CC BY
106
Клинико-лабораторные и морфологические особенности поражения почек при лимфопролиферативных заболеваниях
CV
ев
N
Б.Т. Джумабаева1, Л.С. Бирюкова1, В.А. Варшавский2, С.А. Марьина1, Л.С. Рощина1, У.Л. Джулакян1, Е.С Столяревич3
ФГБУ«Гематологический научный центр» Минздрава России; Россия, 125167Москва, Новый Зыковский проезд, 4а; 2кафедра патологической анатомии ФГБОУВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8; 3факультет дополнительного профессионального образования, кафедра нефрологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; Россия, 123182 Москва, ул. Пехотная, 3/1
Контакты: Болдукыз Толгонбаевна Джумабаева bola.blood@yandex.ru
Поражение почек в дебюте лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) выявляется редко, наблюдается преимущественно при прогрессии или рецидиве опухоли.
Цель исследования. Определение клинико-лабораторных и морфологических особенностей поражения почек при инициальной манифестации ЛПЗ.
Материалы и методы. В исследование включено 19 пациентов с ЛПЗ, сопровождавшимися поражением почек. Диагноз неходж-кинских лимфом устанавливали согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (2008). Проводились гистологическое и иммуногистохимическое, иммунофлуоресцентное и электронно-микроскопическое исследования нефробиоптата. Результаты. Возраст пациентов составлял 46—83 года (медиана — 63 года), из них 13 мужчин, 6 женщины. Среди включенных в исследование были 12 пациентов с хроническим лимфолейкозом /мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, 4 — с лимфомой маргинальной зоны, 1 — с фолликулярной лимфомой, 1 — с макроглобулинемией Вальденстрема, 1 — с диффузной В-крупноклеточ-ной лимфомой (ДВККЛ). Протеинурия наблюдалась у 18 пациентов, микрогематурия — у 6, артериальная гипертензия — у 8, нефротический синдром — у 3, почечная недостаточность — у 18. Средний уровень креатинина составлял 330,9 ± 152,3мкмоль/л, средняя скорость клубочковой фильтрации — 25,7 ± 12,9 мл/мин. Моноклональная секреция иммуноглобулинов (^Мк) выявлена у 6 пациентов, белок Бенс-Джонса каппа — у 9, повышение уровня свободных легких цепей — у 4, криоглобулина — у 5, из них крио-глобулина II типа — у 3, криоглобулина I типа — у 1 больного.
При морфологическом исследовании нефробиоптата обнаружена опухолевая лимфоидная инфильтрация в интерстиции почки в 10 (52,6 %) случаях. Массивная диффузная мелкоклеточная лимфоидная пролиферация определялась у 1 пациента, очаговая инфильтрация — у 9, из них в сочетании с гломерулонефритом у 3 и с карциномой почки у 4. Очаговая крупноклеточная лимфоидная пролиферация выявлена у 1 пациента с ДВККЛ, АЕ-амилоидоз — у 2 больных, тромботическая микроангиопатия — также у 2. Гломерулопатия обнаружена у 10 (52,6 %) пациентов, из них гломерулонефрит мезангиопролиферативный — у 4, мезангио-капиллярный — у 3, фибриллярный — у 1, иммунотактоидный — у 1, с минимальными изменениями — у 1.
Заключение. При манифестации лимфатической опухоли поражение почек клинически не всегда проявляется протеинурией, гематурией, нефротическим синдромом и почечной недостаточностью. В большинстве случаев имеется секреция белка Бенс-Джон-са, свободных легких цепей, моноклонального иммуноглобулина и криоглобулина; морфологические изменения гетерогенны, включая лимфоидную пролиферацию, различные виды гломерулопатий, АЕ-амилоидоз, тромботическую микроангиопатию.
Ключевые слова: мезангиопролиферативный, мезангиокапиллярный, иммунотактоидный, фибриллярный гломерулонефрит; гломерулопатия с минимальными изменениями, лимфома, белок Бенс-Джонса, свободные легкие цепи, электронно-микроскопическое исследование биоптата почки
DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-44-54
Clinical, laboratory, and morphological characteristics of kidney damage in lymphoproliferative disorders
B.T. Dzhumabaeva1, L.S. Biryukova1, V.A. Varshavskiy2, S.A. Mar'ina1, L.S. Roshchina1, U.L. Julhakyan, E.S. Stolyarevich3
1 Hematological Research Center, Ministry of Health of Russia; 4a Noviy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167, Russia; 2 Department of Pathological Anatomy, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia;
8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia; 3Faculty of Additional Professional Education, Department of Nephrology, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia; 2/1 Pekhotnaya St., Moscow 123182, Russia
Kidney involvement in the onset of lymphoproliferative diseases (LPD) detected rarely, observed mainly at tumor progression or relapse. Objective: to determine the clinical and morphological features of kidney damage in the initial manifestation of LPD. Materials and methods: 19patients with LPD and kidney damage were included in the study. The diagnosis of non-Hodgkin's lymphomas was established according to 2008 WHO classification. Histological and immunohistochemical, immunofluorescent and electron microscopic studies of nephrobiopsy have been performed.
Results. Patients were aged 46-83 years (median 63 years), of which 13 were men and 6 women. Chronic lymphocytic leukemia / small cell lymphocytic lymphoma was established in 12 patients, marginal zone lymphoma — in 4 pts, follicular lymphoma — in 1 patient, Waldenstrom 's macroglobulinemia — in 1 patient and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in 1 patient. Proteinuria was observed in 18patients, microhematuria — in 6 pts, arterial hypertension — in 8 pts, nephrotic syndrome — in 3 pts and renal failure in 18 patients. The mean creatinine level was 330.9 ± 52.3 ^mol/L, the average glomerular filtration rate was 25.7 ± 12.9 ml/min. Monoclonal IgMK secretion was detected in 6 patients, BJk protein — in 9 pts, increased free light chain level — in 4 pts, cryoglobulin — in 4 pts (type II cryoglobulin in 3 of them, type I — in 1 patient).
Morphological study of nephrobiopsy revealed tumor lymphoid infiltration of kidney interstitium in 10 (52.6 %) cases. Diffuse small cell lymphoid proliferation was detected in 1 patient, local infiltration — in 9 pts, in 3 of them in combination with glomerulonephritis, and in 4 cases with kidney carcinoma. Local large cell lymphoid proliferation was found in 1 patient with DLBCL. Amyloidosis was detected in 2 pts and thrombotic microangiopathy — in 2 patients. Glomerulopathy was revealed in 10patients (52.6 %): mesangioproliferative glomerulonephritis (MPGN) — in 4, mesangiocapillary glomerulonephritis — in 3, fibrillar glomerulonephritis (FGN) — in 1, immunotactoid glomerulonephritis — in 1, and glomerulonephritis with minimal changes — in 1 patient.
Conclusion. Kidney damage in the onset of lymphatic tumor does not always manifest with proteinuria, hematuria, nephrotic syndrome and renal failure. In most cases, secretion of BJ protein, free light chains, monoclonal immunoglobulin and cryoglobulin are detected. Morphological changes are heterogeneous, including lymphoid proliferation, various types of glomerulopathies, amyloidosis and thrombotic micro-angiopathy.
Key words: mesangioproliferative, mesangiocapillary, immunotactoid, fibrillar glomerulonephritis, glomerulopathy with minimal changes, lymphoma, Bence-Jones protein, free light chains, electron microscopic examination of kidney biopsy
cv
ев
Введение
Последние десятилетия особое внимание уделяется поражению почек при гемобластозах. Известно, что протеинурия как первый симптом поражения почек наблюдается у 70—90 % пациентов с миеломной болезнью и из них более чем в 50 % случаев развивается почечная недостаточность, обусловленная в основном развитием миеломной или каст-нефропа-тии [1]. При острых лейкозах повреждение почек вызвано совокупностью факторов, связанных с расстройством микроциркуляции вследствие массивной лейкемической инфильтрации паренхимы почек, а также токсическим действием лизоцима и цитоки-нов, продуцируемых или активируемых бластными клетками. Лейкемическая инфильтрация паренхимы почек выявляется преимущественно в продвинутых стадиях лейкоза, приблизительно в 42 % случаев, а в период манифестации значительно реже — в 3—5 % [2, 3]. При неходжкинских лимфомах (НХЛ) поражение почек обнаруживается в основном при прогрес-сировании или рецидиве заболевания [4]. Наиболее часто вовлечение почек определяется при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) / мелкоклеточной лимфо-цитарной лимфоме (МЛЛ) (40 %), несколько реже — при диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВККЛ) и NK/T-клеточной лимфоме (20 %) [5]. По данным J. Sun и соавт. [6], поражения почек чаще наблюдаются при ДВККЛ (36,2 %), реже при NK/T-клеточных лимфомах (11,0 %) и ХЛЛ/МЛЛ (3,7 %). Такую разноречивость можно объяснить прежде всего анализом небольших групп больных и ретроспектив-ностью данных. Частота поражения почек при манифестации лимфоидных опухолей неизвестна, в основном публикуют описания единичных случаев. При этом выявление вовлечения почек в опухолевый процесс при дебюте лимфопролиферативных заболе-
ваний (ЛПЗ) имеет большое значение, так как определяет выбор химиотерапевтической программы, от проведения которой зависит не только достижение ремиссии ЛПЗ, но и восстановление и сохранение функции почек у излеченных пациентов [7].
Целью настоящего исследования явилось определение клинико-лабораторных и патоморфологических особенностей поражения почек при манифестации ЛПЗ.
Материалы и методы
В исследование включено 19 пациентов с ЛПЗ, которые сопровождались поражением почек. Обследование и лечение больных проводились в ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России с 2005 по 2014 г. Диагноз НХЛ соответствует классификации Всемирной организации здравоохранения (2008) [8]. На основе клинических, лабораторных, функциональных методов обследования (компьютерной томографии, ультразвукового исследования), гистологического и иммуногистохимического исследования костного мозга и пораженного лимфатического узла, а также на основе иммунофенотипирования клеток периферической крови методом проточной флуориметрии устанавливали диагноз ЛПЗ — ХЛЛ/МЛЛ, фолликулярной лимфомы (ФЛ), лимфо-мы маргинальной зоны (ЛМЗ), макроглобулинемии Вальденстрема (МВ) и ДВККЛ.
Пункционную биопсию почки выполнили 17 пациентам. Гистологическое и иммуногистохимическое исследования нефробиоптата проведено в ФГБУ ГНЦ Минздрава России, иммунофлуоресцентное и электронно-микроскопическое исследования (ЭМИ) выполнялись в лаборатории кафедры патологической анатомии ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином, по Ван Гизону, Массону,
N
cv
ев
N
конго красным, PAS, PASM. Иммунофлуоресценция проводилась с применением моноклональных антител IgG, IgM, IgA, C3, C1q, легких к- и Х-цепей фибриногена (Dako Corporation). Препараты нефробиоптата состояли из 5—40 клубочков. Электронная микроскопия ультратонких срезов толщиной 20—25 нм выполнена на микроскопе «Tecnay-12» фирмы Philips. Материалы фотографировались и описывались. В среднем выполняли 8 срезов и 15 фотографий. Гистологические препараты нефробиоптата всех пациентов морфологи -чески оценивали 3 патологоанатома.
Результаты исследований
Поражение почек было выявлено у 19 больных в дебюте ЛПЗ (табл. 1), из них было 13 мужчин и 6 женщин. Средний возраст составил 63,3 ± 8,8 года. Из 19 пациентов у 12 (63,1 %) установлен диагноз ХЛЛ/МЛЛ, у 4 (21 %) - ЛМЗ, у 1 (5,3 %) - ДВККЛ, у 1 (5,3 %) - ФЛ и у 1 (5,3 %) - МВ. Первыми симптомами поражения почек были: протеинурия, которая наблюдалась у 18 пациентов, микрогематурия - у 6, артериальная гипертензия - у 8, нефротический синдром - у 3, почечная недостаточность - у 18. Увеличение размеров почек по данным компьютерной томографии и ультразвукового исследования выявлено у 5 пациентов, причем у 4 из них ХЛЛ сочетался с карциномой почки. У 1 пациента с ДВККЛ обнаружена лимфоидная пролиферация на фоне ангиолипомиомы почки. Средний уровень креатинина составил 330,9 ± 152,3 мкмоль/л, средняя скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 25,7 ± 12,9 мл/мин.
При иммунохимическом исследовании выявлена секреция патологического белка в 15 (78,9 %) случаях (табл. 2). Моноклональная секреция ^Мк выявлена у 6 пациентов, белок Бенс-Джонса (BJ) - у 9, повышение уровня свободных легких цепей (СЛЦ) - у 4, криоглобулин - у 5, при этом у 4 из них - криоглобу-лин II типа, у 1 - криоглобулин I типа. Секреция белка BJ и СЛЦ определялась в 13 (68,4 %) случаях, из них в 4 - вместе с моноклональным IgMK.
При гистологическом исследовании опухолевая лимфоидная инфильтрация в почке была обнаружена у 10 (52,6 %) больных (табл. 2). Массивная диффузная мелкоклеточная лимфоидная пролиферация была определена у 1 пациента, очаговая - у 9, включая 4 случая сочетания очаговой мелкоточечной пролиферации с картиной карциномы (рис. 1) [9]. Мелкоклеточная лимфоидная пролиферация в почке выявлена при ХЛЛ/МЛЛ и индолентных неходжкинских лим-фомах, крупноклеточная лимфоидная инфильтрация паренхимы почки - у пациента с ДВККЛ.
Поражение клубочков составило 10 случаев (табл. 3). При светооптической микроскопии найденные изменения укладывались в следующие морфологические формы: мезангиопролиферативный гломерулонефрит (4 случая), мезангиокапиллярный гломерулонефрит (2), болезнь депозитов легких цепей (БДЛЦ) (2); из-за
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, сопровождавшимися поражением почек, N = 19
Table 1. Clinical and laboratory characteristics of patients with lymphoproliferative disorders accompanied by kidney damage, N = 19
Данные Число больных, n (%)
Data Number of patients, n (%)
ХЛЛ/МЛЛ CLL/SLL ЛМЗ MZL ФЛ FL МВ WM ДВККЛ DLBCL 12 (63,1) 4 (21) 1 (5,3) 1 (5,3) 1 (5,3)
Медиана возраста, лет Median age, years 63
Мужчины, n Men, n 13
Женщины, n Women, n 6
Клинико-лабораторные признаки поражения почек, n
Clinical and laboratory symptoms of kidney damage, n
Почечная недостаточность Renal failure 18
Нефротический синдром Nephrotic syndrome 3
Артериальная гипертензия Arterial hypertension 8
Периферические отеки Peripheral edema 7
Протеинурия (от 2 до 10 г/сут) Proteinuria (from 2 to 10 g/day) 18
Микрогематурия Microhematuria 6
Без клинических симптомов No clinical symptoms 1
Увеличение размеров почек: Kidney enlargement: с карциномой with carcinoma с ангиолипомиомой with angiolipomyoma 5 4 1
Сокращения: ХЛЛ — хронический лимфолейкоз, МЛЛ — мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома, ЛМЗ — лимфома маргинальной зоны, ФЛ — фолликулярная лимфома, МВ — макроглобулинемия Вальденстрема, ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома.
Abbreviations: CLL — chronic lymphocytic leukemia, SLL — small lymphocytic lymphoma, MZL — marginal zone lymphoma, FL — follicular lymphoma, WB — Waldenstrom's macroglobulinemia, DLBCL — diffuse large B-cell lymphoma.
выраженных изменений в почечной ткани в 2 случаях трудно было интерпретировать поражение гломерул.
В 1 случае не представлялось возможным определить характер поражения почки.
Иммунокомплексный характер повреждения почек подтвержден иммунофлуоресцентным исследованием (см. табл. 3). Фиксация ^О и легких цепей иммуноглобулинов (к и X) на базальной мембране капилляров (БМК) гломерул обнаружена в 8 случаях, в мезангии — в 2 случаях преимущественно очагово-гранулярного характера. Фиксация 1§;А также на БМК определена в 4 случаях, ^М — в 6, С3 — в 7, СЦ — в 1, фибриногена — в 5.
При ЭМИ и сопоставлении с результатами морфологического и иммунофлуоресцентного исследований в ряде случаев установлены другие формы гломеруло-патий (см. табл. 3): гломерулонефрит мезангиопроли-феративный (4 случая), мезангиокапиллярный (3),
фибриллярный (1), иммунотактоидный (1), с минимальными изменениями (1). В 3 случаях нефробиоптат был неинформативным.
Приводим примеры результатов комплексных исследований.
Пример 1. Больная Д., 64 года, диагноз: «Мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома. Хроническая болезнь почек, III стадия». При гистологическом исследовании биоптата почки обнаружена очаговая лимфоидная инфильтрация, представленная мелкими лимфоидными клетками, экспрессирующими CD20 и CD23, единичные клетки были позитивны по CD3 (рис. 2). В 3 клубочках определялись фиброэпителиальные полулуния, в остальных — очаговое диффузное расширение мезангия, диффузное утолщение БМК, очаговая пролиферация мезангио-цитов (4—5 клеток), эпителий извитых канальцев
Таблица 2. Результаты иммунохимического и гистологического исследований пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, сопровождавшимися поражением почек, n = 19
Table 2. Results of immunochemical and histological examinations ofpatients with lymphoproliferative disorders accompanied by kidney damage, n = 19
Диагноз Гистологическое исследование биоптата почки Лимфоидная инфильтрация почки nig BJ, г/с BJ, g/s СЛЦ Криоглобу-линемия
Diagnosis Histological examination of kidney biopsy sample Lymphomatous kidney infiltration Fig Cryoglobu-linemia
ЛМЗ MZL МПГН, ТМА MPGN, TMA 0 0 0 к 0
ХЛЛ CLL БДЛЦ, ТМА, нефросклероз LCDD, TMA, nephrosclerosis 0 Мк к 0 0
МЛЛ ГН, нефросклероз GN, nephrosclerosis ++ 0 к 0 0
SLL БДЛЦ LCDD 0 0 - к +
ЛМЗ MZL МПГН MPGN 0 Мк 0 0 ++++
ХЛЛ CLL МПГН MPGN 0 0 0 к 0
ЛМЗ MZL МКГН MCGN 0 Mk к 0 ++
МГН MGN 0 0 0 0 0
Карцинома почки Renal carcinoma +++ 0 к 0 0
Карцинома почки, AL-амилоидоз Renal carcinoma, AL-amyloidosis +++ 0 к 0 0
ХЛЛ CLL Карциномы почки Renal carcinomas +++ Мк 0 0 0
Карциномы почки Renal carcinomas +++ 0 0 0 0
Тубулоинтерстициальные изменения Tubulointerstitial changes +++ 0 к 0 0
НП NP НП* NP* 0 1 0 0
cv
CS
N
Окончание табл. 2. End table 2.
Диагноз Гистологическое исследование биоптата почки Лимфоидная инфильтрация почки nig BJ, г/с сщ Криоглобулинемия
Diagnosis Histological examination of kidney biopsy sample Lymphomatous kidney infiltration Hg FLC Oryoglobu-linemia
МЛЛ SLL МКГН MCGN ++ 0 0 0 +
ЛМЗ MZL НП NP НП* NP* Мк к 0 0
МВ WM AL амилоидоз AL-amyloidosis ++ Мк к 0 0
ФЛ FL МПГН, нефросклероз MPGN, nephrosclerosis ++ 0 0 0 0
ДВККЛ DLBCL Картина неясна Not clear ++ 0 0 к +
Всего пациентов Total number of patients 10 6 9 4 5
cv
CS
N
* Биопсия почки не проводилась. *Kidney biopsy wasn't performed.
Примечание. Лимфоидная инфильтрация в почках: 0 — отсутствует, + — незначительная, ++ — умеренная, +++ — значительная, ++++ — выраженная криоглобулинемия.
Note: Lymphomatous kidney infiltration: 0 — absent, + — insignificant, ++ — moderate, +++ — significant, ++++ — pronounced cryoglobulinemia. Сокращения: БДЛЦ — болезнь депозитов легких цепей, BJ — белок Бенс-Джонса, nig — патологический иммуноглобулин, ГН — гло-мерулонефрит, ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома, ЛМЗ — лимфома маргинальной зоны, МВ — макроглобулинемия Вальденстрема, МГН — мембранозный гломерулонефрит, МКГН — мезангиокапиллярный гломерулонефрит, МЛЛ — мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома, МПГН—мезангиопролиферативньш гломерулонефрит, НП — не проводилась, СЛЦ — свободные легкие цепи, ТМА — тромботическая микроангиопатия, ФЛ — фолликулярная лимфома, ХЛЛ — хронический лимфолейкоз. Abbreviations: LCDD — light chain deposition disease, BJ — Bence-Jonesprotein, PIg — pathological immunoglobulin, GN—glomerulonephritis, DLBCL — diffuse large B-cell lymphoma, MZL — marginal zone lymphoma, WB — Waldenstrom's macroglobulinemia, MGN — membranous glomerulonephritis, MCGN — mesangiocapillary glomerulonephritis, SLL — small lymphocytic lymphoma, MPGN — mesangioprolifirative glomerulonephritis, NP — not performed, FLC —free light chains, TMA — thrombotic microangiopathy, FL — follicular lymphoma, CLL — chronic lymphocytic leukemia.
Рис. 1. Гистологическое исследование биоптата почки, окраска гематоксилином и эозином, x200: а — диффузная, массивная лимфоидная пролиферация, представленная мелкими лимфоидными клетками больной В.; б, в — очаговая лимфоидная пролиферация, представленная мелкими клетками, экспрессирующими CD23 в сочетании с картиной светлоклеточного рака почки больной Ф.
Fig. 1. Histological examination of a kidney biopsy sample, hematoxylin and eosin stain, x 200: а — diffuse massive lymphoid infiltration presented by small lymphoid cells (male patient V.); а, б —focal lymphoid proliferation presented by small cells expressing CD23 in combination with clear cell renal cell carcinoma (male patient F.)
в состоянии белковой дистрофии и диффузной атрофии. В просвете расширенных канальцев белковые цилиндры. Диффузный склероз стромы почки. При иммунофлуорес-центной микроскопии определена фиксация 1$Э, М, А и С3 на БМК, очагово-гранулярного характера. Указанные данные и результаты ЭМИ позволили установить диагноз мезангиокапиллярного гломерулонефрита (рис 2б, в).
Пример 2. Больная М., 49 лет, диагноз: «Хронический лимфолейкоз, стадия В (по I. Бтв^». В 2001 г. обратилась с клиникой нефротического синдрома. При гистологическом исследовании нефробиоптата обнаружено одноконтурное утолщение стенки капилляров, пролиферация мезангиоцитов (рис. 3а); при иммуно-флуоресценции с антителами к ^О — линейное и сливное
Таблица 3. Результаты гистологического, иммунофлуоресцентного и электронно-микроскопического исследований биоптата почки у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, сопровождавшимися гломерулонефритом
Table 3. Results of histological, immunofluorescence, and electron microscopy examination of kidney biopsy samples ofpatients with lymphoproliferative disorders accompanied by glomerulonephritis
Пациент Patients Диагноз Diagnosis Иммунофлуоресцентное исследование Гистологическое исследование ЭМИ EME
IgG IgA IgM C3 C1q k X Histological examination
Ф. F. ЛМЗ MZL + + + + + + + МПГН, ТМА MPGN, TMA НИ NI
Ш. Sh. ХЛЛ CLL + + + + - + + БДЛЦ, нефросклероз, ТМА LCDD, nephrosclerosis, TMA МПГН MPGN
Д. D. МЛЛ SLL + - - + - - - ГН?, нефросклероз, ЛП GN?, nephrosclerosis, LP МКГН MCGN
А. A. МЛЛ SLL + + + + - + + БДЛЦ LCCD ГПМИ MCD
Х. Kh. ЛМЗ MZL + + + - - + + МПГН MPGN ФГН FGN
С. S. ХЛЛ CLL + - - + - + + МПГН MPGN МПГН MPGN
Д. D. ЛМЗ MZL + + + - - - МКГН MCGN НИ NI
M. M. ХЛЛ CLL +/- - - - - +/- - МГН? MGN? ИТГН ITGN
К. K. ХЛЛ CLL + - - - - + - МКГН MCGN НИ NI
Л. L. ФЛ FL - - + + - - - МПГН, нефросклероз MCGN, nephrosclerosis МПГН MPGN
З. Z. ДВККЛ DLBCL - - - - - - - Картина неясна? Not clear? Ангиолипомиома Angiolipomyoma
cv
es
N
Сокращения: БДЛЦ — болезнь депозитов легких цепей, ГН — гломерулонефрит, ГПМИ — гломерулопатия с минимальными изменениями, ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома, ИТГН — иммунотактоидный гломерулонефрит, ЛМЗ — лимфома маргинальной зоны, ЛП — лимфоидная пролиферация, МГН — мембранозный гломерулонефрит, МКГН — мезангиокапиллярный гломерулонефрит, МЛЛ — мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома, МПГН — мезангиопролифе-ративный гломерулонефрит, НИ — неинформативный, ТМА — тромботическая микроангиопатия, ФГН — фибриллярный гломерулонефрит, ФЛ — фолликулярная лимфома, ХЛЛ — хронический лимфолейкоз, ЭМИ — электронно-микроскопическое исследование.
Abbreviations: LCDD — light chain deposition disease, GN — glomerulonephritis, MCD — minimal-change disease, DLBCL — diffuse large B-cell lymphoma, ITGN — immunotactoid glomerulonephritis, LP — lymphoid proliferation, MZL — marginal zone lymphoma, MGN — membranous glomerulonephritis, MCGN — mesangiocapillary glomerulonephritis, MPGN — mesangioprolifеrative glomerulonephritis, NI — non-informative, TMA — thrombotic microangiopathy, FGN—fibrillary glomerulonephritis, FL — follicular lymphoma, CLL — chronic lymphocytic leukemia, EME — electron microscopy examination.
гранулярное свечение в мезангии и на периферии капиллярных петель. Изменения, определенные при гистологическом и иммунофлуоресцентном исследованиях нефро-биоптата, было трудно трактовать. При ЭМИ субэпителиально выявлены электроноплотные депозиты, которые располагались отдельно или были сгруппированы. Определялись отдельные субэндотелиальные депозиты в виде микротрубочек, отделенных друг от друга веществом базальной мембраны (рис. 3б). Базальная мембрана имела обычную толщину и структуру.
Диффузное сглаживание малых ножек подоцитов. Изменения, выявленные при ЭМИ, позволили поставить диагноз иммунотактоидного гломерулонефрита.
Пример 3. Больная Х., 39 лет, диагноз: «Лимфома из клеток маргинальной зоны с поражением селезенки, печени, костного мозга, висцеральных лимфатических узлов и моноклональной секрецией ^Мк; хронический гепатит С с минимальной активностью; криоглобули-немия II типа». 26.06.12 г. выполнена спленэктомия. Клинически симптомов поражения почек не наблюда-
S Рис. 2. Гистологическое (окраска гематоксилином и эозином), иммуногистохимическое и электронно-микроскопическое исследования (х20 000) ¡JJ биоптата почки больной Д.: очаговая лимфоидная пролиферация, представленная клетками мелких размеров (а, х 400), экспрессирующими CD20, в CD23, единичные клетки — CD3 (х200); диффузное утолщение базальной мембраны капилляров, расширение мезангия, очаговая пролиферация ЭС мезангиоцитов; диффузный склероз стромы почки (б); иммунные комплексы (ИК) базальной мембраны (в)
_ Fig. 2. Histological (hematoxylin and eosin stain), immunohistochemical, and electron microscopy (х20 000) examinations of a kidney biopsy sample offemale patient D.: focal lymphoid proliferation presented by small cells (a, х400), expressing CD20, CD23 and some cells — CD3 (х200); diffuse thickening of the capillary basement membrane, mesangial widening, focal mesangiocyte proliferation; diffuse sclerosis of the renal stroma (б); immune complexes (ИК) of the basement membrane (в)
Рис. 3. Гистологическое (а; окраска — реакция Шифф-йодной кислотой, х200), иммунофлуоресцентное (б) и электронно-микроскопическое (в, х30 000) исследования биоптата почки больной М.: утолщение стенок капилляров, пролиферация мезангиоцитов до 10 и более клеток на зону мезангия (а); линейное и сливное гранулярное свечение в мезангии и на периферии капиллярных петель (б, с антителами к IgG); субэндотелиальные депозиты в виде микротрубочек (в)
Fig. 3. Histological (a; periodic acid-Shiff stain, х200), immunofluorescence (б), and electron microscopy (в, х30 000) examinations of a kidney biopsy sample of female patient M.: thickening of capillary walls, mesangiocyte proliferation to 10 and more cells per a mesangium zone (a); linear and confluent granular fluorescence in the mesangium and in the periphery of capillary loops (б, with IgG antibodies); subendothelial deposits in the form of microtubules (в)
CV
ев
Рис. 4. Гистологическое (а, окраска метиленовым синим, х200) и электронно-микроскопическое (у-60 000) исследования биоптата почки больной Х.: очаговое утолщение базальной мембраны в клубочках, очаговое расширение мезангия, очаговая пролиферация мезангиоцитов (а); субэндотелиаль-но мелкие рьалые размывающиеся иммунные комплексы; в мезангии скопления хаотически расположенных тубулярных структур диаметром около 12 нм (б, в)
Fig. 4. Histological (a, methylene blue stain, х200) and electron microscopy (х60 000) examinations of a kidney biopsy sample offemale patient Kh.: Focal thickening of the glomerular basement membrane, focal mesangial widening, focal mesangiocyte proliferation (a); subendothelial small non-cohesive immune complexes; agglomerations of chaotically localized tubular structures with diameter of about 12 nm in the mesangium (б, в)
лось, отмечалось снижение уровня креатинина — 70мкмоль/л. При светооптической микроскопии биоптата почки, выполненного во время спленэктомии, в клубочках выявлено очаговое утолщение БМК, очаговое расширение мезангия, очаговая пролиферация мезангиоцитов (рис. 4). Отдельные канальцы с расширенным просветом были заполнены белковыми цилиндрами. Очаговый склероз стромы. При иммунофлуоресцентной микроскопии на БМК обнаружена фиксация 1%р, 1%М,, 1,%А очагового крупно- и мелкогранулярного характера; в отдельных клубочках — фиксация легких цепей к и X также очагового гранулярного характера. Полученные данные указывали на мезангиопролиферативный гломеруло-нефрит. Но при электронно-микроскопическом исследовании обнаружена картина развивающегося фибриллярного гломерулонефрита с депозитами 3 типов: иммунных комплексов обычной структуры, депозитов, состоящих из хаотически расположенных тубулярных структур, и смешанных депозитов (см. рис. 4) [10].
Пример 4. Больная А., 64 года, диагноз:«Хронический лимфолейкоз, стадия С (по Бте0. Нефротический синдром. Острая почечная недостаточность». При свето-оптической микроскопии биоптата почки выявлены минимальные изменения (рис. 5а): очаговое утолщение БМК, очаговое расширение мезангия, очаговая пролиферация мезангиоцитов (3—4 клетки). В просвете отдельных канальцев обнаружены цилиндры. При иммунофлуо-ресцентном исследовании определен очаговый склероз стромы (30 %). Амилоидоза нет. При иммунофлуорес-ценции выявлена фиксация 1%р, 1%А, 1М, С3 на базальной мембране клубочка, легких цепей иммуноглобулинов (к и X) на БМК отдельных клубочков очагового гранулярного характера. Выявленные изменения указывали на формирование болезни легких цепей. При ЭМИ обнаружены субэндотелиально расположенные иммунные комплексы и тотальное редуцирование отростков подо-цитов, что позволяло поставить диагноз гломерулонефрита с минимальными изменениями (рис 5б, в) [11].
N
Рис. 5. Гистологическое (окраска гематоксилином и эозином (а, х200) и электронно-микроскопическое исследования биоптата почки больной А.: крупные плотные (б, х40 000) и мелкие рыхлые (в, х25 000) субэндотелиально расположенные иммунные комплексы; тотально редуцированные малые отростки подоцитов
Fig. 5. Histological (hematoxylin and eosin stain (а,х 200)) and electron microscopy examinations of a kidney biopsy sample offemale patient A.: large dense (б, х40 000) and small non-cohesive (в, х25 000) subendothelial immune complexes; totally reduced small processes ofpodocytes
cv
es
N
Рис. 6. Гистологическое (а, окраска гематоксилином и эозином, x200), иммунофлуоресцентное (б), электронно-микроскопическое (в, x2550) исследования биоптата почки больного С.: фиксация С3 на базальной мембране; крупные иммунные комплексы (ИК) (в), окруженные плотно прилегающей базальной мембраной капилляров
Fig. 6. Histological (a, hematoxylin and eosin stain (x200)), immunofluorescence (б), and electron microscopy (в, x2550) examinations of kidney biopsy sample of male patient S.: fixation of С3 on the basement membrane; large immune complexes (ИК) (в) surrounded by closely fitting capillary basement membrane
Пример 5. Больной С., 62 года, диагноз: «Хронический лимфолейкоз, стадия С (по Binet); хроническая болезнь почек, III стадия; артериальная гипертензия». При све-тооптической микроскопии в отдельных клубочках выявлялась очаговая пролиферация мезангиоцитов, расширение мезангия, утолщение БМК, склероз сосудистых петель. Эпителий извитых канальцев в состоянии белковой дистрофии и очаговой атрофии. При иммунофлуо-ресцентном исследовании обнаружены фиксация IgG, С3 на базальной мембране и фиксация легких цепей (к, X) в отдельных клубочках очагового гранулярного характера. При ЭМИ обнаруживаются спавшиеся капилляры с резко утолщенной, часто складчатой БМК. В мезан-гиуме замурованы единичные иммунные комплексы. Некоторые клубочки имеют дольчатую структуру. Дольки представляют собой очень крупные иммунные комплексы, окруженные плотно прилегающей БМК (рис. 6). Капилляры, сохраняющие просвет, отсутствуют. Мочевое пространство заполнено грубым коллагеном. Клубочки уменьшены в размерах. Таким образом, по данным ЭМИ, выявлены признаки иммунокомплексного поражения почек. Учитывая данные светооптической микроскопии и иммунофлуоресценции, установлен диагноз очагового мезангиопролиферативного гломерулонефрита.
Пример 6. Больной З., 58 лет, диагноз: «Экстра-нодальная диффузная В-крупноклеточная лимфома не-ОСВ-типа, BCL-2 позитивная с высоким уровнем митотической и пролиферативной активности, поражением почек, печени, кожи, мягких тканей, периферических и висцеральных лимфатических узлов; хроническая почечная недостаточность, терминальная стадия; программный гемодиализ». Биоптат почки при светооп-тическом исследовании был представлен грубоволокни-стой фиброзной тканью, при ЭМИ обнаружена картина ангиолипомиомы.
Врезультате комплексных исследований у 2 пациентов выявлен AL-амилоидоз.
Пример 7. Первый больной М., 70 лет, диагноз: «ХЛЛ, стадия С по Ыпв1, с секрецией белка Б1к. Хроническая болезнь почек, III стадия». При гистологическом исследовании: картина светлоклеточного рака в сочетании с очаговой мелкоклеточной лимфоидной пролиферацией. Клубочки склерозированы и гиалинизи-рованы, канальцы дистрофически изменены. При им-муногистохимическом исследовании мелкие лимфоид-ные клетки экпрессировали СБ23, СБ45ЯА, БСЬ2 и не экспрессировали СБ20, СБ10, СБ5. Единичные клетки были позитивны к Ш67. Окраска на амилоидоз была положительной.
Пример 8. Второй больной М., 61 год, диагноз: Лим-фоплазмацитома с моноклональной секрецией ^Мк, Б1к. Системный амилоидоз типа АЬ с поражением периферических и висцеральных лимфатических узлов, миокарда, легких, печени, селезенки, почек, костного мозга, желудочно-кишечного тракта, языка, щитовидной железы, нервной системы с формированием синдрома кар-пального канала, нарушением конечного этапа коагуля-ционного гемостаза — полимеризации фибрин-мономера. Синдром мальабсорбции. Кахексия. Дыхательная недостаточность, III стадия. Сердечная недостаточность, 11Б стадия. Хроническая болезнь почек, IV стадия. Учитывая продвинутую стадию заболевания и высокий риск кровотечения, биопсия почки не проводилась.
Тромботическая микроангиопатия установлена в 2 случаях: в 1 случае — выявлена ЛМЗ, во 2-м ХЛЛ, сопровождавшиеся мезангиопролиферативным гломеру-лонефритом и ТМА.
Таким образом, по данным светооптического и им-мунофлуоресцентного микроскопирования не всегда возможно определить характер поражения клубочков. Как показано на примерах, на основании только данных ЭМИ были выявлены фибриллярный, иммунотактоидный гломерулонефриты, гломерулопатия с минимальными изменениями, а также идентифицирован характер
поражения почки при наличии выраженного нефроскле-роза и трудностей интерпретации повреждений почки при светооптической микроскопии.
Обсуждение
Поражение почек при манифестации В-клеточно-го ХЛЛ и индолентных лимфомах выявляется преимущественно у мужчин. Клинически проявляется артериальной гипертензией, нефротическим синдромом и почечной недостаточностью. Лабораторно определяется протеинурия, микрогематурия. Может не наблюдаться увеличение размеров почек, кроме случаев сочетанного поражения лимфатической опухоли и карциномы почки.
Морфология повреждения почек гетерогенна, выявляются как лимфоидная инфильтрация паренхимы почек, так и гломерулопатии, АЬ-амилоидоз, ТМА. Генез возникновения лимфоидной пролиферации в почечной ткани недостаточно ясен. Возможно, играют роль индуцируемые при НХЛ провоспалитель-ные молекулы, способствующие проникновению лим-фоидных клеток в воспалительный инфильтрат [12]. Диффузная лимфоидная инфильтрация интерстиция почек разрушает нормальную почечную архитектуру, вызывает интраренальную обструкцию микроциркуляции и канальцев, способствуя развитию склероза клубочков, атрофии канальцев, и тем самым приводит к дисфункции почек. В большинстве случаев лимфо-идная инфильтрация почек при НХЛ обнаруживается в продвинутой стадии — диссеминации опухолевого процесса или в период рецидива заболевания [5]. При манифестации лимфатической опухоли, по данным литературы, выявляется редко. В нашем исследовании лимфоидная инфильтрация почек установлена в 10 (52,6 %) случаях из 19 и преимущественно очагового характера.
Поражение клубочков при ЛПЗ имеет также гетерогенный характер. В литературе имеются сообщения отдельных случаев или небольших групп наблюдений при лейкозах и лимфомах [13, 14]. В наших исследованиях поражение клубочков выявлено у 10 (52,6 %) пациентов с ХЛЛ и индолентными лимфомами: ме-зангиопролиферативный, мезангиокапиллярный, фибриллярный, иммунотактоидный гломерулонефриты и гломерулопатия с минимальными изменениями. Определить характер поражения и выделить особенности изменения гломерул возможно только при исследованиях (комплексном гистологическом, имму-нофлуоресцентном и ЭМИ) нефробиоптата. В генезе развития гломерулопатий при ЛПЗ не исключается роль секретируемых при этом заболевании монокло-нальных иммуноглобулинов и криоглобулина [15—18].
св
Известна роль свободных легких цепей в формировании амилоидоза, однако их значение в генезе гломе-рулопатий остается не совсем ясным. По данным наших исследований в 13 случаях отмечалась секреция СЛЦ: в 9 случаях — белка В.Тк и в 4 — повышение сч уровня только СЛЦ.
Необходимо обратить внимание, что морфологические изменения в почках не всегда коррелируют с клиническими и лабораторными признаками поражения о почек. Как показано в клиническом наблюдении, 5 у пациентки (пример 3) без каких-либо симптомов Е поражения почек, но с моноклональной секрецией ^Мк и криоглобулинемией при ЭМИ материала почки ® установлена одна из агрессивных форм гломеруло-нефрита — фибриллярный гломерулонефрит. На другом примере показано, что у пациентки с клинически вы- см раженным нефротическим синдромом и почечной Е недостаточностью установлен гломерулонефрит с минимальными изменениями. г«
При ДВККЛ наблюдается в основном билатераль- 5 ное увеличение размеров почек и морфологически Г^ определяется крупноклеточная инфильтрация паренхимы почек СБ20 позитивными лимфоидными клетками, что указывало на опухолевую природу [19]. Возможна также интраваскулярная (описано около ^ 20 случаев) и очень редко интрагломерулярная В-круп- ^ ноклеточная инфильтрация, клинически проявляющаяся симптомами, схожими с гломерулонефритом [20, ш 21]. В этих случаях только иммуногистохимическое о исследование биоптата почки позволяет установить 2Е правильный диагноз. о
Заключение
Поражение почек при манифестации ЛПЗ выявляется редко, что обусловлено скудностью клинических, лабораторных симптомов вовлечения почек в опухолевый процесс и редкостью выполнения диагностической биопсии почек. Клиническая симптоматика не всегда коррелирует с морфологическими изменениями в почках. При минимальной клинической симптоматике возможны довольно выраженные патоморфологи-ческие изменения почек. Поэтому особое значение имеет комплексное исследование (гистологическое, иммуногистохимическое, иммунофлуоресцентное исследования и ЭМИ) нефробиоптата. Определен морфологически гетерогенный характер поражения почек, представленный опухолевой лимфоидной пролиферацией, гломерулонефритом в сочетании с тромботиче-ской микроангиопатией и АЬ-амилоидозом. Патогенетическое значение моноклонального парапротеина и СЛЦ в генезе поражения почек при ЛПЗ требует дальнейшего исследования.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
CV
CS
N
1. Bridoux F., Delbes S., Sirac C. et al. Renal disorders associated with monoclonal gam-mopathies: diagnostic and therapeutic progress. Presse Med 2012;41(3 Pt 1):276-89. DOI: 10.1016/j.lpm.2011.11.008.
2. Ali S.H., Yacoub F.M., Al-Matar E. Acute lymphoblastic leukemia presenting as bilateral renal enlargement in a child. Med Princ Pract 2008;17(6):504-6.
DOI: 10.1159/000151576.
3. Mantan M., Singhal K.K., Sethi G.R. Acute lymphoblastic leukemia: an unusual cause of nephromegaly in infancy. Indian J Pediatr 2010 May;77(5):583. DOI: 10.1007/s12098-010-0028-y.
4. Da'as N., Polliack A., Cohen Y. et al. Kidney involvement and renal manifestations in non-Hodgkin's lymphoma and lympho-cytic leukemia: a retrospective study
in 700 patients. Eur J Haematol 2001;67(3):158-64.
DOI: 10.1034/j.1600-0609.2001.5790493.x.
5. Kowalewska J., Nicosia R.F., Smith K.D. et al. Patterns of glomerular injury in kidneys infiltrated by lymphoplasmacytic neoplasms. Hum Pathol 2011;42(6):896-903. DOI: 10.1016/j.humpath.2010.09.009.
6. Sun J., Yang Q., Lu Z. et al. Distribution of lymphoid neoplasms in China: analysis of 4,638 cases according to the World Health Organization classification.
Am J Clin Pathol 2012;138(3):429-34. DOI: 10.1309/AJCP7YLTQPUSDQ5C.
7. Джумабаева Б.Т., Бирюкова Л.С., Гемджян Э. Г. и др. Опыт терапии хро -нического лимфолейкоза, сопровождающегося почечной недостаточностью. Терапевтический архив 2014;86(12):37-41. [Dzhumabaeva B.T., Biryukova L.S., Gemdzhian E.G. et al. Chronic lymphocytic leukemia accompanied by renal failure. Terapevticheskiy Arkhiv = Therapeutic Archive 2014;86(12):37-41 (In Russ.)].
DOI: 10.17116/terarkh2014861237-41.
8. Campo E., Swerdlow S.H., Harris N.L.
et al. The 2008 WHO classification of lym-phoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood 2011;117(19):5019-32. DOI: 10.1182/blood-2011-01-293050.
9. Джумабаева Б.Т., Никитин Е.А., Кап-ланская И.Б. и др. Хронический лим-фолейкоз и рак почки: обзор литературы и собственные клинические наблюдения. Клиническая онкогема-тология 2013;(1):68—73. [Dzhumabaeva B.T., Nikitin E.A., Kaplanskaya I.B. et al. Chronic lymphocytic leukemia and kidney cancer: review of the literature and own experiences. Klinicheskaya onkoge-matologiya = Clinical oncohematology 2013;(1):68-73 (In Russ.)].
10. Джумабаева Б.Т, Бирюкова Л.С., Голицына Е. П. и др. Гломеруло-нефрит, ассоцированный с В-клеточной лимфомой маргинальной зоны: клиническая, патоморфологическая характеристика поражения почек и лечение (клинические случаи). Он-когематология 2015;10(4):7—35. [Dzhumabaeva B.T., Birukova L.S., Golitsyna E.P. et al. Glomerulonephritis associated with marginal zone B-cell lymphoma: clinical, pathological characteristics of renal injury and treatment (clinical cases). Onkogematologiya = Oncohematology 2015;10(4):27-35. (In Russ.)].
DOI: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-25-33.
11. Джумабаева Б.Т., Бирюкова Л.С., Голи-цина Е.П., Варшавский В.А. Гломеру-лонефрит с минимальными изменениями при хроническом лимфолейкозе. Терапевтический архив 2015; 87(12):85-8. [Dzhumabaeva B.T., Biryukova L.S., Golitsyna E.P., Varshavskiy V.A. Minimal-change glomerulonephritis
in chronic lymhocytic leukemia: A clinical case. Terapevticheskiy Arkhiv = Therapeutic Archive 2015; 87(12):85-8. (In Russ.)].
DOI: 10.17116/terarkh2015871285-88.
12. Li S.J., Chen H.P., Chen Y.H. et al. Renal Involvement in Non-Hodgkin Lymphoma: Proven by Renal Biopsy. PLoS One 2014;9(4):e95190.
DOI: 10.1371/journal.pone.0095190.
13. Shi S.F., Zhou F.D., Zou W.Z., Wang H.Y. Acute kidney injury and bilateral symmetrical enlargement of the kidneys as first presentation of B-cell lymphoblastic lym-
phoma. Am J Kidney 2012;60(6):1044-8. DOI: 10.1053/j.ajkd.2012.05.023.
14. Yeo S.C., Chuah K.L., Lee H.Y., Liew A. An unusual case of glomerulonephritis in a patient with non-Hodgkin mucosal associated lymphoid tissue (MALT) B-cell lymphoma. BMC Nephrol 2013;22(140):158. DOI: 10.1186/1471-2369-14-158.
15. Джумабаева Б.Т., Бирюкова Л.С. Новые аспекты в понимании патофизиологии и патоморфологии поражения почек при опухолевых заболеваниях. Клиническая онкогематология 2015;8(4):390-6. [Dzhumabaeva B.T., Biryukova L.S. New Aspects of Pathophysiology and Pathomorphology of Renal Lesions in Malignant Tumors. Kliniches-kaya onkogematologiya = Clinical oncohematology 2015;8(4):390-6. (In Russ.)].
16. Poitou-Verkinder A.L., Francois A., Drieux F. et al. The spectrum of kidney pathology in B-cell chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma: a 25-year multicenter experience. PLoS One 2015;10(3):e0119156.
DOI: 10.1371/journal.pone.0119156.
17. Lien Y.H.H., Lai L.W. Pathogenesis diagnosis and management of paraneoplastic glomeru-lonephritis. Nat Rev Nephrol 2011;7(2): 85-95. DOI: 10.1038/nrneph.2010.171.
18. Bridoux F., Delbes S., Sirac C. et al. Renal disorders associated with monoclonal gammopathies: diagnostic and therapeutic progress. Presse Med 2012;
41(3 Pt 1):276-89.
DOI: 10.1016/j.lpm.2011.11.008.
19. Villa D., Connors J.M., Sehn L.H. et al. Diffuse large B-cell lymphoma with involvement of the kidney: outcome and risk of central nervous system relapse. Haema-tologica 2011 Jul;96(7):1002-7.
DOI: 10.3324/haematol.2011.041277.
20. Bai X., Li X., Wan L. et al. Intravascular large B-cell lymphoma of the kidney:
a case report. Diagn Pathol 201;23(6):86. DOI: 10.1186/1746-1596-6-86.
21. Kameoka Y., Takahashi N., Komatsuda A. Kidney-limited intravascular large B cell lymphoma: a distinct variant of IVLBCL? Int J Hematol 2009;89(4):533-7.
DOI: 10.1007/s12185-009-0294-5.
