidney Dis. 2002; 39 (Suppl. 1): 1-266.
4. Floege J, Feehally J. Introduction to Glomerular Disease: Clinical Presentations. In text-book: Comprehensive Clinical Nephrology. Jurgen Floege, Richard J. Johnson, John Feehally, eds. 4 ed. Mosby, 2011: 193-207.
5. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. СПб.: СОТИС, 1997: 718.
6. Germuth FG, Senterfit LB, Dressman GR. Immune complex disease. V. The nature of circu-lating complexes associated with glomerular alterations in chronic BSA-rabbit system. Johns Hopkins Med. J. 1972; 130: 344-357.
7. Rodriguez-Iturbe B. Acute endocapillary glomerulonephritis. In Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 3rd ed. Davison A, Cameron JS, Grunfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, van Ypersele C, eds. Oxford University Press, Oxford, 2008: 545-557.
8. Pediatric Nephrology. Ellis D. Avner, William E. Harmon, Patrick Niaudet, Norishige Yo-shikawa, eds. 6 ed. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2009: 743-746.
9. Vilches AR, Turner DR, Cameron JS, Ogg CS, Chantier C, Williams D. Significance of me-sangial IgM deposition in
«minimal change» nephrotic syndrome. Lab. Invest. 1982; 46:
10-15.
10. Meleg-Smith S. The many faces of C3 glomerulopathy. Kidney Int. 2012; 82: 611-615.
11. Kersnik Levart T, Kenda RB, Avgustin Cavic M, Ferluga D, Hvala A, Vizjak A. C1q nephropathy in children. Pediatr. Nephrol. 2005; 20: 1756-1761.
12. Niaudet P. Nephrotic syndrome in children. Curr. Opin. Pediatr. 1993; 5: 174-179.
13. Kestila M, Lenkkeri U, Mannikko M, et al. Positionally cloned gene for a novel glomerular protein—nephrin—is mutated in congenital nephrotic syndrome. Mol. Cell. 1998; 1: 575582.
14. Boute N, Gribouval O, Roselli S, et al. NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat. Genet. 2000; 24: 349-354.
15. Aggarwal N, Appel GB. Focal segmental glomerulosclerosis. In: Primer on Kidney Diseases. Greenberg A, ed. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2009: 165-170.
16. D'Agati V. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis. Semin. Nephrol. 2003; 23: 117-135.
17. Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis: pathogenetic heterogeneity and proposal for a new classification. Semin. Nephrol. 2011; 31: 341-348.
18. Zhang Y, Meyer NC, Wang K, Nishimura C, Frees K, Jones M, Katz LM, Sethi S, Smith RJ. Causes of alternative pathway dysregulation in dense deposit disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7: 265-274.
19. Nakopoulou L. Membranoproliferative glomerulone-phritis. Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16: 71-73.
20. Williams DG. C3 nephritic factor and mesangiocapil-lary glomerulonephritis. Pediatr. Nephrol. 1997; 11: 96-98.
21. Sethi S, Fervenza FC, Zhang Y, Nasr SH, Leung N, Vrana J, et al. Proliferative glomerulonephritis secondary to dysfunction of the alternative pathway of complement. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 6: 1009-1017.
22. Goldberg RJ, Nakagawa T, Johnson RJ, Thurman JM. The role of endothelial cell injury in thrombotic microangiopathy. Am. J. Kidney Dis. 2010; 56: 1168-1174.
23. Lee BH, Cho HY, Kang HG, et al. Idiopathic membranous nephropathy in children. Pediatr. Nephrol. 2006; 21: 1707-1715.
24. Chen A, Frank R, Vento S, Crosby V, Chandra M, Gauthier B, Valderrama E, Trachtman H. Idiopathic membranous nephropathy in pediatric patients: presentation, response to ther-apy, and longterm outcome. BMC Nephrol. 2007; 8:
11-17.
25. Raychowdhury R, Zheng G, Brown D, McCluskey RT. Induction of Heymann nephritis with a gp330/megalin fusion protein. Am. J. Pathol. 1996; 148: 1613-1623.
26. Debiec H, Guigonis V, Mougenot B, et al. Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopepti-dase antibodies. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 2053-2060.
27. Aviles DH, Craver R, Warrier RP. Immunotactoid glomerulopathy in sickle cell anemia. Pediatr. Nephrol. 2001; 16 (1): 82-84.
28. Schwartz MM, Lewis EJ. The quarterly case: nephrotic syndrome in a middle-aged man. Ultrastruct. Pathol. 1980; 1: 575-582.
29. Schwartz MM, Korbet SM, Lewis EJ. Immunotactoid glomerulopathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 1390-1397.
30. Rosenstock JL, Markowitz GS, Valeri AM, et al. Fibrillary and immunotactoid glomerulo-nephritis: distinct entities with different clinical and pathologic features. Kidney Int. 2003; 63: 1450-1461.
31. Bridoux F, Hugue V, Coldefy O, et al. Fibrillary glom-erulonephritis and immunotactoid (microtubular) glomerulopa-thy are associated with distinct immunologic features. Kidney Int. 2002; 62: 1764-1775.
32. Berger J, Hinglais N. Les depots intercapilares d'IgA-IgG. J. Urol. Nephrol. 1968; 74; 694-695.
33. Cattran DC, Coppo R, Cook HT, Feehally J, Roberts IS, Troyanov S, Alpers CE, Amore A, Barratt J, Berthoux F, Bon-
sib S, Bruijn JA, D'Agati V, D'Amico G, Emancipator S, Emma F, Ferrario F, Fervenza FC, Florquin S, Fogo A, Geddes CC, Groene HJ, Haas M, Herzen-berg AM, Hill PA, Hogg RJ, Hsu SI, Jennette JC, Joh K, Julian BA, Kawamura T, Lai FM, Leung CB, Li LS, Li PK, Liu ZH, Mackinnon B, Mezzano S, Schena FP, Tomino Y, Walker PD, Wang H, Weening JJ, Yoshikawa N, Zhang H. The Oxford classification of IgA nephropathy: Rationale, clinicopathological correlations,and classification. Kidney Int. 2009; 76: 534-545.
34. Bhasin HK, Abuelo JG, Nayak R, Esparza AR. Mesangial proliferative glomerulonephritis. Lab. Invest. 1978; 39: 21-29.
35. Al-Eisa A, Carter JE, Lirenman DS, Magil AB. Childhood IgM nephropathy: Comparison with minimal change disease. Nephron. 1996; 72: 37-43.
36. Anonymous: Consensus statement on management IgM NEPHROPATHY 349 and audit potential for steroid responsive nephrotic syndrome. Report of a Workshop by the British Association for Paediatric Nephrology and Research Unit, Royal College of Physicians. Arch. Dis. Child. 1994; 70: 151-157.
37. Donia AF, Sobh MA, Moustafa FE, Bakr MA, Fo-da MA. Clinical significance and long-term evolution of minimal change histopathologic variants and of IgM nephropathy among Egyptians. J. Nephrol. 2000; 13: 275-281.
38. Fakhouri F, Fremeaux-Bacchi V, Noel LH, Cook HT, Pickering MC. C3 glomerulopathy: a new classification. Nat. Rev. Nephrol. 2010; 6 (8): 494-499.
39. D'Agati VD, Bomback AS. C3 glomerulopathy: what's in a name? Kidney Int. 2012; 83: 379-381.
40. Bomback A, Appel GB. Pathogenesis of the C3 glom-erulopathies and reclassification of MPGN. Nat. Rev. Nephrol. 2012; 8: 634-642.
41. Appel GB, Cook HT, Hageman G, Jennette JC, Kashgarian M, Kirschfink M, et al. Mem-branoproliferative glomerulonephritis type II (dense deposit disease): an update. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 1392-1403.
42. Sethi S, Fervenza FC, Zhang Y, Zand L, Vrana JA, Nasr SH, et al. C3 Glomerulonephritis: clinicopathologic findings, complement abnormalities, glomerular proteomic profile, treatment and followup. Kidney Int. 2012; 82: 465-473.
43. Jennette JC, Hipp CG. C1q nephropathy: A distinct pathologic entity usually causing neph-rotic syndrome. Am. J. Kidney Dis. 1985; 6: 103-110.
44. Jennette JC, Hipp CG. Immunohistopathologic evaluation of C1q in 800 renal biopsy spe-cimens. Am. J. Clin. Pathol. 1985; 83: 415-420.
45. Vizjak A, Ferluga D, Rozic M, Hvala A, Lindic J, Levart TK, et al. Pathology, clinical pres-entations, and outcomes of C1q nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 19 (11): 2237-2244.
46. Taggart L, Harris A, El-Dahr S, Iorember F. C1q neph-ropathy in a child presenting with recurrent gross hematuria. Pediatr. Nephrol. 2010; 25: 165-168.
47. Srivastava T, Chadba V, Taboada EM, Alon US. C1q nephropathy presenting as rapidly progressive crescentic glom-erulonephritis. Pediatr. Nephrol. 2000; 14: 976-979.
48. Fukuma Y, Hisano S, Segawa Y, Niimi K, Tsuru N, Kaku Y, Hatae K, Kiyoshi Y, Mitsu-dome A, Iwasaki H. Clinicopathologic correlation of C1q nephropathy in children. Am. J. Kidney Dis. 2006; 47: 412-418.
49. Markowitz GS, Schwimmer JA, Stokes MB, et al. C1q nephropathy: A variant of focal seg-mental glomerulosclerosis. Kidney Int. 2003; 64: 1232-1240.
50. Nishida M, Kawakatsu H, Okumura Y, Hamaoka K. C1q nephropathy with asymptomatic urine abnormalities. Pediatr. Nephrol. 2005; 20: 1669-1670.
51. Jones E, Magil A. Nonsystemic mesangiopathic glomerulonephritis with «full house» immunofluorescence. Am. J. Clin. Pathol. 1982; 78: 29-34.
52. Sharman A, Furness P, Feehally J. Distinguishing C1q nephropathy from lupus nephritis. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 1420-1426.
